Холестерин в норме - пациент в форме
Заболевания сердечно-сосудистой системы принадлежат к "цивилизационным" заболеваниям нашего времени и лидируют среди причин смертности и инвалидности у лиц трудо-
способного возраста. При этом ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт, которые преимущественно обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных артерий сердца и
мозговых артерий [30].
Атеросклероз (atherosclerosis, греч. athere кашица + sklerosis уплотнение, затвердение) - распространенное хроническое заболевание, которое характеризуется системным поражением артерий эластического типа.
В стенках артерий возникают очаги липидной инфильтрации и разрастания соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, которые суживают просвет и нарушают физиологические функции пораженных артерий. Это приводит к органным и/или общим расстройствам кровообращения. В зависимости от
локализации атеросклеротического процесса в сосудистой системе формируются определенные клинические синдромы, некоторые из них рассматривают как нозологические формы (например, ИБС).
Основной причиной атеросклероза жизненно важных органов
и его серьезных осложнений (внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт и т.д.) является гиперхолестеринемия, а точнее - специфические изменения липидного спектра крови, характеризующиеся высоким уровнем проатерогенных липидов: холестерина липопротеидов
низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), ремнантов хиломикронов и их транспортных белков - аполипопротеина В, липопротеина (a) и низким уровнем в крови антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и его транспортного белка апо-AI[31].
Среди методов дифференцированной коррекции нарушения липидного спектра крови выделяют следующие:
- немедикаментозные (антиатеросклеротическая диета, физические нагрузки, устранение факторов риска);
- медикаментозные (фармакотерапия статинами,
фибратами, препаратами никотиновой кислоты, секвестрантами желчных кислот);
- хирургические (операция шунтирования части тонкого кишечника, плазмаферез ЛПНП).
В исследованиях с применением повторных коронарографий установлена способность этих методов тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать его частичный регресс.
Наиболее эффективны в этом отношении среди всех методов и средств оказались ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, т.е. статины, ингибирующие синтез холестерина на уровне образования мевалоновой
кислоты - предшественницы холестерина.
Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с A. Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность
и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин. В клиническую практику он был внедрен в 1987 г.
Всесторонняя оценка ловастатина в многочисленных
научных исследованиях и богатый опыт клинического применения позволяют рассматривать его в качестве эталонного препарата группы статинов. На сегодня он является наиболее изученным статином [18].
Лекарственное средство Липрокс содержит 20 мг ловастатина, являющегося липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного
гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина обеспечивают селективное воздействие на синтез холестерина в этом органе. Липрокс ингибирует синтез эндогенного холестерина в начальной стадии, благодаря чему происходит значительное снижение в плазме крови общего холестерина, ЛПНП и ЛПОНП, аполипопротеина В и повышение содержания ЛПВП, которые обладают антиатерогенным действием. В меньшей степени препарат снижает уровень триглицеридов.
Гиполипидемическая эффективность ловастатина подтверждена многими исследованиями (рис.)
Фармакодинамический эффект Липрокса не ограничивается влиянием на показатели липидограммы. Важное значение имеют еще так называемые нелипидные или плейотропные терапевтические эффекты, которые не зависят от основного механизма действия Липрокса.
Главные плейотропные эффекты Липрокса:
- улучшение функции эндотелия, что впоследствии ведет к устранению симптомов ишемии миокарда [9];
- торможение образования тромба [10];
- противовоспалительное действие;
- стабилизация атеросклеротической бляшки;
- предупреждение прогрессирующего утолщения стенок сосудов.
Липрокс улучшает функцию эндотелия, тем самым способствуя расширению коронарных артерий при атеросклерозе и устранению симптомов ишемии миокарда [9].
Нарушение функции эндотелия характеризуется дисбалансом между
сосудорасширяющими и сосудосуживающими медиаторами, действующими на сосудистую стенку. При этом, как правило, уменьшается количество вазодилататоров, к которым относятся оксид азота (NO) и простациклин, и увеличивается количество вазоконстрикторов - эндотелина-1 и ангиотензина II.
Улучшение функции эндотелия на фоне приема статинов реализуется двояко: опо-
средованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий вследствие усиления сосудорасширяющих (увеличение синтеза NO эндотелием под влиянием ловастатина [11] ) и снижения активности сосудосуживающих (ловастатин опосредованно уменьшает синтез эндотелина-1) стимулов в стенке сосудов вне зависимости от воздействия на
липидный спектр крови [27-29].
Доказано, что статины обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий. Следует подчеркнуть, что это свойство
проявляется уже при их малых дозах, и для этого не требуется продолжительных сроков лечения [32]. Антиишемический эффект выражается в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента S-T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления [24, 26].
Торможение образования тромба - это действие Липрокса обусловлено несколькими механизмами опосредованного влияния на систему свертывания крови.
С одной стороны, ловастатин увеличивает фибринолитическую активность
плазмы [19] путем повышения активности тканевого активатора плазминогена и понижения активности ингибитора активатора плазминогена РАІ-1. В исследуемой группе пациентов ловастатин на 22% уменьшал экспрессию РАІ-1 по сравнению с плацебо [20]. С другой стороны, препарат модифицирует функцию тромбоцитов: снижая содержание холестерина в мембране тромбоцитов, он изменяет ее свойства и уменьшает степень агрегации тромбоцитов (изменение
84,2% a 75,9%) [16].
Таким образом, статины производят антитромботические эффекты, которые уменьшают риск тромбоза глубоких вен [21].
Противовоспалительное действие
В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и особенно его осложнений и обострений [24-26].
Установлено, что ловастатин уменьшает адгезию моноцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4), ингибирует синтез моноцитами МСР-1 (Monocyte
Chemotactic Protein-1, который играет ведущую роль в патогенезе атеросклероза, влияет на усиление воспалительных процессов), а также IL-6, IL-8 в периферической крови [22].
Установлено также, что чем выше уровень С-реактивного
белка (hsCRP - "high selective CRP", независимый предшественник будущих сердечно-сосудистых инцидентов) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Ловастатин снижает концентрацию С-реактивного белка на 14,8% (р <0,001) [17], и этот эффект не зависит от воздействия на угнетение синтеза холестерина [23].
В исследовании AFCAPS/TexCAPS показано, что преимущества
лечения статинами у лиц с низким уровнем ЛПНП, но высокой концентрацией С-реактивного белка могут быть такими же значительными, как и те, что наблюдаются у лиц с очевидной гиперхолестеринемией [17].
Таким образом, ловастатин, подавляя воспалительный процесс в сосудах, значительно и быстро оптимизирует течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий.
Стабилизация атеросклеротической бляшки
Главной причиной дестабилизации атеросклеротической бляшки является разрушающее действие протеолитических энзимов, таких как металлопротеиназы, которые продуцируют моноциты и макрофаги. Статины
обладают способностью ингибировать их выделение, что доказано в in vitro-исследованиях на макрофагах животных и человека. Кроме этого, ловастатин благоприятно влияет на процессы, происходящие внутри бляшки и изменения ее структуры, опосредованно и непосредственно стабилизируя ее [12].
Благодаря снижению уровня ЛПНП, улучшению функции эндотелия, противовоспалительному действию, а также торможению образования тромба, статины, в т.ч. ловастатин, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки, уменьшая тем самым вероятность ее разрыва и риск развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии [16, 18].
Так, в клинических исследованиях доказано, что фармакотерапия ловастатином обеспечивает [15]:
- снижение риска развития инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти на 37%;
- снижение количества кардиоинвазивных процедур и коронарных реваскуляризаций на 33%;
- уменьшение риска развития приступов нестабильной стенокардии на 32%.
Предупреждение прогрессирующего утолщения стенок сосудов
Ингибируя воспалительный процесс в стенках сосудов, статины уменьшают толщину комплекса media-intima. Благоприятное воздействие на сосуды также основывается на снижении синтеза некоторых белков, возникающего
вследствие блокирования синтеза мевалоната. В результате значительно редуцируется пролиферация гладких мышц стенок артерий. Это действие ловастатина, как и другие плейотропные эффекты, не зависит от воздействия на липиды крови [12].
Безопасность фармакотерапии ловастатином
Фармакотерапия статинами, как известно, длительная (пожизненная). Она обязательна при вторичной профилактике повторных коронарных инцидентов после перенесенного инфаркта (миокарда или мозга), а также показана с целью первичной профилактики, поэтому столь важными и актуальными являются вопросы безопасности этой группы препаратов.
Способность ловастатина предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Так,
переносимость ловастатина тщательно оценивали в специально посвященном этому вопросу исследовании EXCEL (Всесторонняя Клиническая Оценка Ловастатина). Это первое большое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, которое оценивало долговременную безопасность статинов [13].
В исследование EXCEL были включены более 8000 пациентов с умеренно выраженной гиперхолестеринемией, которые получали в течение 2 лет ловастатин в различных дозировках. Исследование показало, что по частоте и профилю побочных эффектов ловастатин практически не отличается от плацебо. У небольшой части больных отмечали желудочно-кишечный дискомфорт, увеличение активности трансаминаз в три и более раз выше верхней границы нормы (при терапии в максимальных дозах примерно в 2%, а в обычных дозах -
менее чем у 1%), что свидетельствовало о потенциальном гепатотоксическом эффекте препарата. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань, проявляющееся болями в различных группах мышц и повышением
уровня креатинфосфокиназы, было выявлено менее чем у 0,2% больных.
Безопасность ловастатина, связанная с влиянием на функцию печени, также подтверждена в мета-анализе рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований статинов, используемых в
лечении гиперлипидемии для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано, что ловастатин в низких и среднетерапевтических дозах владеет таким же профилем безопасности, как симвастатин или правастатин [13].
Статины в комплексной терапии
сахарного диабета 2-го типа
У больных сахарным диабетом 2-го типа риск развития сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем в общей популяции. Соответственно, выше и уровень смертности. Приблизительно 75% летальных исходов у
этой категории больных обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями. Конечно, жесткий контроль гликемии позволяет снизить риск развития осложнений, но в большей степени - микроангиопатий. Дислипидемия относится к главным факторам риска диабетической макроангиопатии и проявляется повышенным
уровнем ЛПНП, ТГ, а также снижением концентрации ЛПВП. Американская ассоциация сахарного диабета (ADA) рекомендует использование статинов для коррекции дислипидемии у больных сахарным диабетом 2-го типа старше 40 лет с уровнем общего холестерина
130 мг/дл и выше. Как показывает анализ субгрупп пациентов с сахарным диабетом, принимавших участие в больших клинических исследованиях, агрессивная терапия дислипидемии у этой категории пациентов позволяет значительно снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [14].
Препарат, который назначается для коррекции гиперхолестеринемии, должен отвечать ряду требований:
- эффективность;
- безопасность;
- многонаправленность действия;
- удобство в использовании для пациента;
- экономическая доступность.
Липрокс принимают один раз в день во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза холестерина в ночное время, когда этот процесс наиболее активен. Такая схема приема препарата значительно повышает комплаенс пациента.
Обычно в начале лечения препарат назначают в дозе 20 мг, в последующем его суточная доза может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Гиполипидемический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 недели и далее сохраняется неизменным.
Антиатерогенные свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных моделях атеросклероза, так и у человека. Эффективность действия ловастатина специально изучалась в исследованиях MARS, ACAPS, CCAIT, AFCAPS/TexCAPS, FATS и других (табл.)
Кроме этого, ловастатин владеет хорошим профилем безопасности, эффективен как в первичной, так и вторичной профилактике.
Таким образом, Липрокс полностью отвечает всем требованиям, которые предъявляются к гиполипидемическим средствам, и может применяться у большой категории пациентов с дислипидемией, включая больных с ИБС, артериальной гипертензией, низкой концентрацией ЛПВП, ожирением, сахарным диабетом, диагностированным атеросклерозом сосудов мозга или периферических сосудов, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития атеросклероза.
Статья предоставлена компаниями "Промо-Ремедиа" и BIOFARM®
Литература
1. For the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary with lovastatin in men and women with average chоlesterol levels. JAMA 1998
2. Sposito AC, Mansur AP Am J Cardiol 1999, 83.
3. Filipiak K, Opolski G www.test.biofarm.pl/ doniesienia.php
4. Downs J., Jama 1998; 279: 1615-22
5. Blankenhorn D Ann Intern Med 1993; 119/
6. Dujovne C. Am J Med 1991;31, vol. 91 (supp 18).
7. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Internal Med 1993.
8. Brown BG, Hillger L et al. ANN NY Acad Sci, 1995; 748.
9. Treasure C., New Engl., J. Med. 1995; 332; 481-487
10. Amarenco P, Neurology 2001, 57 (Supl 2).
11. Ichida Y, Hasegawa G Cardiovasc.Res. 2001;49: 281-287
12. Kurpesa M., Krzeminska-Pakula M. Pozalipidowe dzialania statyn. Forum Kardiologow 2003, tom 8, nr 4. - S. 129-13. Denus S., Spinler S.A., Miller K., Peterson A.M. Statins and Liver Toxicity: A Meta-Analysis. Pharmacotherapy 2004; 24(5).
14. Moon SK, Kashyap ML Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetic Dyslipidemia. Pharmacotherapy, 2004, 24 (12).
15. Downs J. Results of ACAPS/TexCAPS, JAMA, 1998, 20: 1615-1622.
16. Hochgraf E Metabolism, 1994; 43: 11-17, JAMA - 1998 May 27; 279 (20).
17. Ridker P., Circulation 2003; 107.
18. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение. Учебное пособие. Российский государственный медицинский университет. Москва, 2000.
19. Sotiriou CG Cheng JW Ann Pharmacother - 01-Dec-2000; 34.
20. Isaacson I., Am. J. Cardiol, 1994.
21. Arch Intern Med 2001;161.
22. Romano M, Labinvest 2000; 80, 7.
23. Horne B.D., Muhlestein J.B., Carlquist J.F. i wsp. JACC 2000; 36.
24. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза.- М.: Триада-Х, 2000.
25. Грацианский Н.А. Кардиология, 1997, №11.
26. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.Москва: Реафарм, 2003.
27. Brouet A, Sonveaux P, Dessy С et al. Circ Res 2001; 89.
28. Feron O, Dessy C, Desager JP et al. Circulation 2001; 103.
29. Laufs U, Fata V, Plutzky О et al. Circulation 1998; 97.
30. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Комитет экспертов ВНОК, Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, №2 (пр.), 35.
31. Аронов Д.М. Consilium-Medicum. 2001; 10.
32. Lefer DJ, Scalia R, Jones SP et al. FASEB J 2001; 15.
Medicus Amicus #4, 2006
|
Новости 
