Почему атеросклероз судьба?
Он сядет здесь, и будет распоряжаться:
сделайте то! сделайте это!
- но абсолютно ничто не сдвинется с места
Трумэн
Атеросклероза не миновать. Никому. Уже в самом раннем возрасте под эндотелием артерий появляются первые одиночные липидные отложения, число которых с возрастом имеет склонность умножаться. Эти отложения не инертный материал, с ними связаны повреждения интимы сосудов, с которыми и за которыми следуют события, как раз и получившие название атеросклероза.
Если атеросклероза не миновать никому, сколько, и как бы не распоряжались, получается, он - судьба.
Если атеросклероз судьба, какая она?
Фактически нет тождественных больных,
как нет и одинаковых отпечатков пальцев
Давыдовский
Атеросклероз - судьба. И это единственное, чем он всех единит. Потому что судьбы, связанные с ним, складываются по-разному. У каждого своя, исключительно индивидуальная.
Бывает, человек достигает возраста долгожителей, и никаких клинических признаков атеросклероза. Здоров телом и душой, до последнего вдоха. На вскрытии, однако, "живого места" в артериях нет. Все в бляшках, да не просто, но изъязвленных, с тромботическими наложениями, вторичным заживлением, кальцифицированными.
Аорту, другие артериальные сосуды, без хорошего усилия не рассечь.
Чаще, правда, ишемическая болезнь сердца, мозговых сосудов, конечностей,… Стесненная жизнь.
Пол беды, если стесненная. Не ровен час, оборванный полет. Не в старческом, пожилом возрасте, но когда в расцвете сил.
Судеб атеросклеротических, как отпечатков пальцев, как судеб вообще.
Каждому судьбу долгожителя
Человек, имеющий одни часы,
твердо знает, который час
Сегал
Если атеросклероз судьба, понять надо, почему судьбы, с ним связанные, разные. В понимании этом ключик от ларчика, как сделать, чтобы каждая "судьба атеросклеротическая", как у долгожителя.
Вызов судьбе, познание судьбы, с судьбою на "Ты" единственный способ овладения судьбою.
Ключик от ларчика
Природу невозможно заставить говорить то,
что нам хотелось бы услышать
Пригожин
Не буду испытывать терпением, копаясь в исторических тонкостях приближения к правильной философии атеросклероза. Скажу только, понадобилось почти двести лет, чтобы после впервые высказанной Rayer гипотезы о существовании связи между атеросклерозом и воспалением страсти улеглись и в ее справедливости перестали сомневаться.
В знаменитой Robbins Pathologic basis of disease (2000), по которой учится большинство врачей Запада, декларируется: "Атеросклероз есть хронический воспалительный ответ артериальной стенки, инициированный некоторыми формами повреждения эндотелия".
Слабость определения Robbins Pathologic basis of disease в редуцировании атеросклеротического воспаления до "…ответа артериальной стенки…", когда, уже писал во "Что подвинуло на подвиг?",
оно (воспаление) понималось и понимается как системное явление. Сила - в признании атеросклероза воспалением. Потому что, правильно определив атеросклероз, и первый в правильном направлении шаг сделав, дорогу "в тысячу маленьких шажков", правильных теперь, и не увидеть и миновать нельзя никак.
Атеросклероз воспаление!!! "Природу невозможно заставить говорить то, что нам хотелось бы услышать". Все "теории", существовавшие доселе, будут жить, если только "впишутся" в атеросклеротическое воспаление.
В большинстве они вписываются вполне нормально.
Далеко не все в приложениях теории воспаления к атеросклерозу очевидно, многое непонятно, еще больше спекуляций. Но факт признания явления эпохальный. Он объясняет смелые гипотезы и накопившиеся эмпирические факты, в том числе в успехах лечения больных. С ним связаны надежды и планы на более успешное продвижение в ближайшем будущем.
Новая философия атеросклероза настолько важна для повседневной практики врача, что обойти ее не представляется возможным.
Но не будем спешить. Дадим возможность повествованию разворачиваться естественным чередом.
Атеросклероз в свете теории воспаления
К числу наиболее древних по своим проявлениям
относится воспалительная реакция
Давыдовский
Атеросклероз, вне всякого сомнения, есть воспаление. Особенное, но воспаление. Воспаление потому, что все связанное с "типичным" субстратом атеросклероза - атеросклеротической бляшкой есть двуединый процесс повреждения и реакции на него.
Не существует другой защитной компенсаторно-приспособительной реакции на повреждение, кроме воспаления. Наиболее древней реакции!
Ключевое звено в атеросклеротическом воспалении
Истину нельзя рассказать так, чтобы ее поняли;
необходимо чтобы в нее поверили
Блэйк
Ключевым в атеросклеротическом воспалении многими считается снижение рецепторного поглощения клетками липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Его прямые следствия накопление в крови и тканях, прежде всего в стенке артериальных сосудов, ЛПНП с дефицитом в клетках эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот.
Дефицит возникает потому, что их транспортной системой являются именно ЛПНП и эта система по совокупности обстоятельств становится несостоятельной.
На снижение поступления в клетки эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот в них компенсаторно синтезируются собственная, но только эйкозатриеновая кислота, и,
как результат, не противовоспалительные, но провоспалительные лейкотриены.
Накапливающиеся в избыточном количестве ЛПНП могут быть метаболизированы, главным образом, через фагоцитоз моноцитами крови и тканей (макрофаги, купферовские клетки печени).
Для этого необходимо их предварительное модифицирование с последующим возможным связыванием иммуноглобулинами. Этот процесс требует участия нейтрофильных лейкоцитов, которые через "метаболический взрыв" (возможен при достижении в крови критического числа нейтрофилов) высвобождают большое число активных радикалов, участвующих в реакциях перекисного окисления липидов. Именно этими реакциями,
системой комплемента, изменением числа связанных с рецепторами сиаловых кислот, в конечном итоге, обеспечивается окисление накапливаемых в крови липопротеинов. В лизосомах моноцитов происходит деградация этих структур, но гидролизоваться они не могут. Для этого требуется, чтобы на мембране моноцитов имелись соответствующие рецепторы.
Негидролизованные структуры накапливаются вначале в лизосомах, далее занимают цитоплазму моноцитов ("пенистые" клетки), нарушают функции и, в конечном итоге, предопределяют их гибель.
Провоспалительные лейкотриены и продукты аутолиза погибших клеток - хорошая основа для развития и самоподдержания атеросклеротического воспалительного процесса, если принять во внимание "притягательность" артериальной стенки для ЛПНП.
Именно здесь, в стенке артерий, от эластического до мышечного типов, они преимущественно накапливаются, и именно здесь разворачиваются самые важные в атеросклерозе события.
Когда транспортная система ЛПНП несостоятельна?
Люди сделали из судьбы всесильную богиню,
чтобы сваливать на нее свои глупости
А. Оксеншерна
Причин несостоятельности системы ЛПНП много.
Одна из распространенных - нарушение соотношения числа апопротеинов апоВ-100 с числом других структур ЛПНП.
Полагают, что когда соотношение равно 10:1, ЛПНП принимают конформацию, позволяющую апоВ-100 лиганду занимать активное положение и взаимодействовать с апоВ-100 рецепторами клеток. Такие ЛПНП получили название ЛПНП-б. Когда отношение меньше 10:1,
ЛПНП имеют большие размеры и более низкую плотность (ЛПНП-а), их лиганды не занимают в них активное положение и не взаимодействуют с апоВ-100 рецепторами клеток. Если оно больше 10:1, ЛПНП (ЛПНП-в) становятся меньшими по размерам и более плотными, лиганд снова не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток. Получается, транспортная система ЛПНП несостоятельна всегда, если он не ЛПНП-б.
Другие возможные причины несостоятельности связаны с проблемами рецепторов, вторичных переносчиков, модификацией ЛПНП в крови и тканях самыми разными факторами. В том числе и обсуждаемым ниже инфекционным фактором.
Преобладание в крови ЛПНП-а - проявление приобретенной, и ЛПНП-в - генетически детерминированной (гомо-, гетерозиготной) дислипопротеинемии. Риск приобретенной блокады рецепторного поглощения клетками ЛПНП также опосредованно связан с теми или иными генетическими проблемами иммунологического и/или метаболического гомеокинезиса.
Сказки о "хорошем" и "плохом" холестерине
Новые законы создают и новые лазейки
Купер
Одним из основных составляющих атеросклеротической бляшки, главного структурного элемента атеросклероза, считается холестерин. Холестерин, который есть одна из наиболее важных субстанций, без которого невозможно представить себе клеточные мембраны, равно как некоторые гормоны, другие структуры и функции, а значит, саму жизнь.
Холестерин есть мягкая воскообразная субстанция, и, как и другие жиры, не растворим в крови. Вместе с ними он транспортируется в клетки и из клеток с помощью специальных переносчиков, называемых липопротеинами.
Двумя предыдущими параграфами я презентовал ЛПНП, одну из основных транспортных систем холестерина. До 2/3 холестерина крови транспортируется этими липопротеинами. Именно с их нарушениями, старался показать сложившиеся на сегодня представления,
в значительной мере связывают проблемы атеросклероза. Считается, что условием клинической манифестации атеросклероза, то ли в виде коронарных синдромов, то ли синдромов еще каких других жизненно важных сосудов, является высокий уровень ЛПНП.
Холестерин ЛПНП называют "плохим" и снижение его уровня до последнего времени считалось едва ли не единственным действенным методом решения проблемы атеросклероза.
Едва ли не единственным и до последнего времени потому, что нижеследующим изложением я вынужден буду сместить акценты на факторы воспаления, прежде всего, наиболее доступный для определения из них, С-реактивный белок (СРБ).
Кроме ЛПНП есть липопротеины другой плотности.
Большое внимание уделяется липопротеинам высокой плотности (ЛПВП). Считается, что до 1/3 холестерина крови транспортируется ЛПВП. Причем, существует точка зрения, что ЛПВП имеют тенденцию транспортировать холестерин обратно из мест отложений в артериях в печень, с последующим выведением из организма вообще. Некоторые эксперты даже полагают,
что ЛПВП, выводя холестерин из бляшек, замедляют их рост. Именно поэтому холестерин ЛПВП считают "хорошим" и его высокая концентрация в крови рассматривается как индикатор низкой вероятности манифестации клинически значимых проявлений атеросклероза.
Естественно, понятия о "плохом" и "хорошем" холестерине более чем упрощенная аппроксимация.
В реальной жизни все сложнее. ЛПНП нужны, важны, как все в природе человека, что есть в его природе, и "плохими" они, вернее какая-то их часть, становятся.
То ли по генетическим, то ли по фенотипическим обстоятельствам, то ли по одним и другим вместе взятым. Например, во время или после перенесенной инфекции. Вот вам возможная ее этиологическая и патогенетическая роль! Одна из ролей, к теме сией вернемся.
Резонный вопрос адвокатам ЛПВП, почему холестерин ЛПВП обязательно "хороший"? Ведь ЛПВП не лишены проблем, подобных ЛПНП. С ними также происходят структурные изменения, гено- и фенотипически детерминируемые. При которых "хорошие" функции так "хорошо" они выполнять уже и не могут. Даже если их и будет достаточно много.
Человек получает холестерин двумя путями. С одной стороны, он синтезируется самим нашим организмом. Главная фабрика - печень. В сутки синтезируется, по скромным оценкам,
около 1000 мГ холестерина. С другой, много его поступает в наш организм извне с принимаемой животной пищей. Особенно много его в яичном желтке, мясе млекопитающих, птицы, рыбы, морепродуктах, цельномолочных жирных продуктах.
Какой холестерин синтезируется в нашем организме, какой потребляем вопрос.
Из памяти настойчиво пословица, "где тонко, там и рвется". В смысле, что когда "карта легла", и клинической манифестации атеросклерозу не миновать, так даже не то, что нормальные, но низкие концентрации ЛПНП вершат "плохие" дела.
Если только на ЛПНП "свет клином сошелся". Иначе, почему Европейское общество кардиологов внесло коррективы в рекомендации по лечению дислипопротеинемий - при активном коронарном атеросклерозе (понимаю, активном атеросклерозе, вне зависимости от места манифестации), так не то, что гиполипидемическая, но агрессивная гиполипидемическая, тактика показана даже при изначально низком уровне ЛПНП.
Вот вам и цена сказок о "плохом" и "хорошем" холестерине.
Гомоцистеин ... что следует?
Даже из целой сотни косвенных улик
нельзя сделать одной прямой
Принцип юриспунденции
Гомоцистеин - одна из аминокислот, жизненно важных структур, наверное, не менее важных, чем холестерин. Есть он в крови, есть и в тканях. Если его уровень в крови повышается,
риск клинической манифестации атеросклероза резко возрастает. В одном из (норвежское) исследований на 587 пациентах с ИБС было установлено, что риск смерти спустя 4-5 лет от начала исследования пропорционален общему уровню гомоцистеина в крови и возрастает с 3.8% с наименьшим (около 9 мкМоль/Л) до 24.7% с наибольшим (более 15 мкМоль/Л) уровнем гомоцистеина.
Правда, впечатляет? Менее чем четырехкратный рост уровня гомоцистеина, и более чем шестикратный, рост риска смерти пациента с ИБС. Самое время задать вопрос: "А может зря о ЛПНП печемся, самое время переместить стратегии на гомоцистеин?"
Организм - система целостная. Общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, …, гомоцистеин, ниже обсуждаемые цитокины, многие другие вырванные из нее каким-то образом факторы. Не просто вырванные, но фетишизированные, выведенные в ранг самых важных.
Человеческому мозгу свойственно строить "карточные домики". Особенно в животрепещущих темах, таких как атеросклероз.
Гомоцистеин фетишизировали, что следует?
Хемоаттрактанты
для атеросклеротического воспаления
Выбирая богов, мы выбираем свою судьбу
Вергилий
Одна из наиболее важных фаз "локального" (в артериальных сосудах) атеросклеротического воспаления, с которым связаны формирование, развитие и исходы атеросклеротической бляшки, это клеточные реакции. Они формируют пролиферативный пул на месте воспаления и фактически создают всю конструкцию атеросклеротической бляшки.
Клетки эти не "местного" происхождения и мигрируют в зону интереса по механизмам положительного хемотаксиса. Факторами положительного хемотаксиса выступают продукты распада разрушенных "пенистых" моноцитов, а также секретируемые ими и эндотелиоцитами интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа, др. цитокины.
Первыми на них реагируют моноциты, лимфоциты и, частично, нейтрофилы крови, гладкомышечные клетки артериальных сосудов. Задача цитокинов не ограничивается хемоаттрактантными свойствами, они еще стимулируют синтез гепатоцитами белков острой фазы.
Аттрактантами для воспалительных клеток являются также отложения в сосудах самих модифицированных ЛПНП, которые, к тому же, могут регулировать экспрессию генов для колониестимулирующего фактора макрофагов.
Это способствует увеличению воспалительного ответа в сосудистой стенке. В свою очередь специфические медиаторы воспаления повышают связывание ЛПНП с эндотелием и гладкомышечными клетками, усиливают транскрипцию гена-рецептора ЛПНП. Получается, воспалительный цикл, модификация липопротеинов и дальнейшее атеросклеротическое воспаление в сосудистой стенке являются "заложниками" модифицированных ЛПНП.
Локальное повреждение в стенке артерии запускает далеко не локальные процессы, и это естественно. Локальное повреждение не может быть локальной проблемой. Одно из ключевых звеньев "глобализации" факторы хемотаксиса.
Происхождение пролиферативного пула клеток
атеросклеротической бляшки
Истина не может противоречить истине
Бруно
Пролиферативный пул клеток атеросклеротической бляшки претерпевает фазовые изменения. Наиболее ранние и короткоживущие - нейтрофилы, базофилы, эозинофилы (тучные клетки в тканях), далее моноциты (макрофаги),
фибробласты, иммунокомпетентные Т- и В-лимфоциты (плазматические клетки), гладкомышечные клетки. Функция первых - "утилизация" продуктов разрушения на месте повреждения и остальных - формирование, созревание и организация соединительнотканного остова бляшки.
Нейтрофилы, моноциты, иммунокомпетентные клетки приходят на место повреждения из периферической крови.
Они или их предшественники (для иммунокомпетентных, ряда других клеток) имеют костномозговое происхождение. Такой же природы оказываются и фибробласты, в которые трансформируется мигрирующие сюда по хемотаксису костномозговые полипотентные клетки-предшественницы.
Получается, в атеросклеротическом процессе, конструировании отдельно взятой атеросклеротической бляшки "задействована" вся система клеток крови, начиная со стволовых клеток. Потому, что это происхождение имеют, получается, почти все клетки-участницы воспалительного процесса в бляшке, от макрофага до фибробласта.
А как хотели? Воспаление - не местная реакция!
Природа и судьба атеросклеротической бляшки
Не загадывай надолго, будь в надеждах осторожен:
Колесо судьбы коварно, поворот любой возможен
Хусрави
Атеросклеротическая бляшка - инкапсулированные отложения жировых веществ, продуктов разрушения клеток, кальция и других веществ в сосудистой стенке. Не имея возможности их метаболизирования и выведения, организм вынужден использовать механизм инкапсуляции.
Как пчелиная семья, которая, убив забравшуюся в улей мышь, не может ее из него вытащить, и закрывает капсулой из воска. Некрасиво, но надежно.
Бляшка, получается, липидное ядро в соединительнотканной оболочке. Оболочка - продукт воспаления и представлена основным веществом, коллагеновыми и др. волокнами, клеточными элементами.
Клеточный пул на разных фазах формирования бляшки разный. В зрелой бляшке преобладают гладкомышечные клетки, меньше представлены клеточные элементы фибробластического ряда, иммунокомпетентные клетки.
Судьба у бляшки, более точно, у оболочки бляшки, трудная. Ее интимальная часть, так называемый фиброзный купол ("шапка"), вместе с размещенными над ним эндотелиоцитами испытывает динамические пульсирующие напряжения от воздействия потока крови. В этих условиях соединительнотканный каркас оболочки быстро стареет и нуждается в постоянном интенсивном обновлении.
Это возможно только за счет активно обменивающегося пролиферативного пула соединительнотканных клеток, что в организованной оболочке представляется довольно сложным. Свою "лепту" вносит отнюдь не инертный материал липидного пятна.
Эндотелиоцитам на такой подложке не "уютно" и все время существует высокий риск деэндотелизации. Возникающие к тому же в постоянно реконструируемой бляшке внутренние напряжения вместе с совокупностью отмеченных и других возможных факторов - реальная основа ее дестабилизации.
Ее последствия деэндотелизация и разрыв фиброзного купола с освобождением в кровоток содержимого ядра и микроэмболизацией, развитие тромботических процессов на интимальной поверхности поврежденной бляшки с тромбоэмболиями, исходом в некроз кровоснабжаемых тканей.
В благоприятных условиях разрушившаяся и освободившаяся, полностью или частично, от липидного ядра бляшка заживает, Само собой разуется, через механизмы воспаления. Других не дано.
Жизнь на "пороховой бочке"
Настоящее - это суммарно взятое прошлое
Карлейль
Атеросклероз, убеждал не без серьезных оснований И.В. Давыдовский, является естественным возрастным процессом, начинающимся в детстве, которого не миновать никому. Раз не миновать никому, согласен с Г.В. Дзяком, что он, атеросклероз, судьба.
Речь поэтому при атеросклерозе идет только о вероятности, скорости развития и тяжести его и его же осложнений.
В большинстве случаев он медленно прогрессирует и протекает по благоприятному варианту, но у некоторых с третьей декады жизни начинает быстро прогрессировать. Причин тому много - генетическая предрасположенность, фенотипические факторы, а еще более, взаимодействие гено- и фенотипических факторов, когда процесс приобретает "злокачественный" характер.
Атеросклероз - все новые бляшки, каждую из которых потенциально ожидает описанная предыдущим параграфом участь. При всей возможной фатальности неблагоприятного исхода подавляющее большинство бляшек проходят описанный цикл бессимптомно.
Если атеросклероз - рождение новых и драматичный жизненный цикл каждой бляшки с опасностью катастрофических последствий разрушения, становится очевидной роль для качества и продолжительности жизни лежащего в его основе воспаления.
Воспаления стабилизирующего, продлевающего и делающего менее заметным на организменном уровне жизненный цикл бляшки. При участии других компенсаторных механизмов, разумеется.
Атеротромбоз в атеросклерозе
Судьба не приносит нам ни зла, ни добра,
она поставляет лишь сырую материю того и другого
и способное оплодотворить эту материю семя
Монтень
Атеротромбоз есть один из наиболее тяжелых вариантов атеросклероза. Его причина в разрушении эндотелиальной части (покрышки) атеросклеротических бляшек, когда их оголяющиеся (раневые) поверхности обязательно будут покрываться тромбами.
Факторов, определяющих разрыв бляшки и его последствия, много. Наиболее важными являются локализация, размер, возраст, состояние происходящих в бляшках по механизмам воспаления процессов самообновления клеточных элементов и опорного каркаса.
Об атеротромбозе, однако, говорим, когда атеротромботические осложнения не просто приобретают системный характер, но когда сам процесс тромбообразования, естественного и необходимого в заживлении оголившейся бляшки, по каким-либо причинам нарушается, и образующиеся тромбы утрачивают частично или полностью заместительную на время реэндотелизации бляшки функцию с вытекающими последствиями.
Закрытие оголенной (раневой) поверхности бляшки тромбом представляет собой аварийную фазу ее заживления. Именно через пристеночный тромб организуется иммиграция сюда из крови клеток воспаления, и именно здесь они дифференцируются в зрелые формы,
обеспечивающие формирование новой покрышки. В благоприятных случаях на месте тромба формируется такой же, как и в первичной атеросклеротической бляшке, покрывающийся эндотелием соединительнотканный рубец.
В тромботических процессах важную роль играют тромбоциты, их гликопротеиновые рецепторы, принадлежащие к надсемейству интегринов адгезирующих рецепторов. Они присутствуют на поверхности тромбоцитов во время их активации и тромбообразования. Один из естественных активных участников в этом процессе - фибриноген.
Получается, при атеротромбозе фибриноген не только и не столько маркер нарушений системы свертывания крови, сколько маркер активности восстановительных процессов. Он самый активный участник заживления раневой поверхности деэндотелизированных бляшек.
У многих умерших в старческом возрасте без клинических проявлений атеросклероза, на что внимание акцентировал, могут находить зарубцевавшиеся или находящиеся на разных этапах заживления после оголения разрушенной поверхности бляшки,
в том числе на этапе покрытия тромбом. Наиболее обширные поля атеротромбоза определяются в аорте и других магистральных артериях.
Атеротромбоз, как и атеросклероз, для клинической манифестации требует выполнение ряда условий. Часть из них такие, как и при атеросклерозе. Другие связаны с особенностями атеротромбоза.
Присоединение микробной инфекции (например, хламидии, хеликобактер), др. модифицирующие факторы с высокой вероятностью обуславливают нарушения в восстановительных процессах разрушившихся бляшек, равно, как стимулируют прогрессирование атеросклероза.
Наиболее частый вариант осложненного атеротромбоза - низкая адгезия формирующегося тромба к поврежденной сосудистой стенке, рыхлые тромболические образования со способностью к тромбозу и тромбоэмболии.
Получается, при атеротромбозе нужно бояться не фибринообразования, но нарушений в фибринообразовании. Сам же уровень гиперфибриногенемии является маркером тяжести атеросклероза и должен нацеливать специалистов на контроль за качеством тромбообразования в подвергшихся разрушению бляшках.
Более верно, при атеротромбозе нужно бояться не атеротромбоза, но нарушений в атеротромбозе!
Атеросклероз и гемодинамика
Кто выиграл время, тот выиграл все
Мольер
С атеросклеротической бляшкой связаны локальные нарушения кровообращения, вплоть до фатальных, с исходом в инфаркт миокарда, мозговой инсульт, гангрену конечностей, внезапную смерть.
Бляшки имеют свойство увеличиваться в размерах с существенным снижением кровотока в артериях. Большинство проблем, однако, возникает, когда бляшки фрагментируются и разрываются. Такие бляшки тромбируются и тромбы могут прекращать кровоток местно или, через эмболию, в других частях тела.
На чем стоит акцентировать внимание, большинство клинически "немых" бляшек псевдонемые. Почему-то не обращается также внимание, что на кровообращение влияют не одна, но ансамбли бляшек.
"Слабое звено" или почему привлекательна
вирусная гипотеза атеросклеротического воспаления
Наука всегда оказывается не права.
Она никогда не решит вопроса,
не поставив при этом десятка новых
Шоу
Наибольшие испытания приходятся на незрелый возраст - систему вечно юных стволовых и полипотентных клеток, формирующих пролиферативный пул атеросклеротических бляшек. Им более всего достается. Именно они являются главной мишенью при вирусных заболеваниях. Наиболее показательны наиболее же тяжелые заболевания, такие как вирус гепатита С, В, СПИД, верифицированной вирусной этиологии формы лейкоза.
С таким же успехом эти клетки прямо или опосредованно модифицируют вирус герпеса, цитомегаловирус, др. "Инфицированная" стволовая клетка порождает себе подобные клоны "инфицированных" клеток.
"Мягким" нарушением функций системы стволовых клеток могут быть "дефектные" зрелые клеточные формы, формирующие пролиферативный пул воспалительного процесса, в том числе в атеросклеротических бляшках, обеспечивающие иммунный контроль этого воспалительного процесса, и т.д. Так закладываются основы хронического, воспалительной природы, атеросклероза.
Какой клон каким вирусом "инфицирован", как это отражается на функциях порождаемого им пролиферативного пула клеток атеросклеротической бляшки, зависит от многих факторов, прежде всего, свойств самого вируса.
Важно понимать, что формирование клеточных пулов разных атеросклеротических бляшек может происходить из разных клонов, и каждая из них несет "печать" своего клона. Новый клон привносит свою лепту на этапе ремоделирования бляшки, в том числе по следам разрушения.
Вирусное "инфицирование" не ограничивается стволовой клеткой крови и ее производными, в том числе активно пролиферирующими непосредственно в атеросклеротической бляшке (ее фиброзной капсуле), но распространяется и на гладкомышечные и эндотелиальные клетки.
Получается, не проходит моноэтиологическая вирусная теория атеросклероза. С данным вирусом возможно именно данное обострение, которое затем, в цепи причинно-следственных отношений, может затеряться на годы, если не навсегда.
О "микробной теории" замолвите слово
Злоупотребление научным языком
превращает в науку слов то,
что должно быть наукой фактов
Кондорсе
В атероматозных повреждениях артерий, равно как и других тканях, находят также разные микробы, наиболее часто стрептококк, стафилококк, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori.
Притом, что повышенный титр антител к этим организмам используют даже как предвестник осложнений атеросклеротического процесса, прямого доказательства, что они вызывают атеросклеротические повреждения, нет. Тем не менее, присоединение инфекции утяжеляет атеросклероз.
С нею связаны серьезные метаболические и иммунные нарушения, с которыми вполне ожидаемы осложнения лежащего в его основе воспаления. Эрозированная поверхность разрушившейся бляшки также может быть "хорошим" местом для присоединения инфекции.
Вернемся к параграфу "Ключевое звено в атеросклеротическом воспалении".
В нем мы говорили о метаболизировании ЛПНП системой мононуклеаров, прежде всего, моноцитов крови и макрофагов тканей, напомню, все тех же моноцитов, которые получили новое название после миграции в ткани, в нашем случае, естественно, под эндотелий артерий в местах отложения липидов. Важная фаза метаболизирования ЛПНП моноцитами - фагоцитоз.
Понимаете, о чем я?
О том, что все те же микробы таким же образом элиминируются, через фагоцитоз моноцитами.
"Проблемными" при некоторых формах и в некоторые периоды развития атеросклероза. "Нагруженные" ЛПНП "проблемные" моноциты не в состоянии решить проблему микробов, равно как фагоцитировавшие микробы моноциты не очень себя чувствуют "уютно" с фагоцитированием и последующим метаболизированием ЛПНП.
"Проблемные" моноциты крови - "проблемные" макрофаги - "проблемные" макрофаги в атеросклеротических бляшках - серьезные проблемы с обновлением бляшек - благодать для атеротромбоза и присоединения в местах тромбообразования микробной инфекции.
С другой стороны, присоединение микробной инфекции означает высокую вероятность образования весьма "химерных" иммунных комплексов, одновременно, с ЛПНП и фрагментами микробов. Иммунопатологический процесс обеспечен на все сто.
Микробная инфекция нередко означает глобальные нарушения системы свертывания, и, в терминах атеросклероза, высокую вероятность осложненного атеротромбоза.
Помним, нет другого пути заживления деэндотелизированной бляшки, как через пристеночный тромбоз.
Тему следует рассматривать шире, так как и другая, например, грибковая, инфекция предусматривает развитие воспаления, что не может не отразиться на атеросклеротическом процессе.
Ятрогении
Многие люди умирают не от своих болезней,
а от лекарств
Мольер
В мире ятрогений "микробной теорией" ограничиваться нечестно. Ятрогенных причин резкого изменения "атеросклеротической судьбы" хватает. Необъятное не объять, посему отдельные мазки.
Достойный пример - прививки. Когда пациенты, с раннего детства, "облегченно" переболевают… И когда даже более, чем возможны, серьезные последствия по сценарию параграфа "Слабое звено"…
Другие примеры - недолеченные воспалительные заболевания, внутрибольничная инфекция, злоупотребление (можно так говорить?) полипрагмазией, любовью к капельницам, модными вмешательствами по очень специфическим показаниям. Расшифровывать не буду. Кто не догадывается, не виноват.
Плата за ятрогении, бывает, слишком дорога.
Стоит задумываться. Каждый раз. Принимая решения на вмешательства. А еще лучше, принимая решения на принятие решений. Правильно, о вмешательствах.
Роль "малого" параметра
Мал золотник, да дорог
Народная пословица
Притом, что атеросклероз судьба и его не избежать никому, до клинических проявлений дело доходит далеко не всегда.
С одной стороны, играют роль высокие компенсаторные возможности нашего организма, более полно, адаптация.
С другой, для клинической манифестации атеросклероза необходимы не просто гено- и фенотипическая предрасположенность,
но и благоприятные, если можно так выразиться, условия для их реализации, а также нарушения системных механизмов лежащего в его основе воспалительного процесса.
Генотип, фенотипические факторы, взаимодействие со средой в не пользу нашему здоровью, накапливающиеся нарушения в регуляторных системах, иммунном гомеостазе, все вместе приближает, создает условия, при которых поворот в судьбе, манифестирование,
атеросклеротического воспаления становится неотвратимым.
Все внешне стабильно, но жизнь, отягощенная суперпозицией этих факторов, действительно, как на пороховой бочке. Хлипкое неустойчивее равновесие, и любой "малый" параметр просто "взрывает" ситуацию. Этот параметр - физический и эмоциональный стресс.
Чаще дистресс. Гиперреактивный. Как результат, при кажущемся благополучии или сосудистые катастрофы, на любом уровне, или, даже, внезапная смерть.
Одна из частых причин катастроф - дестабилизация атеросклеротической бляшки в жизненно важном сосудистом бассейне с нарушенными восстановительными процессами.
Дестабилизация бляшки - обычно дело привычное. Факторы, рассмотренные выше, рано или поздно имеют следствием разрушение ее "шапки". Но в благоприятных условиях организованный пристеночный тромб решает все локальные задачи:
раневая поверхность на месте изъязвившейся бляшки надежно ограждена от кровотока временной заплатой, через зарплату организовываются локально механизмы заживления, диаметр просвета сосуда на месте разрушенной бляшки даже больше, чем до разрушения, а потому кровоток и кровоснабжение эффективнее. Получается, и дестабилизация, и клиники нет.
Если же "патологический" тромб, атеротромбоз, присоединение инфекции, "проблемные" клетки-предшественницы, в общем, нарушения в механизмах воспаления, клинически манифестирующей дестабилизации не миновать.
Тяжелее атеросклероз - больше роль "малого" параметра, неотвратимее "малый параметр".
Вот и получается, что о судьбе атеросклероза беспокоиться стоит. И как можно ранее, когда критическая масса отяжеляющих факторов еще не накопилась.
Циклический характер атеросклероза
Время уносит все;
длинный ряд годов умеет менять и имя,
и наружность, и характер, и судьбу
Платон
Атеросклероз - хроническое воспаление, с волновыми новыми повреждениями и формированием новых бляшек.
Но и в отдельно взятой бляшке воспаление более, чем часто, носит волновой характер, которое есть суть именно хроническое. Каждая дестабилизация - потребность в восстановительных процессах, реализуемых исключительно механизмами воспаления.
Хорошо известное сезонное обострение клинических проявлений атеросклероза, например, все того же коронарного синдрома, не результат его воспалительной природы?
Овладение циклическим характером течения атеросклероза является основой для более рационального ведения пациента.
Атеросклероз и другие заболевания
воспалительной природы
Существуют тысячи болезней,
но здоровье бывает только одно
Берне
Если речь касается острых, могут оказывать возмущающее влияние на атеросклероз. Могут, однако, обусловить более быстрое и качественное разрешение воспалительного процесса в отдельно взятых бляшках.
Все определяется конкретными обстоятельствами.
Если речь о хронических - в их основе всегда нарушения воспаления, наиболее часто его иммунных механизмов, и потому более глубокие нарушения в атеросклеротическом процессе.
На серьезные размышления наталкивают системные заболевания соединительной ткани, при которых пациенты вынуждены систематически прибегать к использованию противовоспалительных препаратов и когда при всей серьезности конкретного системного заболевания клинические проявления атеросклероза в большинстве своём более гладкие.
Атеросклеротическое "ядро"
Когда у нас нет настоящих болезней,
наука награждает нас придуманными ею
Монтень
Ядро, следует понимать, соль, самые важные определяющие атеросклероз события.
Коль вся "каша" при атеросклерозе заваривается нарушениями холестеринового обмена, речь, естественно, в первую очередь, идет о гиперлипопротеинемиях в генетически и фенотипически детерминированных вариантах.
Стоит напомнить, что в плазме человека определяются следующие виды липидов: неэстерифицированные жирные кислоты, триглицериды (ТГ), фосфолипиды, холестерин (ХС) и сфингомиелин.
Неэстерифицированные жирные кислоты связаны с альбумином, и все остальные липиды - с альфа- и бета-глобулинами, образуя с ними липопротеины, к двум из которых, ЛПНП и ЛПВП, я уже частично обращался. Все они вместе это хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-бета-липопротеины,
ЛПНП или бета-липопротеины, ЛПВП или альфа-липопротеины.
Из выделяемых принятой в 1970 г. ВОЗ классификацией Д.
Фредриксона пяти гипов наибольшее клиническое значение имеют II и IV. Тип II наблюдается примерно у 1/3 лиц с клинически манифестированным атеросклерозом и проявляется усиленным синтезом и сниженным распадом бета-липопротеинов, тип IV у 2/3 и связан с нарушением обмена эндогенных триглицеридов.
Типы I, III и V редкие и обусловлены, соответственно, дефицитом липопротеиновой липазы, аномальным липопротеином и замедлением ассимиляции эндогенных и экзогенных триглицеридов. Клиническая классификация условно выделяет первичные (генетически детерминированные) и вторичные (фенотипические) гиперлипопротеинэмии. Первичные - поли- (обычные) и моногенные (семейные).
Причем, подавляющими именно являются полигенные, наследуемые не какой-либо локальной генетической аномалией, но изменениями, каждый раз, разной совокупности генов. Что касается моногенных, они встречаются не чаще, чем в 15% случаев и наследуются по аутомсомно-доминантному или рецессивному механизму.
Различают семейную гиперхолестеринемию, семейную комбинированную гиперлипидемию, семейную эндогенную гипертриглицеридемию, дисбеталипопротеинемию, семейную хиломикронемию.
Вторичные развиваются при многих патологических состояниях, нарушениях обмена веществ и воспалительных процессах в первую очередь. Классификация на первичные и вторичные условна, так как всегда или почти всегда имеет место сочетание гено- и фенотипических факторов.
Атеросклероз ни при каких других патологических состояниях не утяжеляется так, как при нарушениях углеводного обмена. Диабетические макро-, микроангиопатии, приношу извинение за неудачное выражение, благодатная почва для "крутого поворота" в "атеросклеротической судьбе".
Беда при сахарном диабете не только в ангиопатиях, но глубоких иммунных нарушениях. Иммунологический гомеокинезис - базис неосложненного воспаления, иммунные нарушения причина осложненного воспаления. Воспаления, которое есть суть сам атеросклероз.
Более общей формой является сахарный диабет 2 типа, который в последнее время "помолодел" и стал чаще встречаться и в подростковом и юношеском возрасте. В его основе инсулиновая резистентность тканей.
Сахарный диабет 1 типа обычно встречается у детей и в молодом возрасте. Его причиной является недостаток синтеза инсулина. Притом, что при сахарном диабете уровень глюкозы (гликогемоглобина) удается контролировать, риск манифестации атеросклероза при нем все равно гораздо более высокий, чем у лиц вне него.
Резистентность к инсулину ассоциируется с жировыми накоплениями в артериях, важной составляющей атеросклероза, когда еще сахарный диабет не диагностирован.
Резистентность к инсулину и жировые накопления, в артериях в том числе, ассоциируются еще с одной разновидностью нарушений обмена веществ - ожирением. Метаболический синдром здесь - одна из аппроксимаций. Не более.
Факторы риска
Подобно тому, как существует болезнь тела,
существует также и болезнь образа жизни
Демокрит
Наконец-то добрались. До факторов риска.
Все факторы риска делят на две большие группы: неконтролируемые и контролируемые. Неконтролируемые - на которые повлиять нельзя, и контролируемые - повлиять на которые в нашей власти.
К неконтролируемым относят мужской пол и семейный анамнез. Действительно, куда деваться, если пришлось родиться. И в семье, и мужчиной.
Контролируемыми считают:
- высокий холестерин крови,
- курение, пассивное тоже,
- сахарный диабет,
- высокое артериальное давление,
- избыточный вес,
- воспалительные заболевания,
- низкую физическую активность.
С холестерином, кажется, разобрались. Знаем даже о "плохом" и "хорошем".
Курение - все равно, что диабет, если не хуже. Его "тени" облитерирующий эндартериит и хронический обструктивный бронхит. Облитерирующий эндартериит, правильно, понимаете, куда клоню, к диабетическим ангиопатиям. Одного поля ягоды. Как и при диабете, хороший плацдарм для атеросклероза. Вернее, его манифестации.
Хронический обструктивный бронхит, кроме многого прочего, глубокие иммунные нарушения, без которых нормальный воспалительный процесс, атеросклеротический имеется ввиду, никак. Значит, снова "крутые повороты" в "атеросклеротической судьбе".
С сахарным диабетом вроде предыдущим параграфом разобрались. "Ложка дегтя" в том, что если появился, то судьба. Опасный, стало быть, тандем получается.
Высокое артериальное давление - все нагрузка на сосудистую стенку. В первую очередь самых крупных артерий. Именно тех, и именно там, в которых и где "любимые места" липидных отложений. А еще высокое артериальное давление - серьезные регуляторные нарушения.
Знаем же, что воспаление - "…защитная компенсаторно-приспособительная реакция целостного организма…". Качество этой реакции качеством регуляторных систем определяется.
Избыточный вес - внешние проявления нарушений жирового обмена. С которыми нога в ногу и атеросклероз, и диабет, и артериальная гипертензия, и иммунные нарушения, …
Воспалительные заболевания большинством предыдущих параграфов в той или иной мере уже обсудил. Добавить нечего.
Низкая физическая активность - удар по здоровью вообще. Родились, то, считай, чтобы двигаться. Его ассоциации сниженный жизненный тонус, ожирение, …
Факторы риска перечисленные - большие. Многие другие еще существуют. Вспомним "Роль "малого параметра"". Ассоциации не возникают? С пословицей: "Мал золотник …". Стоит только родиться, судьба уготована. И жизнь, факторами риска усыпанная.
Что бы хотелось еще о факторах риска. Атеросклероз - судьба и, получается, они - факторы риска искривления "атеросклеротической судьбы", но не атеросклероза. Вызов "атеросклеротической судьбе" означает поэтому, в первую очередь, вызов факторам риска.
Модифицировать будем? Будем. С особенным пристрастием, когда и немодифицируемые.
Цена интеллигентности
Всякое беспокойство ума,
выражающееся в боли или удовольствии, надежде, либо испуге,
лежит в основе возбуждения,
распространяющего свои влияния вплоть до сердца
Гарвей
Не до одного сердца распространяется беспокойство ума, но до каждой живой клетки нашего организма. И является оно, беспокойство ума, вернее, интеллигентность его, едва ли не самым главным защитником и фактором риска "атеросклеротической судьбы".
"Соскользнуть" судьбе, или нет, во многом от интеллигентности зависит. От самых, что ни на есть, человеческих качеств.
С качествами ОК? Есть тогда шансов много, что даже при факторов риска громадья переплетеньи судьба выдержит.
С качествами проблема? Судьба, она не железная. Устоять не просто.
Почему витиевато так? Потому, что категория интеллигентности слишком глубокая. Хорошо, по Гансу Селье, знаем, хронический дистресс, психоэмоциональный прежде всего, прямая дорога к тяжелым болезням. Атеросклеротической судьбы миновать?
Помню, или приснилось, как-то зашли очень высокопоставленные чиновники к одному хозяйственнику очень высокого уровня. Результат - обширный инфаркт миокарда и смерть.
К факторам риска, получается, надо интеллигентно подходить.
Две стороны медали
Противопоставление патологического физиологическому,
как и противопоставление здоровья болезни, …
не выдерживает критики и только во время болезни можно познать
всю полноту и весь диапазон физиологических реакций
Давыдовский
Противопоставление критики не выдерживает. Боготворю И.В. Давыдовского, это он писал, что "все естественно возникающие заболевания, будучи формально "нарушениями" адаптации ..., по своей биологической сущности, являются приспособительными ... с самого начала ...".
Как понять И.В. Давыдовского в приложениях к атеросклерозу, который в терминах воспаления также, на что я уже указал едва ли в самом начале моей книги, является "…компенсаторно-приспособительной реакцией целостного организма…"?
Понять так, что все, что есть в атеросклерозе, с самых первых липидных отложений, как две стороны медали. И проявления патологического процесса, и адаптационных реакций. Неделимых никак.
Получается, если вызов бросать, то только уклонениям от "атеросклеротической судьбы", из всех самой благоприятной. В соответствии полном с "Принципом оптимальности болезни" Н.И. Яблучанского. Себя не похвалишь, …
Курица или яйцо?
Кто первопричина всего
и кто без устали и напряжения поддерживает все?
Чжуанцзы
Нарушения обмена липопротеинов или воспаление? Если атеросклероз - воспаление, в чем сегодня убежден ученый мир, проблема первичности нарушений обмена липопротеинов и порожденных ими реакций,
вкладывающихся в стандартную схему воспаления, не более чем притча о курице и яйце. Это двуединая неделимая проблема с вытекающими клиническими задачами.
Что в ларчике?
Все приходит для того, кто умеет ждать
Дизраэли
В ларчике атеросклероз, что судьба, которой не миновать. Который ожидает каждого, но не к каждому безразличен и, более того, не до неприличия холоден.
В ларчике новое понимание атеросклероза, как одной из форм хронического воспаления. Понимание, которое позволяет по полочкам тщательно разложить накопившиеся факты, держит ячейки про запас под факты еще не открытые, и даже подсказывать, где они, в чем они, и как с ними.
В ларчике то понимание атеросклеротической судьбы, которое позволяет нам с Вами, коллега, бросить ей вызов. Осознанный. В смысле вызова уклонениям.
Вы уже чувствуете, о чем я? Тогда замечательно. Без излишней спешки двигаемся дальше.
|
Новости 
