Ботулинический токсин типа А в современной клинической практике
Н.И. Яблучанский, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней,
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина,
Главный редактор медицинской газеты Medicus Amicus
Что такое ботулинический токсин типа А?
Это один из семи синтезируемых анаэробной бактерией Clostridium botulinum антигенразличных нейротоксинов, представляющий собой белок с молекулярной массой 150 кD, в состав которого включены 1296 аминокислотных остатков. Белок представляет собой двудоменную глобулу из соединенных дисульфидным мостиком цепочек: легкой (50 кD) – домен А и тяжелой (100 кD) – домен В.
В чистом виде кристаллический ботулинический токсин типа А (БТА) был получен в 1946 году.
Всего существует 7 типов токсина — A, B, C1-2, D, E, F, G, но широкое клиническое распространение получил первый тип.
БТА обладает высокой тропностью к холинергическим нервным окончаниям и при локальном внутримышечном введении через блокаду экзоцитоза ацетилхолина (АЦХ) в синаптическую щель нервно–мышечного синапса путем деструкции белкового комплекса SNAP–25 вызывает обратимую долговременную химическую денервацию. В результате наступает мышечная релаксация. Домен В при этом отвечает за транспорт БТА в организме, рецепцию на пресинаптической мембране нейрона и структурную перестройку ее околорецепторного участка с формированием на ней трансмембранного канала. Домен А в результате восстановления дисульфидной связи освобождается и после проникновения в цитоплазму нервной клетки препятствует выделению медиатора. На восстановление экзоцитоза АЦХ спрутингом (англ. sprout пускать ростки) нервных терминалей с формированием новых синаптических контактов требуется около 3–4 месяцев.
Лекарственные препараты БТА квалифицируются как локальные миорелаксанты длительного действия.
От идеи до клинического использования
Идея клинического использования препаратов ботулинического токсина была высказана немецким врачом J. Kerner еще в начале XIX столетия, обратившим внимание на то, что в испорченной колбасе может образовываться вещество, вызывающее паралич мышц, остановку дыхания и смерть, и предположившим, что “колбасный яд” - botulinum toxin (лат. botulus колбаса), нарушает передачу импульсов от нервов к мышцам. Потребовалось, однако, почти 2 столетия, прежде чем офтальмолог А. Scott в 1981 г. опубликовал первые успешные результаты лечения косоглазия БТА. Ему же принадлежит идея использования БТА не только в офтальмологии, но и в других клинических специальностях.
Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами (FDA) США одобрило использование БТА для лечения косоглазия, доброкачественного блефароспазма и расстройств, связанных с нарушением функции VII черепно-мозгового нерва в 1989 г. С тех пор показания его клинического использования только расширяются.
БТА благодаря снижению активности альфа- и гамма- мотонейронов мышечных волокон нашел применение в терапии состояний с повышенной мышечной активностью, таких как дистония и спастичность. Действие БТА на уровне пре– и постганглионарных холинергических нервов обусловило его использование как при повышенной активности гладких мышц (ахалазии), так и желез внешней секреции (гипергидроз). Первым использовал БТА при локальном гипергидрозе К. Bushara в 1994 году. БТА обладает также способностью ингибировать высвобождение связанного с геном кальцитонина глютамата и медиатора воспаления субстанции Р, что дополняет области его практического использования болевыми синдромами.
Сегодня БТА широко используется в лечении блефароспазма, гемифациального спазма, спастической кривошеи, спастичности мышц у взрослых после инсульта, для коррекции мимических морщин лица, при динамической спастической эквиноварусной деформации стопы у детей с церебральным параличом, локальном гипергидрозе, трещинах анального прохода, головной боли напряжения, ахалазии пищевода, гиперрефлексии мочевого пузыря, многих других подобных состояниях.
Области клинического использования БТА – неврология, ортопедия, гастроэнтерология, урология, педиатрия, косметология.
Биологическая активность и практическое использование
Биологическая активность препарата БТА выражается в единицах. Одна единица биологической активности соответствует 50% летальной дозе для самок мышей Swiss–Webster с массой тела 18–20 г при внутрибрюшинном введении. Средняя лечебная доза составляет 100–1000 ЕД. Препарат Диспорт выпускается во флаконах, содержащих 500 ЕД ботулинического токсина типа А в комплексе с гемагглютинином. Препарат хранится при температуре от +2°С до +8°С и используется в первые 8 часов после приготовления.
Терапия осуществляется в амбулаторных условиях. Действие БТА продолжается 4-6 месяцев, а при повторных введениях удлиняется до 6-8 и более месяцев. Клиническое улучшение состояния пациента определяется в первые две недели после введения первой дозы препарата.
БТА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости не только при однократных, но и регулярных повторных инъекциях, что доказано в многочисленных рандомизированных плацебоконтролируемых и открытых клинических испытаниях. Метод лечения препаратами БТА квалифицируется как безопасный с более низким риском осложнений по сравнению с альтернативными методами. Тем не менее, применяющий эту методику врач должен пройти специальную подготовку и иметь соответствующий сертификат.
Противопоказаниями для использования БТА считаются беременность, грудное вскармливание ребенка, миастения, повышенная чувствительность к компонентам препарата, воспалительный процесс в месте инъекции, а также острые стадии различных заболеваний. В последнем случае введение очередной дозы препарата БТА рекомендуют отложить до выздоровления.
Лидеры в использовании
БТА используют в неврологии при патологических состояниях с клиникой мышечной спастичности. Препарат вводят в мышцы-мишени, формирующие патологические установки и позы. Его использование позволяет достичь устранения патологической спастичности при сохранении нормальной функции мышц-мишеней в 70-90% случаев.
У пациентов с гемифациальным спазмом использование БТА позволяет достичь значительного улучшения состояния с одновременным предупреждением возможных эстетических осложнений. Успешно применяется БТА также для лечения спастической кривошеи. При блефароспазме препарат вводится в 4 точки вокруг каждого глаза (для препарата Диспорт - по 20 ЕД в две медиальные и 40 ЕД в две латеральные точки вокруг одного глаза). Инъекции БТА рекомендуются во всех случаях спастичности, определяемой как состояние гипертонуса с повышением сухожильных рефлексов при потере ингибиторного контроля центральных нейронов.
У пациентов с детским церебральным параличом использование препарата Диспорт снижает мышечный тонус, увеличивает диапазон движений, улучшает осанку и походку. Он является препаратом первого выбора при аддукторном спазме, трицепс- и хармстринг- синдромах. Как показал N. Eames, внутримышечные инъекции БТА у детей приводят к удлинению икроножных мышц, и они начинают самостоятельно ходить. Наиболее высокие результаты ожидаются у детей со значительными двигательными нарушениями и ограничением объема движений в суставах. Начальная доза препарата Диспорт – 20 ЕД на 1 кг веса ребенка, которая делится поровну между обеими икроножными мышцами. При поражении только одной мышцы вводится половинная доза. J. МacLean G. с соавт. рекомендуют сочетать инъекции со стимуляцией нерва. Благоприятным диапазоном терапии считается возраст детей 2-6 лет.
БТА используется также при лечении детрузорно-сфинктерной диссинергии и детрузорной гиперреактивности разной этиологии, доброкачественной гиперплазии простаты, обструктивном мочеиспускании после слинговых операций, интерстициальном цистите и синдроме хронической тазовой боли. Имеются положительные результаты использования БТА для лечения недержания мочи у пациентов с нейрогенной формой гиперактивного мочевого пузыря.
В косметологии БТА используется для коррекции мимических морщин. Долговременное блокирование мимических мышц способствует восстановлению эластических свойств кожи и в результате приводит к разглаживанию морщин.
Одной из важных областей использования ботулинического токсина типа А в косметологии является локальный гипергидроз, наиболее часто поражающий подмышечную область и ладони. Менее частые области поражения – подошвы и лицо. Для снятия болевой чувствительности инъекции осуществляют на фоне местной анестезии.
Заключение
Диспорт является высокоэффективным лекарственным препаратом, хорошо переносимым пациентами и имеющим благоприятный профиль безопасности. Терапия БТА является наиболее прогрессивным современным методом лечения спастичности и дистоний с доказанной эффективностью и безопасностью для пациента.
Рекомендуемая литература
1. Орлова О.Р., Яхно Н.Н. Применение ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. Руководство для врачей. Москва, 2001.
2. Скоромец А.А., Тимербаева С.Л., Коренко Л.А. и др. Использование ботулинического токсина типа А (диспорта) в лечении спастичности нижней конечности после перенесенного инсульта: двойное слепое проспективное плацебоконтролируемое испытание. Неврологический журнал, 2001, № 5.
3. Тимербаева С.Л. Ботулинический токсин типа А (Диспорт) - новое слово в клинической нейрофармакологии. Фарматека. 2005, № 17. www.pharmateca.ru/cgi-bin/magazine.pl?magid=93&mid=1085056570
4. Bakheit AMO, Thilmann AF, Ward AB, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled, dose-ranging study to compare the efficacy and safety of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) with placebo in upper limb spasticity after stroke. Stroke 2000;31(10):2402-6.
5. Dressler D, Adib Saberi F. Botulinum toxin: mechanism of action. Eur Neurol 2005;53(1):3-9.
6. Haussermann P, Marczoch S, Klinger С, et al. Long-term follow-up of cervical dystonia patients treated with botulinum toxin A. Mov Disord 2004;19(3):303-8.
7. Horwath-Winter J, Bergloeff J, Floegel I, et al. Botulinum toxin A treatment in patients suffering from blepharospasm and dry eye. Br J Ophthalmol 2003;87(1):54-6.
8. Johnson CА, Burridge JН, Strike РW, et al. The effect of combined use of botulinum toxin type A and functional electric stimulation in the treatment of spastic drop foot after stroke: a preliminary investigation. Arch Phys Med Rehabil 2004;85(6):902-9.
9. Newmann WJ, Davis TL, Padaliya BB, et al. Botulinum toxin type A therapy during pregnancy. Mov Disord 2004;19:1384-5.
10. Pittock SJ, Moore AP, Hardiman O, et al. A double-blind randomised placebo-controlled evaluation of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of spastic equinovarus deformity after stroke. Cerebrovasc Dis. 2003;15(4):289-300.
Medicus Amicus, №6 2006
|
Новости 
