Лечение диабета стволовыми клетками
Стволовые клетки могут восстановить практически любые ткани и органы, пострадавшие от болезни или травмы. Сейчас благодаря мезенхимальным стволовым клеткам проводят успешное лечени..
| Грипп: лечение и профилактика зимой
С наступлением холодного времени года увеличивается риск заражения ОРВИ. Грипп, лечение которого должно быть направлено на устранение причины заболевания, часто вызывает тяжелые ос..
| Успешное лечение остеохондроза – совместная работа врача и пациента
Среди различных патологий позвоночника остеохондроз занимает одно из первых мест. При данном заболевании нарушается структура и функциональность позвонков, а также межпозвоночных д..
| Новое направление в лечении глиобластомы мозга
Глиома мозга развивается из нейроэктодермальных клеток. Заболевание имеет четыре степени злокачественности. Относительно доброкачественные опухоли называются астроцитомами. Самый о..
| Новый способ борьбы со старением создаст рынок препаратов объемом $20 млрд
Новый тип препаратов против связанных со старением болезней, которые сейчас разрабатывают четыре крупных биотехнологических компании, может вытеснить менее эффективные аналоги..
| Биологи создали из клеток человека искусственные тромбоциты, которые не отторгает организм
Биологи из Университета Киото создали из клеток крови пациента искусственные тромбоциты, которые не вызывают отторжения у организма. Открытие поможет лечить бол..
| Медики представили метод, который может навсегда усыпить раковые клетки
Мельбурнские ученые открыли новый тип противоракового препарата, который может поместить раковые клетки в постоянный сон. Причем этот метод не грозит вредными п..
|
| Комбинированная антитромбоцитарная терапия у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца – современные возможности выбора
Комбинированная антитромбоцитарная терапия у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца – современные возможности выбора
Комбинированная антитромбоцитарная терапия у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца – современные возможности выбора
Т.А.Типтева1, Д.А.Затейщиков1,2,3 1ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ; 2ФГБУ ФНКЦ специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА РФ; 3ГБУЗ Городская клиническая больница №51 ДЗМ, Москва
Лечение больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца (ИБС), строится на двух ключевых принципах – оценке тромботического риска и оценке времени от начала симптомов обострения. Особую роль в лечении этих больных играет комбинированная антитромбоцитарная терапия. Наиболее изученной комбинацией при обострении ИБС является применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) вместе с клопидогрелом. В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), выполненном у больных с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST (ИМбпST) с участием 12 562 больных, получавших помимо базовой терапии АСК клопидогрел или плацебо в течение 3–12 мес в группе клопидогрела были выявлены более низкие уровни смерти от сердечно-сосудистых событий (ССС), ИМ, ишемических инсультов (ИИ) по сравнению с группой плацебо (9,3 и 11,4% соответственно, р<0,001) [1]. В дополнительном исследовании PCI-CURE с участием 2568 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), также было выявлено преимущество комбинированной терапии клопидогрелом и АСК в отношении уровня ССС, ИМ и экстренной коронарной реваскуляризации в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с АСК (4,5 и 6,4% соответственно, отношение шансов – ОШ 0,70, р=0,03) [2]. Впоследствии были обнаружены преимущества комбинированной антиагрегантной терапии у больных, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) и у тех, кто был подвергнут плановому стентированию.
Особенности метаболизма клопидогрела, однако, обусловливают некоторую отсрочку действия первой дозы препарата, что может быть принципиальным в начале заболевания. Кроме того, обнаружена генетически обусловленная вариабельность активности лекарства, которая может сказываться и на клинической эффективности препарата. Наконец, выявлены некоторые лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми ферментами, относящимися к системе цитохрома СYP450. Это, например, касается ингибитора протонной помпы омепразола, что нашло даже место в соответствующих рекомендациях.
В течение 2 последних лет в арсенале врача появились новые лекарства, взаимодействующие с рецепторами Р2Y12 тромбоцитов (одна из разновидностей рецепторов к аденозиндифосфату – АДФ) – прасугрел и тикагрелор, отличающиеся по активности и фармакокинетическим параметрам. Выбор препарата по существующим рекомендациям теперь зависит от клинической ситуации и риска развития осложнений.
Настоящий обзор посвящен месту в лечении больных с ИБС первого, дошедшего до клинического применения обратимого блокатора рецепторов P2Y12.
Рецепторы к экстрацеллюлярным пуриновым основаниям
Рецепторы, лигандами которых являются экстрацеллюлярные пуриновые основания, участвуют в регуляции тонуса сосудов, активности тромбоцитов, процессах воспаления и т.п. Их разделяют на рецепторы к аденозину (А) и к АДФ (P2).
Выделают четыре типа А-рецепторов. Активация рецепторов типа А1 ведет к бронхоконстрикции и замедлению ритма сердца, А2А – к сужению коронарных артерий, А2В – также к бронхоконстрикции. Активация А3, наоборот, потенциирует релаксацию миокарда [3]. Последний тип рецепторов считают также участником процессов, происходящих при ишемическом прекондиционировании.
В зависимости от структуры и способа передачи внутриклеточного сигнала рецепторы Р2 делят на два класса – P2X (регулирующие функцию некоторых ионных каналов) и P2Y (рецепторы, связанные с G-белком). К настоящему моменту известно как минимум 7 разновидностей рецепторов Р2Х и 12 разновидностей рецепторов P2Y, при этом некоторые до настоящего времени считаются рецепторами-«сиротами» (нет сведений по поводу того, какой лиганд с ними связывается). Важным фактом, касающимся темы данной публикации, является то, что рецепторы к пуриновым основаниям экспрессируются на большинстве клеток. Более того, наличие какого-либо из подтипов не специфично для определенных тканей. Это имеет отношение и к рецепторам P2Y12. Последние, кроме мембраны тромбоцитов, к настоящему моменту найдены в глиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому активация и, соответственно, блокада этого типа рецепторов может иметь самые разнообразные последствия.
Блокаторы рецепторов Р2Y12
Различают обратимые и необратимые блокаторы тромбоцитарных рецепторов Р2Y12. Присоединение к цистеиновым сульфгидрильным аминокислотным остаткам рецептора P2Y12 дисульфидного мостика изменяет его конформационную структуру необратимо, при этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Такие изменения характерны для тиклопидина, клопидогрела, прасугрела. Элиногрел, тикагрелор, кангрелор характеризуются обратимостью связи с рецептором Р2Y12 за счет образования гидроксильной связи [4].
Тикагрелор функционирует как структурный аналог аденозинтрифосфата – АТФ (молекулы, блокирующие АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов) и является на сегодняшний день единственным дошедшим до клинического использования нетиенопиридиновым препаратом. В то же время АТФ является гидрофильным соединением, тогда как тикагрелор – липофильным. В отличие от тиенопиридинов, образующих ковалентное соединение (S–S-мостик) с рецептором, тикагрелор образует обратимое (водородное) соединение. Препарат не требует биотрансформации в активную форму. Известен активный метаболит тикагрелора (AR-C124910XX), также быстро образующийся, с дозозависимой концентрацией в плазме. Как тикагрелор, так и его активный метаболит превращается в неактивный метаболит (AR-C133913XX) и его глюкоронид конъюгат и выводится с мочой. Перспективным обратимым ингибитором является не дошедший пока до клиники, но показавший весьма обнадеживающие результаты в исследовании III фазы внутривенно вводимый кангрелор.
Основные сравнительные фармакологические характеристики ингибиторов рецепторов P2Y12 представлены в таблице [5].
Тикагрелор, результаты клинических исследований по эффективности
Преимущество тикагрелора в сочетании с АСК над клопидогрелом с АСК в предупреждении атеротромботических событий и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ОКС (НС, ИМпST, ИМбпST) показано в исследовании PLATO – Platelet Inhibitions and Platelet Outcomes [6]. 18 624 больных были рандомизированы на 2 группы: получавшие клопидогрел (в нагрузочной дозе от 300 до 600 мг, с последующим приемом в дозе 75 мг/сут) и получавшие тикагрелор (в нагрузочной дозе 180 мг, с последующим приемом 90 мг 2 раза в сутки) в дополнение к антитромбоцитарной терапии АСК в дозировке от 75 до 100 мг. Нагрузочная доза АСК для больных, ранее его не принимавших, составляла 325 мг, также 325 мг было разрешено к применению в течение 6 мес после постановки стента. В исследование включались больные, госпитализированные по поводу ОКС с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST в течение 24 ч от момента развития симптомов. Больные ОКС без подъема сегмента ST должны были иметь минимум 2 дополнительных критерия включения: ишемические изменения сегмента ST по данным электрокардиографии (ЭКГ), положительные результаты биомаркеров, свидетельствующие о некротических изменениях миокарда или 1 из следующих факторов риска – возраст старше 60 лет, наличие в анамнезе предыдущих ИМ и операции коронарного шунтирования – КШ, доказанный атеросклероз коронарных артерий со стенозированием более 50% минимум в 2 сосудах, анамнез перенесенного ИИ или транзиторной ишемической атаки, атеросклеротическое сужение сонных артерий более 50% или процедура реваскуляризации церебральных артерий, сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, хроническая почечная недостаточность, определяемая по снижению скорости клубочковой фильтрации – СКФ менее 60 мл/мин по Кокрофту–Голду. Больные с ОКС с подъемом сегмента ST включались в исследование при регистрации на ЭКГ подъема сегмента ST минимум 1 мм минимум в 2 отведениях или при впервые возникшей блокаде левой ножки предсердно-желудочкового пучка, больным планировалось проведение ЧКВ и не был проведен тромболизис. Таким образом, в исследование были включены больные с ОКС без подъема сегмента ST с умеренным и высоким риском с запланированной консервативной или инвазивной тактикой ведения или больные с ОКС с подъемом сегмента ST с планируемым ЧКВ. Лечение проводилось от 6 до 12 мес и в среднем составило 9 мес.
Через 12 мес оценивались первичные конечные точки (ССС, ИМ или ИИ), которые составили в группе тикагрелора 9,8% по сравнению с группой клопидогрела – 11,7% (р<0,001). Вторичные конечные точки: ИМ составил 5,8% в группе тикагрелора по сравнению с 6,9% в группе клопидогрела (р=0,005), и уровень ССС составил 4,0% по сравнению с 5,1% (р=0,0001). Не было зарегистрировано статистически значимой разницы у двух групп по частоте возникновения ИИ (1,5% в группе тикагрелора по сравнению с 1,3% у клопидогрела, р=0,22). Отличительной особенностью исследования PLATO стало снижение общей смертности в группе лечения тикагрелором – 4,5%, по сравнению с клопидогрелом – 5,9% (р<0,001). Снижение уровня ишемических событий у больных с ОКС в группе тикагрелора происходило независимо от диабетического статуса или гликемического контроля без увеличения количества больших кровотечений, однако различия были наиболее значимыми при уровне гликированного гемоглобина выше 6% (ОШ 0,80, 95% доверительный интервал – ДИ, относительный риск – ОР 0,70–0,91). Также в группе больных (3237) со сниженной СКФ<60 мл/мин, в группе тикагрелора отмечалось достоверно значимое снижение частоты первичной конечной точки (ССС, ИМ, ИИ) – 17,3% по сравнению с 22% в группе клопидогрела (ОШ 0,77, 95% ДИ, ОР 0,65–0,90), общей смертности 10,0 и 14,0% соответственно (ОШ 0,72, 95% ДИ, ОР 0,58–0,89).
Результаты эффективности тикагрелора при консервативной тактике ведения
В рамках исследования PLATO было специально запланировано изучение эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС с планируемой консервативной тактикой ведения [7]. В анализ включены 5216 больных (28%), у 91,6% из которых были диагностированы ИМбпST и НС, у 8,4% был диагностирован ИМпST. Больные, которым исходно планировалась консервативная тактика ведения, были старше, преимущественно женского пола, с большей частотой сахарного диабета и гипертонической болезни, чем больные с запланированным ЧКВ. Тем не менее частота регистрации первичной комбинированной конечной точки: ССС, ИМ, ИИ в группе тикагрелора была ниже по сравнению с группой клопидогрела (12 и 14,3% соответственно, р=0,04). Частота больших кровотечений (11,9 и 10,3% соответственно, р=0,08); и кровотечений, не связанных с процедурой КШ (4,3 и 3,1% соответственно, р=0,10) была недостоверно выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом.
Результаты эффективности тикагрелора при запланированном ЧКВ
Всем больным в исследовании PLATO, уже рандомизированным и получающим клопидогрел или тикагрелор, с запланированным ЧКВ спустя 24 ч от момента рандомизации, назначалась дополнительная нагрузочная доза клопидогрела 300 мг или 600 мг (на усмотрение исследователей)/90 мг тикагрелора. Уровень тромбозов стентов по результатам исследования PLATO был ниже в группе тикагрелора – 1,3% по сравнению с клопидогрелом – 1,5% (р<0,01). Также в группе тикагрелора отмечалось достоверно значимое снижение частоты ИМ (20%, р=0,0023) и уровня общей смертности (19%, р=0,0103), тем не менее в подисследовании было выявлено статистически незначимое увеличение количества ИИ (8%, р=0,646). Таким образом, положительный эффект тикагрелора по сравнению с клопидогрелом был доказан в отношении запланированной ЧКВ независимо от нагрузочной дозы клопидогрела (300 или 600 мг).
1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial I: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without st-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345 (7): 494–502.
2. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The pci-cure study. Lancet 2001; 358 (9281): 527–33.
3. Linden J. Molecular approach to adenosine receptors: Receptor-mediated mechanisms of tissue protection. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 775–87.
4. Ramaraj R, Movahed MR, Hashemzadeh M. Novel antiplatelet agent ticagrelor in the management of acute coronary syndrome. J Int Cardiology 2011; 24 (3): 199–207.
5. Wang W, Wang H, Wang X, Zeng C. A transition of p2y12 antagonists for acute coronary syndrome: Benefits, risks and costs. J Thromb Thrombolysis 2013; 1–5.
6. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361 (11): 1045–57.
7. James SK, Roe MT, Cannon CP et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: Substudy from prospective randomised platelet inhibition and patient outcomes (plato) trial. BMJ 2011; 342: d3527.
8. Held C, Asenblad N, Bassand JP et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: Results from the plato (platelet inhibition and patient outcomes) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57 (6): 672–84.
9. Tantry US, Bliden KP, Wei C et al. First analysis of the relation between cyp2c19 genotype and pharmacodynamics in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel: The onset/offset and respond genotype studies. Circ Cardiovascular Genetics 2010; 3 (6): 556–66.
10. Crouch MA, Colucci VJ, Howard PA, Spinler SA. P2y(1)(2) receptor inhibitors: Integrating ticagrelor into the management of acute coronary syndrome. Ann Pharmacother 2011; 45 (9): 1151–6.
11. Teng R, Mitchell PD, Butler KA. Pharmacokinetic interaction studies of co-administration of ticagrelor and atorvastatin or simvastatin in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69 (3): 477–87.
12. Becker RC, Bassand JP, Budaj A et al. Bleeding complications with the p2y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the platelet inhibition and patient outcomes (plato) trial. Eur Heart J 2011; 32 (23): 2933–44.
13. Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K et al: Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the platelet inhibition and patient outcomes (plato) trial. Circulation 2011; 124 (5): 544–54.
14. Butler K, Maya J, Teng R. Effect of ticagrelor on pulmonary function in healthy elderly volunteers and asthma or chronic obstructive pulmonary disease patients. Curr Med Res Opin 2013; 29 (5): 569–77.
15. Grzesk G, Kozinski M, Navarese EP et al. Ticagrelor, but not clopidogrel and prasugrel, prevents adp-induced vascular smooth muscle cell contraction: A placebo-controlled study in rats. Thromb Res 2012; 130 (1): 65–9.
16. Patil SB, Jackman LE, Francis SE et al. Ticagrelor effectively and reversibly blocks murine platelet p2y12-mediated thrombosis and demonstrates a requirement for sustained p2y12 inhibition to prevent subsequent neointima. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2010; 30 (12): 2385–91.
17. Torngren K, Ohman J, Salmi H et al. Ticagrelor improves peripheral arterial function in patients with a previous acute coronary syndrome. Cardiology 2013; 124 (4): 252–8.
con-med.ru
|
|
Новости 
