Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт: «нетрадиционные» осложнения терапии
Руденко Н.Н., Томаш О.В., Сибилев А.В.
Донецкий государственный медицинский университет им. М.Горького
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее востребованным в медицинской практике. Они наряду с антигистаминными и антибактериальными средствами составляют «тройку» самых частоназначаемых. В связи с этим особую актуальность приобретают вопросы безопасности НПВП. К сожалению, из всех официально зарегистрированных побочных эффектов лекарственных препаратов большая часть принадлежит именно НПВП, причем подавляющее большинство осложнений проявляется со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
До последнего времени основное внимание уделялось НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ, которая достаточно хорошо известна практическим врачам. Наиболее изученными в этом плане являются НПВП-гастро(дуодено)патии и их осложнения (кровотечения и перфорации). Менее известна роль НПВП как индукторов повреждения слизистой оболочки пищевода (как в рамках гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, так и при ее отсутствии). И уж совершенно «в тени», особенно в Украине, остается вопрос об НПВП-ассоциированном поражении кишечника, что связано с рядом обстоятельств.
Во-первых, поражение тонкой кишки не сопровождается клинически выраженными и/или специфичными симптомами. Во-вторых, до последнего времени тонкий кишечник, занимающий большую часть пищеварительного канала, был практически недоступен для прижизненного исследования. В-третьих, весьма проблематичным является прижизненное морфологическое исследование тонкой кишки. Ситуация несколько изменилась с внедрением в практику капсульной энтероскопии (КЭС), позволившей визуализировать изменения слизистой на всем протяжении тонкой кишки, и методов, позволяющих оценить проницаемость слизистой. Использование этих методик показало, что НПВП-энтеропатия сопоставима по распространенности с НПВП-ассоциированной патологией верхних отделов ЖКТ, а по некоторым данным (Adebayo D., Bjarnason I., 2006) даже превосходит ее. Так, в исследовании Maiden L. et al. (2005) при помощи КЭС и определения калпротектина (маркера воспаления кишечника) поражение тонкой кишки было выявлено у 75% здоровых добровольцев, принимавших стандартную дозу ретардной формы диклофенака всего в течение 2 недель. Следует отметить, что энтеропатия при этом развилась на фоне параллельного приема стандартных доз ингибитора протонной помпы омепразола.
Механизмы НПВП-ассоциированного повреждения кишечника отличаются от таковых в верхних отделах ЖКТ. Они включают в себя прямое поражение слизистой (особо актуальное при использовании кишечнорастворимых форм препаратов), повреждение митохондрий, нарушение взаимодействия (связей) между энтероцитами, приводящее к повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника для потенциальных патогенных факторов (бактерий и их токсинов, желчных кислот), и нейтрофильную активацию (Fortun P.J., Hawkey C.J., 2005). Упоминается роль нарушения микроциркуляции в слизистой вследствие подавления синтеза не только простагландинов, но и оксида азота (Walley M. et al., 2003). Пусковую роль в НПВП-опосредованном повреждении тонкой кишки может играть транслокация кишечной микрофлоры в слизистую оболочку (Lanas A., Scarpignato C., 2006).
Основными проявлениями НПВП-энтеропатии являются эрозивно-язвенные поражения слизистой и формирование стенозов. Как указывалось выше, клинические признаки этой патологии неспецифичны; они могут быть маловыраженными или вовсе отсутствовать. Чаще всего НПВП-энтеропатия манифестирует своими осложнениями: хронической железодефицитной анемией (ЖДА) и потерей белка через поврежденную слизистую оболочку («протеинтеряющая энтеропатия»). Значительно реже возникает тонкокишечная непроходимость, в основе которой лежит образование так называемых диафрагмальных стриктур («diaphragm strictures»).
Основной категорией пациентов, вынужденных постоянно принимать НПВП, являются ревматологические больные. Как показали исследования, у 47% больных с ревматоидным артритом (РА), не имевших повреждений слизистой верхних отделов ЖКТ и толстой кишки, причиной ЖДА оказались изъязвления тонкой кишки (Adebayo D., Bjarnason I., 2006). При этом объем кровопотери составлял от 2 до 10 мл/сут. Поэтому большинство «необъяснимых» случаев ЖДА у пациентов, длительно и/или регулярно принимающих НПВП, следует рассматривать как возможную НПВП-энтеропатию.
Вторым клинически значимым осложнением является гипоальбуминемия, обусловленная повышенной экссудацией белка через поврежденную слизистую оболочку тонкой кишки. У той же категории пациентов, госпитализированных по поводу РА, частота гипоальбуминемии составила 10%. К сожалению, рутинная лабораторная практика в Украине не позволяет верифицировать энтеральную потерю белка.
Следует отметить, что частота серьезных осложнений НПВП-энтеропатии (профузное кровотечение, перфорация, тонкокишечная непроходимость) достаточно низкая. Как показали исследования CLASS (2000), VIGOR (2000) и TARGET (2004), в которых приняли участие более 8 тыс. пациентов, принимающих различные НПВП, она составила 0,5-1,4%. Однако с учетом востребованности этих препаратов в популяции низкие относительные величины трансформируются в высокие абсолютные показатели.
Различные классы НПВП обладают разным повреждающим потенциалом. Как показали данные метаанализа 47 исследований (Laine L. et al., 2006), частота серьезных осложнений (ульцерация с кровотечением, перфорация) была достоверно ниже у пациентов, принимавших коксибы. При приеме последних изъязвления возникали в 1,7 раза реже, а кровотечения – в 1,6 раза реже, чем при приеме других НПВП; суммарный риск осложнений был меньше на 50%.
Методы исследования тонкой кишки, позволяющие подтвердить наличие НПВП-энтеропатии (прежде всего КЭС), в Украине доступны только в единичных центрах. Поэтому эту патологию приходится диагностировать лишь по косвенным признакам. Наличие у больного, принимающего НПВП, ЖДА и/или гипоальбуминемии при отсутствии их альтернативного объяснения (вегетарианство, верифицированные кровотечения другой локализации, тяжелые заболевания печени и почек) требует включения в диагностический поиск НПВП-энтеропатии. Непрямым ее подтверждением может служить нормализация уровней гемоглобина, сывороточного железа и белка после отмены НПВП.
Не менее актуальна проблема НПВП-ассоциированной патологии толстой кишки. Колопатия (колонопатия) проявляется аналогичными изменениями слизистой: изъязвлениями, часто осложняющимися кровотечениями разной интенсивности (в том числе и профузными), реже – перфорациями; циркулярные изъязвления у части больных могут приводить к развитию стриктур. Указанная патология была диагностирована Pan Y.S. et al. (2005) у 0,45% пациентов, принимавших диклофенак и пироксикам. На фоне приема НПВП описаны случаи развития мембранозной колопатии, или diaphragm-like strictures (не путать с псевдомембранозным колитом - формой антибиотикоассоциированной диареи!), сопровождавшейся развитием толстокишечной непроходимости (Byrne M.F. et al.; 2002).
Указывается возможная роль НПВП в развитии сегментарного ишемического колита. У больных с дивертикулярной болезнью кишечника («дивертикулез толстой кишки») НПВП могут провоцировать возникновение осложнений – дивертикулита и перфорации дивертикулов из-за активации собственной кишечной микрофлоры. Вследствие приема НПВП возможно обострение воспалительных заболеваний кишечника – болезни Крона и неспецифического язвенного колита (Thiefin G., Beaugerie L., 2005). Это требует большей настороженности в назначении данных препаратов указанной категории пациентов.
Вопросы профилактики и лечения НПВП-ассоциированных поражений верхних отделов ЖКТ достаточно хорошо разработаны с точки зрения доказательной медицины, чего нельзя сказать в отношении НПВП-энтероколопатии. Также не верифицированы и факторы риска развития этой патологии. Очевидно, что лучшим способом лечения является полная отмена НПВП, однако это не всегда возможно (например, при РА). К сожалению, используемые для предотвращения и лечения НПВП-гастродуоденопатий ингибиторы протонной помпы и мизопростол в данном случае оказались малоэффективными (Maiden L. et al., 2005). Для лечения НПВП-энтероколопатий предлагаются сульфосалазин, метронидазол (Fortun P.J., Hawkey C.J., 2005), рифаксимин (Lanas A., Scarpignato C., 2006). Достаточно эффективным, хотя и не предотвращающим повреждение кишечника полностью, оказалось применение коксибов (Laine L. et al., 2006).
Таким образом, необходимо обратить внимание практических врачей на следующие моменты.
- Прием НПВП может сопровождаться поражением не только верхних (пищевод, желудок, 12-перстная кишка), но и нижних отделов ЖКТ (энтеро- и колопатии). Риск последних выше при использовании неселективных НПВП. Кроме того, он повышается у пациентов с дивертикулярной болезнью кишечника и ВЗК.
- Частота НПВП-энтеро- и колопатий сопоставима с частотой НПВП-гастродуоденопатий, что требует соответствующей настороженности врача. Необходимо контролировать уровень Нв, сывороточного железа и альбумина. При снижении указанных показателей и отсутствии эндоскопически подтвержденного поражения верхних отделов ЖКТ следует предполагать (и по возможности верифицировать) НПВП-ассоциированное поражение кишечника.
- При подозрении на эту патологию желательна отмена НПВП (при невозможности – уменьшение дозы, сокращение курса лечения, замена неселективных НПВП на селективные – коксибы). Широко рекламируемые производителями кишечнорастворимые формы препаратов, способные уменьшить частоту НПВП-диспепсии, также не предотвращают развития НПВП-энтероколопатии (Davies N.M., 1999).
- Проблема лечения НПВП-энтероколопатии с позиций доказательной медицины на сегодняшний день, к сожалению, остается нерешенной. Возможно назначение метронидазола и сульфасалазина (рифаксимин в Украине не зарегистрирован).
Все это требует от практического врача тщательного мониторинга побочных эффектов НПВП, по образному выражению N.M. Davies, «от полости рта до ануса» («from mouth to anus»).
Medicus Amicus
|
Новости 
