Профилактическое применение эноксапарина после ортопедических операций
Филиппенко В.А., д.м.н., руководитель отдела патологии суставов
Радченко В.А., д.м.н., заслуженный деятель науки и техники, заместитель директора института
Танькут В.А., д.м.н., главный научный сотрудник отдела патологии суставов
Институт патологии позвоночника и суставов АМН Украины
Тромбоз глубоких вен является частым осложнением ортопедических оперативных вмеша-тельств и при отсутствии соответствующей профилактики развивается у 40-70% пациентов после крупных операций на тазобедренном и коленном суставах. В результате нередко наблюдается тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) - весьма трагичное осложнение, лечение которого часто заканчивается фатально. Применяются
несколько методов профилактики, среди которых наиболее эффективным представляется использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ), стандартного гепарина в подобранных дозах и пероральных антикоагулянтов.
Гепарин применяется в клинической практике более 60 лет и до конца 80-х годов оставался основным антикоагулянтом. Однако его применению свойственны существенные недостатки:
- высокая степень связывания с белками и инактивация клеточными структурами, следствием чего является "непредсказуемость" эффекта (одна и та же доза может у одного пациента не оказать желаемого антитромботического эффекта, а у другого -
привести к геморрагическим осложнениям);
- относительная кратковременность действия, вследствие чего необходимы многократные подкожные инъекции в течение суток или постоянная внутривенная инфузия;
- необходимость трудоемкого и дорогостоящего лабораторного мониторинга;
- эффект "рикошета" - активация свертывания крови после прекращения введения гепарина;
- высокая частота развития тромбоцитопении и других побочных эффектов и осложнений.
Поэтому, когда в конце 80-х годов ХХ века появились гепарины низкой молекулярной массы (эноксапарин), в значительной степени лишенные этих недостатков, они нашли широкое применение и стали стремительно вытеснять гепарин из клинической практики и с фармацевтического рынка.
Создание эноксапарина, как мощного антитромботического препарата, связано с наблюдениями, сделанными в середине 70-х - начале 80-х годов. Сначала было обнаружено, что фракции эноксапарина, приготовленные из стандартного коммерческого
гепарина (СГ), прогрессивно утрачивают способность удлинять активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), сохраняя способность ингибировать активированный фактор Х (фактор Ха) [1,2]. Затем было установлено на экспериментальных моделях, что при эквивалентном антитромботическом действии эноксапарин вызывает меньшую кровоточивость, чем стандартный гепарин [4,5].
СГ и эноксапарин - гликозамино-гликаны, состоящие из цепочек чередующихся остатков D-глюкозамина и уроновой кислоты - либо глюконовой, либо идуроновой. Стандартный гепа-рин - неоднородная полидисперсная смесь сульфатированных полисахаридов, молекулярная масса которых составляет от 5000 до 30000 дальтон, а средняя молекулярная масса – 12000-15000 [3].
Главными достоинствами эноксапарина по сравнению с нефракционированным гепарином являются: более продолжительный эффект, благодаря чему частота введения уменьшается до 1-2 раз в сутки; отсутствие необходимости в проведении частого лабораторного контроля; менее выраженное влияние на функции тромбоцитов; меньшая частота развития побочных эффектов, осложнений и многое другое.
Преимущества эноксапарина перед нефракционированным гепарином объясняются различиями их связывания с антитромбином-ІІІ и с тромбином.
Для инактивации тромбина гепарины должны связаться с антитромбином-III посредством
высокоаффинного пентасахарида, а с тромбином - посредством дополнительных 13 сахаридных остатков. Эноксапарин, содержащий менее 18 сахаридных остатков, АТ III - зависимо ингибирует тромбин в значительно меньшей степени, чем гепарин (полисахаридная цепь большинства молекул эноксапарина недостаточно длинная для связывания с тромбином и его последующей инактивации).
Для инактивации фактора Ха гепарины должны связаться с антитромбином посредством высокоаффинного пентасахарида, тогда как связь с фактором Ха - не нужна. Таким образом, и стандартный гепарин, и эноксапарин в состоянии инактивировать фактор Ха, однако эноксапарин инактивирует фактор Ха в значительно большей степени, чем тромбин, тогда как гепарин инактивирует их в равной
степени. Эти различия отчасти обуславливают более выраженную антитромботическую активность эноксапарина и менее выраженную антикоагуляционную (меньше риск кровотечений) по сравнению с гепарином.
Эноксапарин особо выделяется среди более чем 10 различных препаратов низкомолекулярных
гепаринов, представленных на мировом фармацевтическом рынке. Благодаря особому способу производства, расщепление молекул гепарина на фракции осуществляется в промежутках между активными участками, оказывающими антитромботическое действие Соотношение анти-Ха-активности к антитромбиновой составляет для эноксапарина 4,1 и является максимальным среди всех НМГ (например, фрагмин - 2,4; фраксипарин - 3,5).
В нашей клинике мы изучили клиническую эффективность применения эноксапарина для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у 84 пациентов после ортопедических операций.
Из известных факторов риска развития тромбоза глубоких вен (ортопедические операции, переломы и травмы, возраст старше 40 лет, ожирение, ранее перенесенный тромбоз вен и/или тромбоэмболия легочной артерии, варикоз вен, длительная иммобилизация, злокачественные опухоли, неврологические заболевания, инфаркт миокарда, сердечная недостаточ-ность) 2 и более факторов имели место
у всех наших пациентов, а у половины (42 человека) наблюдалось 4 и более факторов риска. Поэтому все наши пациенты были отнесены к группе высокого риска тромбоэмболических осложнений и методика профилактического применения эноксапарина предусматривала первое введение препарата в дозе
40 мг за 12 часов до операции с последующим его применением в той же суточной дозе в течение 8-14 дней. Более 10 дней эноксапарин с профилактической целью назначался только пациентам с наиболее высоким риском развития тромбоэмболических осложнений - при наличии в анамнезе указаний на тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, после очень травматичных операций и т.п.
Эффективность и безопасность препарата изучалась нами по двум направлениям:
- как влияет на частоту тромбоза глубоких вен и ТЭЛА;
- вызывает ли серьезные геморрагические осложнения.
Для ответа на эти вопросы проведены клинические исследования, направленные на выявление симптомов тромбоза глубоких вен нижних конечностей (спонтанная боль, отек, изменение цвета, затвердение и болезненность по ходу вен при пальпации и т.д.), а также на определение признаков повышенной кровоточивости (увеличение кровопотери во время и после операции, появление микро- и макрогематурии,
появление множественных подкожных кровоизлияний и т.д.). Кроме того, у 25 больных, получавших эноксапарин, мы изучили динамику некоторых показателей свертывающей системы (гематокрит, число тромбоцитов, протромбиновый индекс, активированное время рекальцификации, тромбиновое время, фибри-ноген, фибриноген В).
Прежде всего, остановимся на результатах оценки эффективности применения эноксапарина с профилактической целью. В нашей группе больных мы не наблюдали ни одного достоверного случая ТЭЛА. Тромбоз глубоких вен оперированной конечности
наблюдался у одного пациента, перенесшего до эндопротезирования тазобедренного сустава две операции на этом же суставе. Причем после второй из них у него имели место клинические проявления тромбоза глубоких вен. В этом случае мы увеличили суточную дозу гепарина до 80 мг и применяли препарат в течение 14 дней. Далее мы перешли на длительное использование аспирина (по 0,5 утром и вечером в течение 2 месяцев).
Еще у одной пациентки наблюдался тромбоз дополнительной радикуломедуллярной артерии, что привело к развитию нижнего парапареза. Лечение этой больной продолжается.
Других подобных осложнений у наших пациентов мы не наблюдали, что позволяет нам говорить о высокой эффективности профилактического применения эноксапарина, так как известно, что количество тромбозов глубоких вен при профилактическом применении гепарина составляет 23-25% (в нашем наблюдении частота ТЭ осложнения составила 2,3% у пациентов высокого риска ТЭО).
Теперь рассмотрим результаты оценки безопасности применения эноксапарина. У всех наблюдавшихся пациентов мы не отметили каких-либо изменений в сторону увеличения кровоточивости как во время операции, так и в послеоперационном периоде.
Средняя кровопотеря во время операций эндопротезирования тазобедренного сустава и по дренажам на фоне применения эноксапарина составила 720,5±6 42,5 мл, что соответствует величине обычной кровопотери в случаях, когда антикоагулянты не применялись. Мы также не наблюдали при-знаков микро- и макрогематурии. Ни в одном случае мы не отмечали существенного снижения числа тромбоцитов. Самый низкий уровень этого показателя, отмеченный у одного
больного через 7 дней после операции, составил 175х109/л (норма - 180-320х109/л). Это же касается и протромбинового индекса, который на 3, 7-й и 10-14-й день после операции достоверно не отличался от дооперационного уровня.
В эти же сроки остаются в пределах нормы и мало отличаются от дооперационных время
рекальцификации и тромбиновое время.
Существенно изменяются только показатели гематокрита, что связано не с применением эноксапарина, а непосредственно с выполнением операции и кровопотерей. Причем этот по-казатель остается на 1/4-1/3 ниже дооперационного уровня и через 10-14 дней после операции. Кроме того, после операции существенно увеличивается содержание фибриногена и почти у всех пациентов появляется
фибриноген В. Изменение этих показателей мы связываем с воспалительным процессом в организме пациента в послеоперационном периоде. Един-ственным незначительным побочным эффектом применения эноксапарина было наличие небольших (до 1 см в диаметре) кровоизлияний в местах введения препарата, что отмечено у 52 больных. Еще у 5 больных эти кровоизлияния достигали 5 см в диаметре. Однако это никак не повлияло на результаты лечения.
Все это позволяет нам утверждать, что эноксапарин является безопасным препаратом и в профилактической дозе (40 мг в сутки) не ведет к существенным геморрагическим осложнениям.
Заключение
Проведенные нами исследования подтверждают высокую эффективность применения эноксапарина для профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА после ортопедических операций. Препарат в суточной дозе 40 мг не вызывает существенных геморрагических осложнений.
Эноксапарин, в рекомендуемой дозе в течение 8-14 дней, является препаратом выбора для профилактики тромботических осложнений после выполнения ортопедических операций у пациентов с высоким риском развития этих осложнений.
Medicus Amicus #4, 2006
|
Новости 
