Клиническая фармакология кларитромицина: актуальные вопросы детской пульмонологии

Макролидные антибиотики широко используются у детей при различных заболеваниях благодаря активности в отношении многих возбудителей инфекции и наличию целого ряда терапевтически выгодных дополнительных неантибактериальных свойств. Полусинтетический 14-членный макролид кларитромицин успешно используется в педиатрической практике в течение 25 лет.

Антибактериальная активность кларитромицина

Клинически важным фармакологическим отличием кларитромицина от других макролидов является образование в организме активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина (14-ГОКМ), который также обладает антибактериальной активностью. В отношении чувствительных возбудителей у кларитромицина и его активного метаболита наблюдается аддитивный или синергический эффект. В связи с этим эффект антибиотика in vivo может быть выше, чем in vitro [1–2].

Как и другие макролидные антибиотики кларитромицин обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных бактерий — стафилококков, стрептококков (включая пневмококки), листерий, коринебактерий и др. К кларитромицину, как и к другим макролидам, чувствительны некоторые грамотрицательные бактерии — Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, нейссерии, Campylobacter jejuni. Активность кларитромицина против Helicobacter pylori выше, чем у других макролидов. Важное значение имеет активность кларитромицина в отношении Haemophilus influenzae — он является одним из двух макролидов (наряду с азитромицином) с клинически значимой эффективностью в отношении данного возбудителя. При этом активность кларитромицина in vitro в отношении H. influenzae невелика, но она усиливается in vivo за счет действия 14-ГОКМ. Как и другие макролиды, кларитромицин высокоактивен в отношении атипичных бактерий — хламидий, микоплазм, легионелл, риккетсий, уреаплазмы. Клинически значимой особенностью кларитромицина является высокая активность в отношении Mycobacterium avium complex — возбудителя микобактериоза. Кроме того, препарат активен в отношении ряда анаэробных бактерий и токсоплазмы [1–2].

Действие кларитромицина преимущественно бактериостатическое, обусловленное нарушением синтеза белка на рибосомах чувствительных бактерий. В то же время в высоких дозах препарат способен оказывать бактерицидное действие на ряд возбудителей респираторных инфекций — S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, L. pneumophila и M. avium. У кларитромицина ярко выражены дополнительные антимикробные свойства — постантибиотический эффект и воздействие на бактериальные биопленки. Кларитромицин и 14-ГОКМ характеризуются постантибиотическим эффектом в отношении ряда бактерий, в том числе против ключевых бактериальных возбудителей респираторных инфекций — S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis [1–2]. Установлено, что кларитромицин, как и некоторые другие макролидные антибиотики, способен оказывать влияние на факторы вирулентности Pseudomonas aeruginosa — препарат подавляет двигательную активность и способность к формированию биопленок у данного возбудителя [3].

Неантибактериальные эффекты кларитромицина

В экспериментальных исследованиях были установлены механизмы действия кларитромицина, приводящие к развитию клинически выгодных неантибактериальных эффектов:

• усиление фагоцитоза апоптотических нейтрофилов альвеолярными макрофагами ведет к предотвращению выделения нейтрофильных протеаз и их воздействию на дыхательные пути [4];
• подавление экспрессии молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1) в эпителии дыхательных путей ведет к снижению накопления нейтрофилов в легочных альвеолах [5];
• ингибирование активации ядерного фактора транскрипции (NF-κB) в мононуклеарных клетках крови и клетках легочного эпителия сопровождается подавлением выработки провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [6];
• подавление экспрессии генов, кодирующих индуцибельную синтазу оксида азота (INOS), ведет к снижению образования NO в эпителии дыхательных путей и альвеолярных макрофагах [5];
• снижение уровня ИЛ-4 с повышением соотношения Т-хелперов 1-го и 2-го типа (Th1/Th2) [7];
• снижение влияние липополисахарида (бактериального эндотоксина) на бокаловидные клетки эпителия дыхательных путей ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [8];
• торможение гиперплазии бокаловидных клеток в дыхательных путях, индуцируемой ИЛ-13, также ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [9].

Таким образом, у кларитромицина выявлено наличие иммуномодулирующего, противовоспалительного и мукорегуляторного действия, что имеет большое значение для лечения респираторных заболеваний инфекционной природы.

Фармакокинетика кларитромицина

После приема внутрь биодоступность препарата составляет 52–55%, при этом пища не оказывает влияния на данный показатель. Максимальная концентрация кларитромицина в крови после приема внутрь наблюдается в среднем через 2–3 часа. Кларитромицин активно метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 с образованием метаболитов, основным из которых является 14-ГОКМ. Связывание препарата с белками плазмы составляет от 42% до 70% (в обратной зависимости от концентрации в крови). Как кларитромицин, так и 14-ГОКМ создают высокие концентрации в тканях и биологических жидкостях, в том числе в назальном секрете, миндалинах, жидкости среднего уха, легочной ткани, мокроте. Кроме того, большие концентрации препарата и его активного метаболита наблюдаются в фагоцитах [1–2]. В исследовании, включавшем 68 добровольцев, была изучена внутрилегочная фармакокинетика 4 антибактериальных препаратов — кларитромицина (как самого антибиотика, так и его активного метаболита), азитромицина, ципрофлоксацина и цефуроксима. Через 6 часов после однократного приема стандартной дозы каждого препаратов (500 мг) у кларитромицина и 14-ГОКМ отмечались очень высокие концентрации в альвеолярных клетках, которые превышали концентрации всех остальных антибиотиков. Кроме того, кларитромицин был единственным антибиотиком, обнаруженным в жидкости, выстилающей легочный эпителий [10]. Период полувыведения кларитромицина составляет от 3 до 8 часов, что определяется дозой препарата. От 20% до 40% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, 10–15% — в виде метаболитов. Около 40% препарата выводится с фекалиями [1–2].

Безопасность применения кларитромицина

Для педиатрической практики безопасность лекарственных препаратов имеет особое значение, поскольку у детей возможно развитие специфических нежелательных реакций, несвойственных для взрослых пациентов. Макролидные антибиотики крайне редко вызывают тяжелые нежелательные реакции и по праву считаются одними из наиболее безопасных антибактериальных препаратов.

Безопасность кларитромицина у детей была хорошо изучена в клинических исследованиях. На фоне применения препарата чаще всего наблюдаются нежелательные реакции со стороны системы пищеварения (диарея, тошнота и рвота, боли в животе) — их частота может достигать 15%. Могут отмечаться головные боли и повышение уровня трансаминаз. Остальные реакции встречались в единичных случаях. Нежелательные явления при использовании кларитромицина обычно носят легкий непродолжительный характер и редко требуют отмены препарата [1–2].

В ретроспективном исследовании были проанализированы 300 пациентов с аллергическими реакциями на антибиотики. Показано, что пациенты с аллергией на макролиды в клинической практике встречаются существенно реже, чем пациенты с аллергией на пенициллины [11].

Большой интерес представляет ретроспективное когортное исследование, включавшее 150 тыс. человек, в котором был оценен риск нежелательных реакций со стороны кожи на различные антибактериальные препараты [12]. За 1,5 года в указанной популяции было проведено около 20 тыс. курсов антибактериальной терапии у более 13 тыс. человек, в том числе более 2 тыс. детей. Кожные реакции были зафиксированы у 135 пациентов, что составило примерно 1%. При этом реже всего нежелательные реакции со стороны кожи отмечалась при использовании макролидов (доля пациентов с кожными реакциями составила 0,3%) — в несколько раз меньше, чем на пенициллины, фторхинолоны и ко-тримоксазол (рис.).

Отдельного внимания требует вопрос гепатотоксичности макролидных антибиотиков, поскольку описаны случаи серьезного поражения печени при их использовании [1]. В 2011 г. был опубликован обзор научной литературы, в котором были изучены данные о гепатотоксичности антибиотиков. Показано, что нежелательные реакции со стороны печени при использовании макролидов, пенициллина, фторхинолонов, тетрациклинов наблюдаются существенно реже, чем при использовании амоксициллина/клавуланата, ко-тримоксазола, сульфаниламидов и противотуберкулезных препаратов. При использовании эритромицина и кларитромицина частота нежелательных гепатотоксических реакций составляет менее 4 случаев на 100 тыс. назначений, что меньше средней частоты нежелательных явлений со стороны печени на антибактериальные препараты. При этом отмечено, что гепатотоксичность антибиотиков обычно проявляется при использовании высоких доз, длительном курсе лечения, у пожилых людей, у пациентов с исходной патологией печени, при одновременном применении гепатотоксических лекарственных средств и алкоголя [13].

При использовании кларитромицина необходимо учитывать, что он оказывает ингибирующее действие на цитохром P450, который принимает участие в метаболизме многих лекарственных препаратов. При одновременном использовании с такими средствами может повышаться их концентрация в крови и возникать риск токсического эффекта, а также снижаться эффективность кларитромицина [1–2].

Применение кларитромицина в педиатрической практике

Оригинальный препарат кларитромицина Клацид® зарегистрирован в Российской Федерации для использования у детей в виде таблеток, покрытых оболочкой (250 и 500 мг) и порошка для приготовления суспензии для приема внутрь (125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл). Препарат в пероральной форме не имеет возрастных ограничений, при этом у детей до 12 лет рекомендуется применение суспензии, таблетки разрешены к использованию с 12-летнего возраста. Доза препарата у детей до 12 лет составляет 15 мг/кг в сутки в два приема с интервалом 12 часов, но не более 500 мг в сутки. У детей старше 12 лет препарат назначается по 250–500 мг каждые 12 часов. Длительность терапии в зависимости от клинической ситуации составляет от 5 до 14 дней.

В педиатрической практике кларитромицин рекомендован для лечения инфекционных заболеваниях различной локализации, вызванных чувствительными бактериями:

• заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов — бактериальный тонзиллит и фарингит, бактериальный риносинусит, острый средний отит [1–2, 14];
• заболевания нижних дыхательных путей — острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония (препарат включен в стандарты медицинской помощи больным острым бронхитом и пневмонией Минздравсоцразвития в амбулаторно-поликлинических условиях) [1–2, 15–17];
• в составе эрадикационной терапии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с H. pylori [1–2];
• заболевания кожи и мягких тканей [1–2];
• заболевания, вызванные M. avium (в том числе для профилактики) [1–2].

В целом препарат кларитромицин (Клацид®) сохраняет большое значение в педиатрической практике, благодаря высокой эффективности при многих инфекционных заболеваниях и благоприятному профилю безопасности. Наличие у препарата дополнительных терапевтически выгодных эффектов существенно расширяет перспективы его использования при респираторной патологии у детей.

Литература

1. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 303 с.
2. Рачина С. А., Страчунский Л. С., Козлов Р. С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в XXI веке? // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005, т. 7, № 4, 369–392.
3. Wozniak D. J., Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa // Chest. 2004, vol. 125, Suppl. 2, p. 62–69.
4. Yamaryo T., Oishi K., Yoshimine H. et al. Fourteen-member macrolides promote the phosphatidylserine receptor-dependent phagocytosis of apoptotic neutrophils by alveolar macrophages // Antimicrob. Agents Chemother. 2003, vol. 47, № 1, р. 48–53.
5. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004, vol. 125, Suppl 2, p. 41–50.
6. Ichiyama T., Nishikawa M., Yoshitomi T. et al. Clarithromycin inhibits NF-kappa B activation in human peripheral blood mononuclear cells and pulmonary epithelial cells // Antimicrob. Agents Chemother. 2001, vol. 45, № 1, р. 44–47.
7. Williams A. C., Galley H. F., Watt A. M., Webster N. R. Differential effects of three antibiotics on T helper cell cytokine expression // J. Antimicrob. Chemother. 2005. vol. 56, № 3, р. 502–506.
8. Tamaoki J., Takeyama K., Yamawaki I. et al. Lipopolysaccharide-induced goblet cell hypersecretion in the guinea pig trachea: inhibition by macrolides // Am. J. Physiol. 1997, vol. 272, p. 15–19.
9. Tanabe T., Kanoh S., Tsushima K. et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, vol. 45, № 5, 1075–1083.
10. Conte J. E. Jr., Golden J., Duncan S. et al. Single-dose intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, and cefuroxime in volunteer subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 1996, vol. 40, № 7, р. 1617–1622.
11. Lutomski D. M., Lafollette J. A., Biaglow M. A., Haglund L. A. Antibiotic allergies in the medical record: effect on drug selection and assessment of validity // Pharmacotherapy. 2008, vol. 28, № 11, p. 1348–1353.
12. Van der Linden P. D., van der Lei J., Vlug A. E., Stricker B. H. Skin reactions to antibacterial agents in general practice // J. Clin. Epidemiol. 1998, vol. 51, № 8, p. 703–708.
13. Andrade R. J., Tulkens P. M. Hepatic safety of antibiotics used in primary car // J. Antimicrob. Chemother. 2011, vol. 66, № 7, p. 1431–1446.
14. Баранов А. А., Богомильский М. Р., Волков И. К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007, т. 9, № 3, c. 200–210.
15. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М.: Оригинал-макет, 2011. 64 с.
16. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 12 февраля 2007 г. № 108 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с острым бронхитом».
17. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 8 июня 2007 г. № 411 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae; пневмонией, вызванной Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]; бактериальной пневмонией, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией, вызванной другими инфекционными возбудителями, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией без уточнения возбудителя; абсцессом легкого с пневмонией (при оказании специализированной помощи)».

Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Дронов¹, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

¹ Контактная информация: dronow@yandex.ru

Abstract. Macrolide antibiotics are widely used for treatment of different childish diseases due to active behavior against numerous pathogenic organisms and a number of useful for therapy additional non-antibacterial characteristics. Semisynthetic 14-member macrolide clarithromycin has been effectively used in paediatric practice for 25 years.