«Узкие места» отбора пациентов в клинических испытаниях

• Украина уверенно вошла в клинические испытания лекарственных препаратов и стала их активным участником
• На конференции «Инвестиционные возможности в секторе здравоохранения в Украине» (Киев, октябрь 2007) эксперты Международного фонда клинических испытаний подтвердили - они в нашей стране по качеству одни из лучших в мире
• Составляющие высокого качества клинических испытаний в стране – системная опережающая организационная работа Государственного фармакологического центра МЗ Украины, высокие уровень подготовки и ответственное отношение к клиническим испытаниям исследователей, гармонизированные отношения между ответственными структурами Государственного фармакологического центра и исследователями
• Одно из необходимых условий «высокой планки» клинических испытаний - качество отбора пациентов

• Не существует лекарственных средств, свободных от неблагоприятных эффектов – их список в точности соответствует списку фармакопеи
• Частота неблагоприятных эффектов циркулирующих на фармацевтическом рынке лекарственных средств в амбулаторной практике достигает (2–3)% и в стационарной – (10–15)%
• Редкие неблагоприятные эффекты лекарственных средств могут устанавливаться через годы (апластическая анемия после лечения левомицетином)

• Любые неблагоприятные медицинские события у пациента или субъекта клинических испытаний во время приема фармацевтического продукта, не обязательно связанные причинно с этим продуктом
• Неблагоприятным эффектом могут быть любой побочный и неумышленный признак (например, абнормальные лабораторные данные), синдром и даже заболевание, по времени ассоциируемые с использованием фармацевтического продукта, вне зависимости, предполагается или нет его связь с этим продуктом (ICH Guidance E2A, Protocol)

• диагноз (признаки/симптомы, если диагноз еще не установлен)
• Дата начала
• Возможная связь с изучаемым лекарством
• Причина
• Тяжесть
• Дата окончания
• Исход (полное возвращение к исходному состоянию, продолжение, частичное возвращение с последствиями (осложнениями), Фатальный)

• Не связанный – имеет другую природу, чем влияние исследуемого продукта
• Имеющий маловероятную связь – событие, вероятность связи которого с исследуемым продуктом низка и может быть обусловлена другими имеющимися факторами
• Имеющий возможную связь - есть возможная связь с механизмами действия исследуемого фармацевтического продукта: при том, что может быть и другая причина, неблагоприятный эффект имеет большую вероятность связи с исследуемым продуктом
• Имеет предполагаемую связь – есть связь с механизмами действия исследуемого фармацевтического продукта; клинический статус не может быть объяснен альтернативной причиной
• Имеющий определенную связь – существует связь с механизмами действия исследуемого фармацевтического продукта, возможная роль других факторов исключена

• Мягкая – преходящий неблагоприятный эффект, легко переносимый субъектом
• Умеренная – неблагоприятный эффект вызывает у субъекта дискомфорт и нарушает его обычную активность
• Тяжелая – неблагоприятный эффект обусловливает значительные нарушения обычной активности у субъекта

1. Многосистемные
   • Лихорадка
2. Эндокринные
   • Нарушения функции щитовидной железы:
3. Обменные
   • Гипонатриемия
   • Гиперкалиемия
4. Кожные
   • Эксфолиативный дерматит
5. Кровяные
   • Панцитопения (апластическая анемия)
6. Сердечно-сосудистые
   • Обострение стенокардии
7. Дыхательные
   • Гиперемия и отек слизистой оболочки носа
8. Желудочно-кишечные
   • Изменение цвета зубов
9. Почечные
   • Нефротический синдром
10. Генитальные (в т.ч. эндокринные)
    • Рак влагалища
11. Неврологические
    • Невропатия (поражение периферических нервов)
12. Глазные
    • Помутнение роговицы
13. ЛОР
    • Вестибулярные расстройства
14. Скелетно-мышечные
    • Миопатия или миалгия
15. Психические
    • Шизотипические или параноидные реакции
    • Гипоманиакальное состояние, маниакальный синдром, реакции психомоторного возбуждения:

• Агранулоцитоз
• Анафилактический шок
• Апластическая анемия
• Аритмия типа пируэт
• Желудочковая фибрилляция
• Злокачественная артериальная гипертензия
• Легочная гипертензия
• Некроз печени
• Острая дыхательная недостаточность
• Острая печеночная недостаточность
• Острая почечная недостаточность
• Острый респираторный дистресс-синдром
• Подтвержденная или предполагаемая передача инфекционного агента исследуемым продуктом
• Подтвержденный или предполагаемый эндотоксический шок
• Синдром Стивена-Джонсона (злокачественный вариант экссудативной эритемы)
• Судорожные припадки
• Токсический эпидермальный некролиз
• Фиброз легких

• Аномальное усиление предсказуемого фармакологического действия
• Изменение кривой доза — эффект с усилением действия лекарственного средства при неизменной концентрации
• Аномально высокие концентрации в месте локализации рецепторов (месте действия), прямое цитотоксическое действие
• Изменения биодоступности из-за связывания с белком, скорости метаболизма, в результате конкуренции за рецепторы
• Расстройства обмена веществ у лиц с повышенной чувствительностью в результате генетических дефектов ферментной системы
• Аномальные иммунные реакции
• Дозирование без учета индивидуальных особенностей организма и уровня здоровья пациента
• Назначение на фоне полипрагмазии

• Типы метаболизма
  • Быстрый
  • Промежуточный
  • Медленный
• Пример по генам метаболизма ингибиторов протонной помпы (ИПП)
  • Метаболизм определяется вариабельностью гена CYP2C19 одного из основных окислителей – изоформа цитохрома Р450
  • Большинство европейцев – «быстрые метаболизаторы» (мутация в гене CYP2C19 отсутствует) и «промежуточные метаболизаторы» (мутация в одном аллелей гена CYP2C19)
  • Меньшинство метаболизаторов – «медленные метаболизаторы» (мутация в обоих аллелях гена CYP2C19)
  • Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двухкратно более высокими концентрацией и периодом полувыведения ИПП в крови
• Следствие
  • В интервьюировании пациента акценты на метаболизм (клинические эффекты фармакодинамики лекарственных средств)
  • Пристальное внимание к пациентам – «медленным метаболиззаторам»

• Связанные с увеличением дозы и/или продолжительности назначения лекарственного средства (нарушение электролитного баланса и остеопороз при лечении массивными дозами кортикостероидов, ретинопатия у больных красной волчанкой при длительном получении противомалярийных препаратов)
• Связанные с необычными ответными реакциями организма на введение лекарственного средства (наиболее часто из-за взаимодействия с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами)

• Знание наиболее часто встречающихся неблагоприятных эффектов фармацевтические продуктов
• Высокая степень настороженности к появлению любого нового признака (симптома), как возможно связанного с неблагоприятным эффектом фармавцевтического продукта
• Приоритет качества отбора пациентов в клинических испытаниях

• Уровень здоровья
• Возраст
• Критерии включения и исключения

• Качество интервьюирования
• Качество обследования
• Понимание критериев включения и исключения
• Способность оценить генетически детерминированные аномалии (ферментопатии, иммунопатии и др.), чтобы не включить субъекта в исследование
• Качество диагноза
• Психофизиологический портрет пациента

• Каждое клиническое испытание жестко регламентируется Протоколом
• Безукоризненное следование Протоколу является ключевым в Договоре между Спонсором и Исследователем
• Казалось, проблем нет, если только Исследователь четко следует Протоколу
• Практика клинических испытаний, однако, показывает, что проблемы возникают, и связаны они наиболее часто с отбором пациентов (испытуемых)

• Испытуемый – субъект с определенным клиническим состоянием (заболеванием, синдромом), относительно которого ставится задача получить заключение об эффективности и безопасности испытуемого препарата
• Задача включения субъекта в клиническое испытание решается на основе критериев включения и критериев исключения, в которых и находятся «узкие места» отбора пациентов
• «Узкие места» связаны с недоопределением критериев исключения

• нежелание принимать участие в клиническом испытании
• возрастные и определенные половые (беременность, лактация у женщин) ограничения; тяжесть исследуемого состояния
• тяжесть других, не связанных с исследуемым, состояний
• другие перечисленные состояния
• ограничения по набору функциональных и лабораторных признаков
• непереносимость определенных групп лекарственных препаратов
• другое

• общий уровень здоровья (общий соматический (кардиоваскулярный) риск
• психический профиль
• прогноз на продолжительность жизни
• социальный статус
• образ жизни
• имеющиеся другие, не включенные в перечень, состояния, их тяжесть, и риск связанных с ними возможных неблагоприятных исходов
• здоровье и риски ближайших родственников

• какие лекарственные средства употреблялись по назначению врача
• какие лекарственные средства употреблялись без назначения врача
• при наблюдении у нескольких врачей, какие лекарственные средства назначаются разными врачами – нейтрализующее, усиливающее действие и т.д.

• «Узкие места» отбора испытуемых в клинических испытаниях наиболее часто являются результатом формального подхода к кандидату, базирующегося только на критериях включения и критериях исключения
• Практика клинических испытаний требует, чтобы эти критерии оценивались через призму общего (в психической, физической и социальной детерминантах) уровня здоровья кандидата в испытуемые, в том числе, что касается его микроокружения

• Пациент с системным заболеванием соединительной ткани, около 60 лет
• Внезапная смерть, связь которой с изучавшимся лекарственным средством не была исключена
• Помимо основного заболевания из невключенных в критерии исключения: депрессия, гипотиреоидизм Хашимото, пневмония, дыхательная недостаточность, тахикардия, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, опоясывающий лишай
• За сутки до внезапной смерти слабость, ЧСС от 150 уд/мин, артериальное давление менее 90/60 мм рт.ст
• Терапия: изучавшееся лекарственное средство + 5 других лекарственных препаратов (пропранолол, эстрадиол, сальметерол, валацикловир, бетаметазон)
• Недоопределены критерии исключения, полипрагмазия

• Пациент, перенесший кардиокаскулярное ишемическое событие, около 65 лет
• Систематический прием изучавшегося антиагреганта вместо ацетилсалициловой кислоты
• Острое кардиоваскулярное событие, связь которой с изучавшимся лекарственным средством не была исключена
• Коронароагнгиография и стентирование, пациент переведен на ацетилсалициловую кислоту
• Анамнез: окклюзивная болезнь периферических артерий нижних конечностей с ангиопластикой, перенесеный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, хроническое обструктивное заболевание легких
• Терапия: изучавшееся лекарственное средство + 7 других лекарственных препаратов (пратропиум бромид, нитроглицерин, бисопролол, фуросемид, симвастатин, рамиприл)
• Недооценено состояние: тяжелый системный атеросклероз, требующий статинов третьего поколения (аторва-, розува-, правастатин, например), полипрагмазия

• Знание протокола и следование ему (отклонения после согласования со спонсором)
• Отбор, тренировка и подготовка персонала, участвующего в испытании
• Тщательная регистрация данных
• Отвечающее требованиям испытания оборудование
• Максимальная защита предметов исследования (этическая, рандомизированная, открытая)
• Нарастающий набор пациентов
• Ответственное отношение к документам и продуктам
• Своевременные гарантии и отчеты по безопасности (учет всех неблагоприятных эффектов)
• Гарантированное качество лабораторных исследований
• Поддержка документации в отличном состоянии
• Высокое качество данных
• Полное информирование всех

• Ответственное отношение к отбору испытуемых