ПСИХУШКА ЗА ПОБЕГ ИЗ ДЕТДОМА
Две недели назад в Гражданскую комиссию по правам человека поступило очередное сообщение по поводу того, что 15-летнего подростка поместили из обычного детского дома в психиатриче..
| Мой путь в немецкую клинику
Немецкая медицина является для многих врачей одним из эталонов качества, надежности и мастерства. Это и неудивительно - мне, как хирургу, в своей повседневной клинической деятельно..
| Как сдавать PLAB экзамены
лицензии на работу врачом в Великобритании. Однако ему должна предшествовать успешная (с проходным баллом 7) сдача теста по английскому языку (IELTs)...
| Каким быть ногтям медицинского работника
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обращает внимание на то, что искусственные акриловые ногти способствуют сохранению контаминации рук после использования мыла или содержа..
| Охота на фармацевтов и врачей
Две трети судебных юристов США, зарабатывающих на процентах от отсуженных компенсаций пострадавшим, специализируются на "медицинских" процессах - исках к производителям лекарств и..
| Клонирован мочевой пузырь
Клонирование человека - дилемма. Клонирование отдельных органов - мечта. Возможность менять старые, отработавшие, больные органы на новые будоражит умы и врачей, и пациентов. Актуа..
| Наш мир в возрасте 84 лет 14 апреля 2003 года покинула Любовь Трофимовна Малая, Герой Украины, Герой Социалистического Труда, кавалер ордена Трудового Красного Знамени; орденоносец..
| Цитокиновый оркестр: дирижируют интерлейкины
воспаление цитокины интерферон интерлейкины хемокины воспаление
Цитокиновый оркестр: дирижируют интерлейкины
Яблучанский Н.И.
главный редактор "Medicus Amicus"
Реакции воспаления выполняются с помощью живой связи между соединительнотканными клетками, элементами эндотелия и лейкоцитами, которые вместе образуют цепь факторов, выполняющих главную роль в воспалении.
Илья Мечников
Живая связь
Знаем и верим, что организм человеческий - совершеннейший в животном мире и обладает огромным запасом прочности. Детерминанты совершенства и запаса прочности в его целостности, от межклеточных взаимодействий до психической интеграции.
Ядро целостности - межклеточные взаимодействия. Именно они есть самое первое необходимое условие образования многоклеточных организмов, нашего с вами, коллеги, появления на сцене живой природы.
Живая связь между клетками, честь предвосхищения которой принадлежит Илье Мечникову (и которая, как мы понимаем сегодня, не ограничивается воспалением, но лишь проявляет себя при нем наиболее сильно), около полувека назад материализовалась открытием цитокинов.
Точно дату обнаружения первого цитокина назвать не возьмется никто. В 1940-е были описаны эффекты найденного в сыворотке крови фактора, названного кахектином по его способности вызывать снижение веса тела.
В последующем было показано, что он - один из относящихся к цитокинам факторов некроза опухолей (TNF). В те годы изучение цитокинов строилось по принципу: одному биологическому эффекту -один цитокин, и, например, в 50-е годы так был назван интерферон (INF) по его способности интерферировать (или мешать) размножению вируса с повышением сопротивляемости
при повторной вирусной инфекции. В середине 1960-х обнаружили еще одну разновидность цитокинов - интерлейкины (IL) в супернатанте культуры лимфоцитов, когда добавление супернатанта из одной культуры в другую оказывало влияние на метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и созревание входящих в него клеток. Десятью-пятнадцатью годами
позднее после разработки технологии клонирования генов были получены рекомбинантные цитокины. Это дало возможность синтезировать их в достаточном для детального изучения количестве, и благодаря этому мы их знаем сегодня достаточно хорошо.
Цитокины
Цитокинами называют семейство синтезируемых и секретируемых клетками белковых и полипептидных,
близких по биологическим свойствам гормоноподобных биомолекул с коротким временем жизни, наделенных сигнальными функциями и обеспечивающих клеточную интеграцию в "красках" регуляции роста, дифференцировки, продолжительности жизни и даже смерти (апоптоза) клеток. От гормонов их отличает то, что они синтезируются и секретируются разнообразными типами клеток и,
соответственно, контролируют все их многообразие. Они обладают не только эндокринной, но и выраженной гораздо более паракринной и аутокринной активностью.
К цитокинам относятся IL, INF, TNF, ростовые (GF), колониестимулирующие и колониесупрессорные (CSF) факторы, хемокины (CHC).
Цитокины продуцируются нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, тромбоцитами, кератиноцитами, стромальными и другими клетками. Многие из них способны вырабатываться разными типами клеток и действовать на разные типы клеток. Все цитокины существуют в виде растворимых форм и
секретируются во внеклеточное пространство в активной форме, но отдельные из них способны нековалентно связываться и формировать комплексы с мембранами клеток. В такой форме, например, существуют IL-1 и TNF.
Более всего изучены цитокины кроветворных и иммунокомпетентных клеток, особенно в плане регуляции гемопоэза, неспецифических защитных реакций и иммунологического гомеостаза. Сегодня, однако, цитокины
- это регуляция свертывания крови, кровяного давления, …, а еще интеграция иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и других систем. Цитокины, получается, живые связи на малых и больших расстояниях.
Общими главными свойствами цитокинов как автономной системы регуляции считают плейотропизм,
взаимозаменяемость и взаимодополняемость биологического действия, индуктивный (в основном) характер синтеза, отсутствие антигенной специфичности действия, саморегуляцию продукции и действие в системе цитокиновых сетей.
Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические рецепторы на внешней поверхности плазматических мембран клеток, связывание с которыми через ряд промежуточных стадий приводит к активации транскрипции соответствующих генов с вытекающими последствиями в виде изменения активности клетки-мишени.
Количество рецепторов цитокинов на клетке-мишени варьирует в значительных пределах и по разным оценкам находится в промежутке от 100 до 100 000.
На сегодня идентифицировано более 100 цитокиновых биомолекул, и есть все основания считать, что это далеко не предел.
В крови цитокины определяются в малых концентрациях (пг/мл).
Цитокиновый оркестр
Цитокины не кустари-одиночки, они самоорганизуются в цитокиновые сети с разветвленными многоуровневыми прямыми и обратными связями. Благодаря этому передаваемая через них клеткой информация содержится не
в отдельно взятом цитокине, но в их наборах. Регуляторные влияния при этом становятся согласованными и выверенными как в слаженном оркестре. Действия однонаправленного характера мультиплицируются, а разнонаправленного уравновешиваются.
При этом они каскадно индуцируют синтез друг друга и трансмодулируют поверхностные рецепторы друг к другу. В цитокиновом оркестре каждый цитокин на вес золота.
Природа скупа
Воистину скупа, и не придумала для болезней специальных "инструментов". Это замечание имеет более чем глубокую философскую "начинку" просто потому, что неестественно все найденное при болезни считать патологическим, даже если с "пикантным" названием, как, например, напишу без сокращений, фактор некроза опухоли альфа.
Цитокины - живые связи, прежде всего, здорового организма. Качеством их определяются состояние всех без исключения тканей, их устойчивость к повреждающим факторам и, в конечном итоге, ресурсы здоровья. Как "играет" цитокиновый оркестр - вопрос не праздный. Человек здоров внешне, но проблемы с оркестром - и жди беду.
Причина болезни - не болезнетворный фактор, но нарушения отношений болезнетворного фактора и организма, организма, цитокинового оркестра, читай, в первую очередь.
Наиболее частые и наиболее важные среди болезней - воспалительные. Воспаление, хорошо знаем,
сложившаяся в ходе эволюции защитная реакция организма в ответ на повреждение, направленная на восстановление. В точности как у Войно-Ясенецкого! Помните? Он писал: "Конечно же, инфильтрация легочной ткани нейтрофильными лейкоцитами при пневмонии глубоко патологична, но она отвечает требованию момента, следовательно, она нормальна".
И воспаление разрушительное, пневмония в поле правил, если только с ним, воспалением, проблемы. Проблемы эти часты очень, когда цитокиновый оркестр не тот концерт или не так, как должно быть, исполняет.
Обратимся для примера к участию TNF в обеспечении воспалительного процесса. Продуцируются TNF в очаге воспаления макрофагами (тканевыми формами моноцитов), и здесь их в нужное время, естественно,
более чем. Рецепторы к TNF имеют практически все ядерные клетки человеческого организма, потому способны они вмешиваться в самые разные процессы. В воспалении одна из ответственных для TNF функций - мобилизация клеток воспаления. Попадая в кровоток, TNF через рецепторы активируют гены эндотелиоцитов, ответственные за синтез так называемых
"липких" молекул, обеспечивающих "прилипание" к эндотелию в зоне воспаления циркулирующих в крови полиморфнонуклеарных и мононуклеарных лейкоцитов с последующей иммиграцией непосредственно в очаг воспаления. Среди мононуклеаров, разумеется,
моноциты, которые становятся в очаге воспаления макрофагами и которые в числе других клеток формирующегося здесь воспалительного инфильтрата опять же через рецепторный механизм активируются TNF, усиливая не только перечисленные процессы, но и множество других, необходимых для организации и контроля ответа на повреждение. От того
когда, как, сколько и как долго будут TNF в воспалении, естественно, в системе цитокинового оркестра, во многом будет зависеть и качество, и исход воспаления.
Считаю важным повториться, что все написанное о TNF - не функции TNF только, но цитокинового оркестра. Он определяет, от его "игры" зависит то, как будет протекать и как закончится воспаление.
Почему? Ответ в названии параграфа - Природа скупа.
Чтобы организм ответил и ответил правильно на повреждающие факторы, мобилизовал защитные системы адекватными организменными реакциями, неспецифической и иммунной реактивностью, а потом организовал и
обеспечил наилучший из возможных восстановительный процесс, важно очень, чтобы цитокиновый оркестр вовремя. И к месту. Действия его, разумеется.
Дирижируют интерлейкины
Чтобы убедиться в правильности утверждения, достаточно обратиться к схеме, из которой видно,
что места в межклеточной кооперации (в данном случае на примере воспаления), где бы не были задействованы IL, не найти. Функциональная классификация основных IL представлена в таблице.
Для гранулоцитов, одних из самых первых и наиболее частых участников большинства форм воспаления, важным хемоаттрактантом является IL-8. Со своей стороны экссудативную фазу воспаления гранулоциты в
значительной мере обеспечивают за счет IL-1 вместе с TNF, CSF и IL-6. Утверждать, что именно и только гранулоциты секретируют IL-1, - означает "дым в глаза пускать". Заметил, потому что один цитокин секретируется многими типами клеток,
точно так же, как на многие клетки действует, в том числе на секретировавшие его. Так, в микробном очаге воспаления синтезируют и секретируют IL-1 и макрофаги. Причем в числе других такую его разновидность (IL-1a), которая обладает системным действием и через активацию терморегуляции повышает общую температуру тела с приведением в соответствие
воспалению метаболизма и регуляции, прежде всего, иммунной защиты. К системным эффектам IL-1a относится также продукция печенью белков острой фазы воспаления: С-реактивного белка, амилоида А, a-2 макроглобулина, фибриногена, др.
Макрофагальный IL-1 и, смею заверить, далеко не он один, каскадно запускает продукцию IL-2,3,4,5,6,7, …,
которые через соответствующие им рецепторы активируют функции всего множества иммунокомпетентных, про- и противовоспалительных клеток. В точности с фазовым развитием воспалительного процесса.
При участии IL эндотелиоциты, макрофаги, другие клетки воспаления синтезируют факторы, обладающие прокоагулянтной активностью. IL регулируют пролиферацию фибробластов, эндотелиоцитов, стимулируют
восстановление эпителиального покрова, регенерацию нервных окончаний и синтез ростовых факторов в нервной системе. Они являются важным фактором организации или, попросту, разрешения воспаления, когда точно в нужный момент включаются механизмы организации образовавшейся на месте повреждения соединительной ткани. Причем функции развития и разрешения воспаления
контролируют одни и те же IL.
Характер опосредующего воспалительный процесс иммунного ответа определяется комбинациями, концентрационными отношениями и градиентами концентрационных отношений разных IL в микроокружении распознающих антигены Т-лимфоцитов. Если преобладают IL-4, Т-лимфоциты становятся Т-хелперами и начинают синтезировать IL-4, 5, 6, 7, 10.
Последние активируют пролиферацию В-лимфоцитов с синтезом соответствующих иммуноглобулинов. Если преобладают, например, IL-10, синтез воспалительных цитокинов, включая IL, в том числе IL-10, тормозится. Из-за этого IL-10 получил название противовоспалительного.
Вариантам нет числа.
Воспаление - защитная реакция, если развивается "по правилам". Нарушения в ходе воспаления чреваты разрушением тканей, его диссиминацией, хронизацией, другими серьезнейшими осложнениями. Причина осложнений -
часто-густо в "плохой игре" цитокинового оркестра, "неумелом" дирижировании собственными IL пациента. Вспомним Давыдовского: "Биологическая целесообразность воспаления как природного стихийного акта еще не значит, что этот акт в индивидуальных условиях всегда целесообразен или что он обеспечивает абсолютную защиту и "нацелен" на нее. Как и всякий
регуляторно-приспособительный процесс, воспаление развивается в условиях, определяемых отношением двух переменных величин - фактора повреждающего и реакции на повреждение. Последняя особенно изменчива, если учесть тесные связи между воспалением и иммунитетом. Врач стоит перед необходимостью не только наблюдать за стихийным, автоматически развертывающимся
процессом воспаления, но и быть готовым вмешиваться до него". Тесные связи здесь - "живые связи" Ильи Мечникова, цитокиновый оркестр, дирижирующие IL. И поддерживать надо в первую очередь "дирижерскую палочку". Экзогенными IL. Которые, к счастью, сегодня пришли в клинику.
То же должен заметить и в отношении опухолей, других процессов. Нет сомнений в исключительном значении для опухолевого процесса состояния систем иммунологической реактивности, клеточного микроокружения вообще,
"визитная карточка" которых - цитокины, IL в первую очередь. Для подтверждения этого достаточно обратиться к сформированному в 50-е годы учению об иммунологическом надзоре. Но, смею разочаровать, в отношении опухолей рассуждения не будут
сильно отличаться от посвященных воспалительному процессу. Потому что заметил - Природа скупа! Опухоль формирует свое микроокружение, определяет иммунный ответ равно как состояние систем неспецифической и специфической
иммунологической реактивности является важной детерминантой вероятного возникновения и последующей судьбы опухолевых явлений. Оказывается, от взаимодействия IL с опухолевыми клетками, как и от опосредуемого IL и другими цитокинами
взаимодействия опухолевых клеток и их клеточного микроокружения, во многом зависит будущее опухолевого процесса. Овладение управлением межклеточной кооперацией, а попросту цитокиновым оркестром и его дирижерами - IL, и есть один из перспективных методов лечения таких пациентов. IL не просто "инструменты" прямого влияния на опухолевый процесс,
но, оказывается, и эффективные средства (если правильно воспользоваться ими) преодоления лекарственной резистентности.
Дирижирование налицо. Успешное - контролируем. Сбои - самое время поддержать. Экзогенными IL.
Антагонисты цитокинов и иже с ними
IL эффективно дирижируют цитокиновым оркестром, определяя в нем все и вся, до синтеза и секреции самих себя. Но не одни они ингибируют действие цитокинов. В кровотоке и внеклеточной жидкости обнаружены молекулы, способные связываться с цитокинами и препятствовать их взаимодействию с собственными рецепторами. Наиболее часто
это экстрацеллюлярные сегменты цитокиновых рецепторов клеток, и на сегодня в растворимой форме обнаружены рецепторы IL-1, 2, 7, 8 и других. Так, poxviruses кодируют белки, связывающие IL-1, вирус Эпштейна-Барра кодирует молекулы с активностью IL-10, ведущие в противовирусном иммунитете.
Интерлейкиновые препараты
IL как лекарственные препараты являются естественными регуляторами, имеют многофакторную иммунокорригирующую активность, обладают свойствами средств активной и пассивной иммунотерапии заместительного и индуктивного типа действия. Введенные в организм пациента экзогенные IL обеспечивают запуск каскадной активации клеток-эффекторов и регуляцию процессов воспаления и регенерации на всех стадиях.
Первые препараты IL были получены из крови человека, и их недостатком считают невысокую степень очистки.
Серьезные изменения произошли в связи с внедрением в практику генно-инженерных технологий,
позволяющих получать рекомбинантные аналоги природных IL. Для примера: рекомбинантный IL-2 как аналог естественного компонента иммунорегуляции обладает ярко выраженной и многофакторной иммунокорригирующей активностью вне зависимости от вида этиопатогена и рассматривается как средство активной и пассивной иммунотерапии.
В лечебной практике применяются рекомбинантные IL-1 (беталейкин), IL-2 (пролейкин, ронколейкин), IL-3, лейкинферон. На стадии клинических испытаний находятся препараты на основе IL-4, IL-10 и IL-12. Примерами лекарственных препаратов на основе природных интерлейкинов следует назвать лейкинферон и суперлимф.
На сегодня технологии лечения на основе IL получили распространение при гнойно-воспалительной и инфекционной патологии: сепсисе, перитоните, панкреатите, остеомиелите, абсцессах и флегмонах, упорных пиодермиях, эндометритах, рожистом воспалении, туберкулезе, гепатите, иерсиниозах, ВИЧ-инфекции, герпетической инфекции,
хламидиозе. Эти технологии незаменимы в лечении длительно незаживающих ран, трофических язв, фронтитов, тонзиллитов, герпетических поражений слизистых оболочек и др.
Технологии лечения на основе IL становятся базисными в лечении больных со злокачественными образованиями, аплазией кроветворения, различными видами иммунопатологии.
Таким образом, речь касается тяжелой патологии с высоким уровнем летальности, где препараты на основе IL как палочка-выручалочка назначаются в первую очередь по жизненным показаниям. Они все более становятся безусловным компонентом комплексной терапии.
Интерлейкиновые препараты - действенная поддержка дирижерской палочке, без которой "сыгранность" цитокинового оркестра - не более чем доброе пожелание.
Medicus Amicus #2, 2005
|
|
Новости 
