Клопидогрель: круг замкнулся
Яблучанский Н.И., главный редактор "Medicus Amicus"
Клопидогрель (Plavix®) вошел в клиническую практику 17 ноября 1997 г. после одобрения Управлением по контролю за качеством продуктов и лекарств США (FDA) и за прошедшие с того момента времени девять лет успешно использовался в лечении миллионов пациентов практически во всем мире.
Показанием для назначения клопидогреля является профилактика тромбоэмболических
осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), в том числе с вмешательствами на артериях сердца, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ), а также с диагностированной болезнью периферических артерий (БПА).
От механизмов формирования артериальных тромбов до
ацетилсалициловой кислоты
и клопидогреля
Формирование артериального тромба является многофакторным процессом, ключевая роль в котором, однако, принадлежит активации тромбоцитов. Тромбоциты активируются при контакте с деэндотелированной (наиболее часто при разрушении
атеросклеротических бляшек) поверхностью артерий и с поступающим в кровоток материалом разрушенных бляшек. Результатом является коагуляционный каскад с формированием тромбоцитарных пробок, в результате которых возможны образование тромбов и частичная или полная окклюзия сосудов.
Установление ключевой роли активации тромбоцитов в тромбогенезе и стало обоснованием клинического использования антитромбоцитарных препаратов, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты (АСК) и затем клопидогреля. Эти лекарственные средства назначаются на длительное время для минимизирования риска сердечно-сосудистых осложнений при атеросклерозе.
АСК через обратимое ацетилирование инактивирует циклогеназу-1 (ЦОГ-1) с прямым прерыванием синтеза тромбоксана A2 и ингибированием тромбоцитов на весь период их жизни (около 7 суток), благодаря чему стала главным фактором долгосрочной
антитромбоцитарной терапии. Она успешно используется в лечении больных ОКС и профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) еще с начала 80-х годов прошлого столетия. Наиболее убедительные доказательства ее благоприятного влияния на течение и исход ИМ были получены еще в 1988 г. в исследовании ISIS-2. Они неоднократно показывались и в других, выполненных в разные годы исследованиях, как, например, RISC, VACS и CHARISMA.
В силу отмеченного механизма действия (инактивация ЦОГ-1) клиническое использование АСК сопряжено с риском желудочно-кишечных и иных кровотечений у соответствующих групп пациентов, прежде всего на фоне гастритов и эрозий желудка и
двенадцатиперстной кишки, при обострении язвы желудка и бронхиальной астмы. При том, что АСК "не имеет аналогов по соотношению эффективность/стоимость", к ней, как отмечает А.Н. Пархоменко, "в реальной практике у 20-40% больных возникает резистентность".
Эти две причины стали одним из побудительных мотивов поиска новых антитромбоцитарных препаратов, наиболее удачным среди которых оказался клопидогрель.
Механизм действия клопидогреля иной. Он блокирует аденозин-5'-дифосфат (АДФ), индуцирующий связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами IIb-IIIa активированных тромбоцитов, в результате чего значительно снижает их
активность. В отличие от АСК клопидогрель может ингибировать медиаторы типа активирующего тромбоциты фактора и коллагена, а также формирование тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов, что и обусловливает его значительную роль в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Как и при использовании АСК, на восстановление коагулирующих свойств крови при лечении клопидогрелем требуется около 7 суток.
Разные точки влияния АСК и клопидогреля на активность тромбоцитов обеспечивают
аддитивность их действия, когда результирующий эффект больше эффекта каждого отдельно взятого препарата. Именно этим обусловлена получившая широкое клиническое распространение комбинация АСК и клопидогреля.
В марте 2002 г. ACC/AHA издали обновленные рекомендации по ведению нестабильной
стенокардии и инфаркта миокарда без подъема ST-сегмента, которые, основываясь на высоком уровне доказательств, определили показания для долгосрочной терапии данных категорий пациентов АСК и клопидогрелем. Показания основываются на учете ассоциации факторов риска у конкретного пациента и стоимости
лечения. В их основу были положены результаты исследований Antiplatelet Collaboration, ISIS-2, CAPRIE, CURE и PCI-CURE. Что касается долговременного использования клопидогреля, то исследование CREDO, продемонстрировавшее пользу его годичного назначения, к тому времени еще не было доступно экспертам при разработке рекомендаций.
Украинский Национальный Консенсус в 2004 г. рекомендовал клопидогрель как средство
профилактики сердечно-сосудистых осложнений в комбинации с АСК для нескольких групп пациентов. Это перенесшие ИМ (от нескольких дней до 35 дней после возникновения) и ишемический инсульт (от 7 дней до 6 мес. после возникновения), лица с диагностированными поражениями сосудов нижних конечностей, пациенты ОКС без подъема ST-сегмента и после операций на коронарных артериях по поводу стенозирования.
Анонсы, анонсы …
Список исследований, посвященных клопидогрелю со времени его внедрения в клинику и имплементированных в новых, а также уточненных и обновленных рекомендациях, внушительный. По состоянию на начало 2004 г. он частично представлен в статье "Вдоль обрыва, по-над пропастью..." в "Medicus Amicus" 2004, 3.
В конце 2005 г. American College of Cardiology (ACC) и American Heart Association (AHA) анонсировали первые в США рекомендации по диагностике и лечению пациентов с установленной БПА с акцентами на артериях нижних конечностей, почек, брыжейки и брюшной аорты. БПА наряду с сахарным диабетом (СД) считается эквивалентом кардиоваскулярного риска, и такие пациенты имеют серьезную
опасность тяжелых атеротромботических событий. Они в шесть и более раз, чем лица без БПА, восприимчивее к сердечно-сосудистым заболеваниям. Большинство из них в возрасте более 50 лет - среди курильщиков и пациентов с СД, а в возрасте более 70 лет - среди пациентов с высокими артериальным давлением
(АД) и/или уровнем холестерина, либо наследственным анамнезом. Лица в возрасте до 50 лет с СД и еще одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний также имеют повышенный риск БПА. Только в США БПА страдает более 12 млн. человек. ACC/AHA рекомендуют антитромбоцитарную терапию клопидогрелем в дозе 75 мг/сут "как эффективную альтернативную противотромбоцитарную терапию к аспирину в снижении риска ИМ, инсульта или
сосудистой смерти у лиц с атеросклеротической БПА нижних конечностей".
Результаты исследования клопидогреля под названием CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) были анонсированы 12 марта 2006 г. на годичной научной сессии ACC в
Атланте, штат Джорджия (США) и 17 марта 2006 г. в штаб-квартире (София Антиполис, Франция) Европейского общества кардиологов (ESC). Исследование показало, что комбинация АСК и клопидогреля в большой популяции пациентов с диагностированным атеротромбозом или множественными факторами риска атеротромботических событий не приводила к статистически значимому снижению риска ИМ, МИ или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с АСК и плацебо
при тенденции увеличенного риска кровотечений. В то же время у пациентов с диагностированным атеротромбозом (группа вторичной профилактики) она на пограничном уровне снижала относительный риск указанных событий, тогда как преимуществ от добавления клопидогреля к АСК не получили только пациенты
с множественными факторами риска без четкой идентификации признаков сосудистого поражения. Пациенты с диагностированным атеротромбозом составили почти 80% от общего числа участников исследования CHARISMA (12 153 из 15 603).
В соответствии с анонсом ESC двойная противотромботическая терапия АСК и клопидогрелем рекомендуется на протяжении одного года у пациентов, перенесших ОКС без подъема сегмента ST, и на протяжении не менее 6 месяцев - после стентирования. "Пациенты, получающие клопидогрель, не должны прекращать его прием без консультации со своим врачом", - сказал на презентации спикер ESC по ОКС профессор Freek Verheugt из Radboud University Medical Center, Nijmegen (Нидерланды).
В текущем 2006 г. ACC/AHA анонсировали также обновленные рекомендации по вторичной профилактике у пациентов с коронарной и другими атеросклеротическими болезнями сосудов, в которых определили показания для клинического использования
клопидогреля следующим образом: назначить/продолжить прием 75 мг/день клопидогреля в комбинации с АСК до 12 месяцев после ОКС или после чрескожного вмешательства со стентированием (более 1 мес. для непокрытого стента, более 3 мес. для стентов с сиролимусом и более 6 мес. для стентов с паклитакселем).
Риск нужно считать
В соответствии с данными исследований, основанных на принципах доказательной медицины, пациенты с одним или более факторами риска будущих острых сердечно-сосудистых событий являются реальными кандидатами на пожизненное лечение
антитромбоцитарными препаратами.
Достоверными факторами риска острых сердечно-сосудистых событий считаются: возраст 65 лет и более, артериальная гипертензия, дислипидемии, СД и курение при клинически манифестированном атеротромбозе.
Как указывают Jessica L. и соавт., пациенту, не лечившемуся АСК до клинической манифестации атеротромбоза, терапию следует начинать с АСК, при том, что гарантированной является комбинированная терапия АСК и клопидогрелем. Пациенты с СД
и БПА, не показавшие в течение года снижения риска после диагностики ОКС или ИМ, считаются кандидатами на терапию комбинацией клопидогреля и АСК. Двойная противотромботическая терапия АСК и клопидогрелем рекомендуется на протяжении одного года у пациентов, перенесших ОКС без подъема сегмента ST, и не менее 6 месяцев - после стентирования, а также в отмеченные сроки после ИМ и МИ.
Пациенты без перечисленных факторов риска спустя 9-12 месяцев комбинированной терапии могут переводиться на монотерапию АСК.
Клопидогрелю нет альтернативы у пациентов с противопоказаниями для АСК.
Риск нужно считать не только при принятии решения на назначение, но и при отмене клопидогреля.
Рекомендуемая литература
1. Новое исследование позволяет лучше понять роль двойной антитромбоцитарной терапии в профилактике атеротромботических событий, включающих инфаркт миокарда. Чекенёва М. www.recipe.ru/news/2/4661_1.shtml
2. Пархоменко А.Н. Профилактика фатальных кардиоваскулярных осложнений у пациентов высокого риска. Обзор докладов, Старенькая И. Здоровье Украины. www.health-ua.com/articles/782.html
3. ACC/AHA 2002 Guideline update for the management of patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction.. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice Guidelines. Disponible en: www.acc.org/www.americanheart.org
4. ACC/AHA 2005 Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic); A Collaborative Report From the AAVS/SVS, SCAI, SIR, SVMB, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines - Executive Summary. Accessed December 6, 2005: http://www.acc.org/clinical/guidelines/pad/summary.pdf
5. Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without persistente ST-segment elevation (Management of). Bertrand M.E. (Chair), Simoons M.L., Fox K.A.A. at al., European Heart Journal. 2002, 23, 1809-1840.www.escardio.org/knowledge/guidelines/Management_ACS_without_persistent_ST-segment_elevation.htm
6. AHA/ACC 2006 Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Fonarow G.C., Smith S.Jr. Circulation. 2006, 113, 2363-2372.
7. www.circ.ahajournals.org/cgi/content/full/113/19/2363
8. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. at al., the CHARISMA Investigators.
N Engl J Med. 2006, 354, 1706-1717., Published at www.nejm.org on Mar. 12, 2006.
9. ESC statement on the CHARISMA Trial on Clopidogrel: Patients should continue treatment as advised by their physicians. Press Releases. ESC Press & PR Office. Abdolian L. www.escardio.org/vpo/press_releases/clopidogrel.htm
10. Percutaneous Coronary Interventions (Guidelines for). Silber S. (Chairperson), Albertsson P., Fernandez-Aviles F. at al. Heart Journal. 2005, 26, 804-847. www.escardio.org/knowledge/guidelines/PCI-Guidelines.htm
11. Role of Clopidogrel in Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: From Literature and Guidelines to Practice. Kerr J.L., Oppelt Th.F., Rowen R.C. Pharmacotherapy. 2004, 24(8), 1037-1049.
www.medscape.com/viewarticle/489322
Medicus Amicus, №5 2006
|
Новости 
