Лечение диабета стволовыми клетками
Стволовые клетки могут восстановить практически любые ткани и органы, пострадавшие от болезни или травмы. Сейчас благодаря мезенхимальным стволовым клеткам проводят успешное лечени..
| Грипп: лечение и профилактика зимой
С наступлением холодного времени года увеличивается риск заражения ОРВИ. Грипп, лечение которого должно быть направлено на устранение причины заболевания, часто вызывает тяжелые ос..
| Успешное лечение остеохондроза – совместная работа врача и пациента
Среди различных патологий позвоночника остеохондроз занимает одно из первых мест. При данном заболевании нарушается структура и функциональность позвонков, а также межпозвоночных д..
| Новое направление в лечении глиобластомы мозга
Глиома мозга развивается из нейроэктодермальных клеток. Заболевание имеет четыре степени злокачественности. Относительно доброкачественные опухоли называются астроцитомами. Самый о..
| Новый способ борьбы со старением создаст рынок препаратов объемом $20 млрд
Новый тип препаратов против связанных со старением болезней, которые сейчас разрабатывают четыре крупных биотехнологических компании, может вытеснить менее эффективные аналоги..
| Биологи создали из клеток человека искусственные тромбоциты, которые не отторгает организм
Биологи из Университета Киото создали из клеток крови пациента искусственные тромбоциты, которые не вызывают отторжения у организма. Открытие поможет лечить бол..
| Медики представили метод, который может навсегда усыпить раковые клетки
Мельбурнские ученые открыли новый тип противоракового препарата, который может поместить раковые клетки в постоянный сон. Причем этот метод не грозит вредными п..
|
| Урсодезоксихолиевая кислота в гастроэнтерологической практике
урсодезоксихолиевая кислота гастроэнтерология свойства желчных кислот холестаз УДХК антихолестатические и иммуномодулирующие свойства
Урсодезоксихолиевая кислота в гастроэнтерологической практике
Губергриц Н.Б., доктор медицинских наук, профессор. Кафедра факультативной терапии Донецкого медицинского университета
Выделенная более ста лет назад урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в практической медицине стала применяться с середины 70-х годов прошлого века после описания ее способности десатурации желчи и растворения холестериновых камней.
По мере накопления клинического опыта были получены другие эффекты положительного влияния УДХК на внутрипеченочную циркуляцию желчи, метаболизм гепатоцитов и слизистую оболочку верхней половины пищеварительного тракта, что значительно расширило показания ее применения.
В настоящее время УДХК используется при желчнокаменной болезни, холестатических заболеваниях печени, вирусных, алкогольных гепатитах, неалкогольном стеатогепатите, холестерозе желчного пузыря, рефлюкс-гастритах и других состояниях.
В печени из холестерина синтезируются холевая и хенодеоксихолевая кислоты (первичные желчные кислоты).
Из них в кишечнике в результате реакций деконъюгации и дегидроксилирования под влиянием кишечной флоры образуются деоксихолевая и литохолевая кислоты (вторичные желчные кислоты). УДХК - третичная гидрофильная желчная кислота, которая образуется из хенодеоксихолевой кислоты. УДХК составляет не более 5% от общего пула желчных кислот, содержащихся в желчи.
Гидрофобные свойства желчных кислот и связанная с ними токсичность нарастают в следующем порядке: холевая кислота > УДХК > хенодеоксихолевая кислота > деоксихолевая кислота > литохолевая кислота. Такая связь гидрофобности и токсичности желчных кислот обусловлена тем, что гидрофобные кислоты липофильны, что обеспечивает их проникновение в липидные слои, в том числе в клеточные мембраны и мембраны митохондрий, что вызывает нарушение их функций и гибель.
Более высокая полярность УДХК коррелирует с меньшей тенденцией к образованию мицелл, чем объясняют отсутствие токсичности этой кислоты. При назначении в дозе 13-15 мг/кг/сут УДХК замещает токсичные желчные кислоты и составляет около половины пула желчных кислот в желчи.
Механизмы действия УДХК
Антихолестатический эффект:
- подавление секреции токсических желчных кислот в желчь за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
- стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой a-протеинкиназы, вызывающая уменьшение концентрации гидрофобных желчных кислот;
Холеретический эффект:
- индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.
Цитопротективный эффект:
- встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны с ее стабилизацией и повышением устойчивости к повреждающим факторам.
Антиапоптический эффект:
- снижение концентрации Са++ в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий, блокирующее в свою очередь активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов.
Иммуномодулирующий эффект:
- уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, что снижает их аутоиммунность; снижение продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6, интерферона g).
Гипохолестеринемический эффект:
- снижение всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь.
Литолитический эффект:
- снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней.
Эффективность УДХК при желчнокаменной болезни изучена лучше всего. Механизм действия связан с угнетением синтеза холестерина в печени, уменьшением секреции холестерина в желчь, всасывания его в кишечнике, результатом чего является уменьшение литогенности желчи. Следовательно, УДХК показана при холестериновых желчных камнях.
Однако после отмены лечения УДХК высок риск рецидива камнеобразования в связи с восстановлением исходной литогенности желчи. Поэтому целесообразно продолжить прием препарата не менее чем на три месяца после достижения положительного результата.
Основные эффекты УДХК при холестатических заболеваниях печени объясняются следующими механизмами: антиапоптическим, холеретическим, иммуномодулирующим. Назначение УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут в течение 3 месяцев и более на ранних стадиях заболевания приводит к отчетливому клиническому и биохимическому улучшению,
в том числе к снижению интенсивности кожного зуда. Кроме того, УДХК способствует уменьшению выраженности асцита, желтухи. Однако на летальность больных первичным билиарным циррозом, результаты трансплантации печени, качество жизни, гистологические изменения печени УДХК достоверного влияния не оказывает.
В половине случаев терапия УДХК способствует улучшению лабораторных показателей и субъективных проявлений при первичном склерозирующем холангите. Предлагается увеличение дозы УДХК при этом заболевании до 20 мг/кг/сут, т. к. более высокая концентрация в рандомизированных исследованиях способствовала уменьшению прогрессирования деструкции желчных протоков и печеночного фиброза. УДХК является препаратом выбора при первичном склерозирующем холангите, т. к. другие средства малоэффективны.
УДХК показана при внутрипеченочном холестазе беременных. Это заболевание обычно развивается на третьем триместре беременности и самостоятельно разрешается вскоре после родов. Патогенез связывают
с повышенной чувствительностью к холестатическим эффектам эстрогенов. Холестаз беременных ассоциируется с рядом осложнений для матери (увеличение частоты послеродовых кровотечений и др.) и плода (повышение риска недоношенности и перинатальной смертности). УДХК уменьшает зуд и снижает содержание в крови желчных солей и печеночных энзимов.
Важно, что это лечение способствует снижению частоты преждевременных родов и перечисленных выше осложнений для матери и плода (особенно при комбинации УДХК с адеметионином).
В нерандомизированных исследованиях показана эффективность УДХК при оверлап-синдроме (синдром аутоиммунного перекреста - сочетание двух аутоиммунных или аутоиммунного и вирусного заболеваний печени у одного пациента).
Положительные результаты получены при длительном назначении УДХК при других холестатических поражениях печени: билиарной атрезии, синдроме Алажиля, болезни Кароли, доброкачественном рецидивирующем внутрипеченочном холестазе, прогрессивном семейном внутрипеченочном холестазе, СПИД-ассоциированной холангиопатии, а также при холестазе, связанном с полным парентеральным питанием.
Представлены обнадеживающие данные о результатах терапии лекарственного холестаза, вызванного оральными контрацептивами, анаболическими стероидами и другими препаратами. Имеются исследования о применении УДХК у больных гемобластозами в период клинико-гематологической ремиссии, что объясняется ослаблением гепатотоксического действия цитостатиков у этих пациентов.
Гепатопротективные, иммуномодулирующие и антихолестатические свойства УДХК являются основой ее лечебного действия при вирусных гепатитах. Лечение способствует улучшению биохимических показателей, поэтому
монотерапию препаратами УДХК при хронических вирусных гепатитах В и С считают показанной у больных, которым противопоказана интерферонотерапия. Установлено положительное влияние УДХК и на гистологическую активность вирусных гепатитов, общее состояние больных, субъективные проявления заболевания, содержание билирубина в крови.
Комбинированная терапия (интерферон + УДХК) оказалась более эффективной в отношении скорости достижения и длительности биохимического ответа, снижения степени портального воспаления и уменьшения индекса Knodell, а также частоты достижения вирусологического ответа. В связи с этим УДХК рассматривают как дополнение к интерферонотерапии при хронических вирусных гепатитах.
Опубликованы предварительные положительные результаты о лечении препаратами УДХК пациентов, инфицированных вирусами G и TT.
УДХК с успехом применяют в лечении алкогольной болезни печени. Доказано снижение биохимической активности, уровня билирубина в крови, уменьшение астенического и диспептического синдромов у больных с алкогольными стеатозом, гепатитом и циррозом печени. Патогенетические эффекты УДХК при лечении алкогольных поражений печени:
снижение активности провоспалительных цитокинов и ПОЛ, усиление антиоксидантной защиты, антихолестатические и иммуномодулирующие свойства.
Эти же особенности являются основанием для применения УДХК при неалкогольном стеатогепатите. Так, при сравнении эффективности УДХК и клофибрата в лечении неалкогольного стеатогепатита доказано, что только УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут в течение года приводит к снижению показателей ферментов цитолиза и холестаза, к уменьшению выраженности стеатоза печени по результатам гистологического исследования.
Холестаз развивается при муковисцидозе, что обусловлено нарушением экспрессии гена в эпителии желчных протоков. Результатом этого является сгущение желчи, прогрессирование холестаза и формирование цирроза печени. В Российском Центре муковисцидоза УДХК назначают всем больным с признаками поражения печени. При
лечении препаратами УДХК в течение 3 лет отмечается улучшение клинических и биохимических данных, уменьшение плотности паренхимы печени, снижение степени ее неоднородности, уменьшение плотности стенки желчного пузыря.
Применение УДХК при полиповидных образованиях желчного пузыря служит дифференциально-диагностическим тестом для разграничения холестериновых и истинных полипов, а также методом лечения холестериновых полипов
(холестероза желчного пузыря). Назначают 250-500 мг УДХК на ночь на 3-6 месяцев с последующим контрольным УЗИ. Уже через
3 месяца более чем у половины больных холестерозом отмечается уменьшение количества и величины полиповидных образований в желчном пузыре.
На фоне лечения УДХК установлено уменьшение воспалительной инфильтрации слизистой пищевода при рефлюкс-эзофагитах, слизистой желудка - при рефлюкс-гастритах. Получены предварительные данные в отношении эффективности УДХК для профилактики рецидивов билиарного панкреатита.
Описан положительный эффект УДХК после трансплантации печени, сердца, костного мозга.
В виде описания отдельных случаев или небольшого количества наблюдений представлена эффективность УДХК еще при более чем 40 нозологических единицах. Это свидетельствует о том, что механизм действия УДХК не до конца познан, а ее препараты имеют перспективы в клинической практике.
Рекомендуемая литература
1. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: М-Вести (2001).
2. Лазебник Л.в., Ильченко Л.Ю., Голованов Е.В. Урсодезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения. Consilium medicum, №2, Прил.(2002).
3. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах. Consilium medicum, Т. 5, №6 (2003).
4. Leuschner U. Autoimmunkrankheiten der Leber und OverlaПsyndrome.- Bremen-London-Boston, UNI-MED Verlag AG, 155 s. (2001).
Medicus Amicus 2004, #3
|
|
Новости 
