Современные позиции бета-адреноблокаторов в кардиологии: от рекомендаций к реальной практике

Gо данным эпидемиологической части исследования ПРИМА (2009 г.) в России распространенность артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) составляет 87,2%, а хронической сердечной недостаточности (ХСН) — 77% [1]. Статистические данные Американской ассоциации сердца свидетельствуют о том, что в 2006 г. в США ИБС имелась у 20,3% больных АГ, а ХСН — у 7,7% [3]. Эти результаты иллюстрируют постулат о коморбидности основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые определяют прогноз пациентов и наиболее важные фармакоэкономические показатели заболеваемости, госпитализации, инвалидизации и смертности.

Подобная нозологическая близость обусловлена общностью патогенетических механизмов развития и прогрессирования АГ, ИБС и ХСН, которые нашли отражение в концепции сердечно-сосудистого континуума [3]. Общепризнанным является факт, что его патогенетическую основу составляет активация симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это определяет тактику лечения ССЗ, которая во многом направлена на нейрогуморальную блокаду, что позволяет компенсировать гиперактивность гуморальных систем организма. С этой целью в настоящее время широко применяются такие группы препаратов, как бета-адреноблокаторы (бета-АБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА).

Бета-АБ являются одной из наиболее старых групп современных лекарственных средств, которые впервые были использованы для лечения АГ в 1964 г.

Фармакологические свойства бета-АБ

Бета-АБ представляют собой неоднородную группу, различающуюся по таким показателям, как селективность, способность растворяться в средах, и ряду других дополнительных свойств.

Бета1-селективные бета-АБ имеют существенные преимущества перед неселективными, поскольку они в значительно меньшей степени повышают периферическое сопротивление сосудов, больше угнетают вазоконстрикторную реакцию на катехоламины, реже вызывают гипогликемию у больных сахарным диабетом (СД) и синдром отмены. Считается, что бета1-селективные бета-АБ более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, оказывают минимальное действие в отношении липидного обмена. Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных бета-АБ превышает таковое неселективных. В настоящий момент среди доступных бета-АБ наибольшей бета1-селективностью обладают бисопролол и небиволол, индекс кардиоселективности которых в разы превосходит этот показатель для часто используемого в России атенолола.

Ряд бета-АБ обладает дополнительными фармакологическими свойствами, среди которых следует отметить наличие внутренней симпатомиметической активности (ВСА), то есть способности к одновременной блокаде и стимуляции бета-адренорецепторов, а также наличие вазодилятирующей активности (карведилол, небиволол).

Существенное значение имеет растворимость бета-АБ в средах, в зависимости от которой выделяют гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные препараты (бисопролол).

Для липофильных бета-АБ характерны высокая биодоступность, быстрое всасывание, достаточно короткий период полувыведения, а также способность проникать в центральную нервную систему (ЦНС). Следует принимать во внимание, что липофильные бета-АБ подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома CYP 2D6. Указанный механизм исключительно чувствителен к метаболическому статусу и влиянию конкурентных агентов, имеющих аналогичный путь метаболизма. Эти факторы способствуют нестабильности концентрации препаратов, что особенно актуально у пожилых пациентов, для которых характерна низкая толерантность к колебаниям концентрации [4]. Помимо этого, липофильные бета-АБ способны взаимодействовать с рядом препаратов, вследствие чего имеют большую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС. В противоположность этому гидрофильные бета-АБ хуже абсорбируются, имеют больший период полувыведения и экскретируются почками, что в условиях почечной дисфункции, типичной для пациентов старших возрастных групп, может быть причиной повышения концентрации [4].

Особыми свойствами обладает бисопролол, который, растворяясь и в жирах, и в воде, относится к категории амфофильных препаратов. Бисопролол имеет два пути элиминации — почечную экскрецию и печеночный метаболизм, что обеспечивает большую безопасность применения этого бета-АБ у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкий риск взаимодействия с такими лекарственными препаратами, как циметидин, барбитураты, фенитоин, рифампицин и др. Однако, благодаря способности растворяться в жирах, для бисопролола характерны высокая биодоступность и фармакодинамические преимущества липофильных бета-АБ.

Фармакодинамические эффекты бета-АБ обусловлены конкурентной обратимой блокадой бета-адренорецепторов 1-го и/или 2-го типа. Основные механизмы действия бета-АБ представлены в табл. 1 [5, 6].

Рекомендации по назначению бета-адреноблокаторов при лечении АГ, ИБС и ХСН

Несмотря на практически полувековую историю использования, бета-АБ по-прежнему занимают прочные позиции в лечении основных ССЗ. Отечественные и зарубежные рекомендации по диагностике и лечению АГ [7, 8], ИБС [9, 10] и ХСН [11, 12] рассматривают бета-АБ как препараты первого ряда и рекомендуют их применение в ряде клинических ситуаций, при которых препараты этой группы способны улучшить прогноз пациентов (табл. 2).

Безусловное предпочтение при выборе бета-АБ отдается высокоселективным препаратам без ВСА. Существует мнение, что антигипертензивное действие селективных бета-АБ несколько выше, чем неселективных. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения артериального давления (АД) в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с симпатикотонией [13].

Результаты метаанализов показали, что у больных с инфарктом миокарда в анамнезе кардиопротективный эффект проявляется только на фоне лечения липофильными бета-АБ без ВСА [14, 15].

До сих пор не разрешен вопрос о том, влияет ли терапия антиангинальными препаратами и бета-АБ, в частности, на прогноз жизни больных с неосложненным течением стабильной стенокардии без инфаркта миокарда в анамнезе. В нескольких исследованиях были получены данные, свидетельствующие о том, что устранение ишемии миокарда способствует улучшению прогноза пациентов с ИБС. Так, например, в исследовании TIBBS показано, что при устранении эпизодов ишемии миокарда с помощью бета-АБ бисопролола или антагониста кальция нифедипина выживаемость в течение первого года была выше, чем среди больных с сохранявшейся ишемией [16].

Реальная практика назначения бета-адреноблокаторов

Таким образом, в соответствии с рекомендательными документами значительная часть пациентов, страдающих ССЗ, должна получать бета-АБ. Однако результаты проведенных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что далеко не все пациенты, имеющие показания к назначению бета-АБ, их получают и далеко не все пациенты, которым бета-АБ назначены, получают их в адекватной дозе. Так, в России частота применения бета-АБ при АГ составляет 26,5% [17], при ИБС — 78,7% [1], при ХСН — 19,4% [18]. Не менее утешительна ситуация за рубежом: по данным исследований Euro-HF [19] и IMPROVEMENT of Heart Failure Programme [20] бета-АБ получает всего около трети пациентов с ХСН (37% и 34% соответственно). При этом только 20% принимают их в целевых дозах. Более того, частота назначения бета-АБ в возрасте старше 75 лет не превышает 20%. Дефекты назначений бета-АБ отмечены как в стационарах, так и на уровне амбулаторных учреждений. В обоих исследованиях наиболее низкие показатели назначения бета-АБ были выявлены среди лиц пожилого возраста, женщин и пациентов с сочетанными заболеваниями (хроническими заболеваниями легких и СД). Сходные результаты были получены в исследовании BRING-UP, в котором было показано, что бета-АБ реже назначаются людям старших возрастных групп, пациентам с более высоким функциональным классом ХСН, больным с низкой ЧСС и систолическим АД [21].

Пути преодоления ошибок при назначении бета-адреноблокаторов

Каковы же причины недостаточно частого назначения препаратов из группы бета-АБ?

Среди причин следует отметить страх развития побочных эффектов, незнание современных рекомендаций, нехватку опыта использования препаратов этого класса. Подтверждением этому служит тот факт, что бета-АБ реже назначают терапевты и врачи общей практики и чаще кардиологи (23% и 45% соответственно) [22]. Следует подчеркнуть, что большинство побочных эффектов бета-АБ (табл. 3) являются дозозависимыми и проявляются при значительной степени блокады бета-адренорецепторов, что достигается при назначении препаратов в высоких дозах. Однако все больше накапливается свидетельств того, что протективный эффект бета-АБ проявляется даже при приеме препаратов в низких дозах. Так, анализ данных исследования CIBIS II показал, что снижение смертности в группе бисопролола достигается как при применении его в высоких и средних, так и в низких дозах [23].

Чувствительность к бета-АБ в популяции неодинакова, в связи с чем достаточная степень блокады бета-адренорецепторов может быть достигнута даже при использовании более низких по сравнению с целевыми доз препаратов, что было продемонстрировано в исследовании MERIT-HF [24].

Таким образом, эффективность лечения бета-АБ определяется не достижением целевых доз препаратов, а выраженностью блокады бета-АБ, критерием которой является степень снижения ЧСС. Как показали результаты исследования BEAUTIFUL, уровень ЧСС ≥ 70 уд./мин у больных ИБС является независимым предиктором развития инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений [25]. Рекомендации по лечению стабильной стенокардии указывают на необходимость поддержания ЧСС в состоянии покоя в пределах 55–60 уд./мин, а у больных с более выраженной стенокардией возможно снижение ЧСС до 50 уд./мин при условии, что такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и не приводит к развитию атриовентрикулярной блокады [10]. Целью лечения при ХСН является снижение ЧСС на 15% от исходного уровня [12].

Существенным фактом является изменение места бета-АБ в лечении ряда заболеваний, что могло ускользнуть от внимания врачей некардиологических специальностей. Действительно, в течение длительного времени бета-АБ считались абсолютно противопоказанными при лечении ХСН и у всех пациентов с бронхиальной обструкцией. Высказывались опасения по поводу применения этих препаратов у пациентов с метаболическими нарушениями.

Сегодня считается, что бета-АБ должны принимать все больные ХСН, не имеющие противопоказаний (табл. 3). Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (при уровне исходного систолического АД более 85 мм рт. ст.) и исходная ЧСС не могут иметь существенного значения в принятии решения об отказе от назначения бета-АБ. Следует, тем не менее, отметить, что наиболее выраженный эффект лечения наблюдается у больных с исходной тахикардией (более 80 уд./мин) и систолическим АД более 100 мм рт. ст. [8].

В национальных клинических рекомендациях подчеркивается, что в особых клинических ситуациях, например, при преобладании выраженной тахикардии на фоне невысокого АД, когда использование комбинации ИАПФ и бета-АБ затруднительно, лечение больного ХСН можно начать с высокоселективного бета-АБ бисопролола с последующим присоединением ИАПФ. Такой порядок назначения лечения наиболее оправдан при исходно низкой фракцией выброса (ФВ) < 28% [26].

Еще одним поводом для беспокойства по поводу бета-АБ является мнение о невозможности переноса опыта использования препаратов этого класса, полученного в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), на реальную практику, поскольку характеристики пациентов, принимающих участие в исследованиях, отличаются от таковых в общей популяции. Так, в РКИ включаются более молодые пациенты, без сопутствующей патологии. Доля женщин-участниц исследований также невысока и не превышает 30% [22].

Существуют данные о более низкой эффективности бета-АБ у пациентов пожилого возраста [27]. Результаты метаанализа 21 РКИ (145 811 пациентов) подтвердили эти данные [28]. Снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий на фоне приема бета-АБ зарегистрировано только у молодых пациентов, у которых бета-АБ оказались одинаково эффективными по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. Эти различия в основном были обусловлены большей распространенностью инсультов. Существуют, однако, данные о различной эффективности разных представителей класса бета-АБ у пожилых пациентов. Так, в исследовании MRC показано, что атенолол обладает низкой эффективностью у пожилых больных с АГ. Использование этого препарата не сопровождается снижением ни частоты коронарных событий, ни общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин [29]. С другой стороны, антигипертензивная эффективность бисопролола не зависит от возраста и составляет 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% у больных старше 60 лет [30]. В связи с этим национальные клинические рекомендации не исключают возможности применения бета-АБ в группе пациентов старших возрастных групп.

На основании того, что в период с 1986 по 1999 гг. в странах Европы в исследованиях по оценке влияния вмешательств на конечные точки приняли участие всего от 15% до 27% женщин [31], предполагалось, что полученные результаты не могут быть в полной мере экстраполированы на женскую популяцию. Тем не менее, бета-АБ оказывают у женщин столь же выраженный эффект по снижению смертности, как и у мужчин, что было продемонстрировано результатами метаанализа исследований CIBIS-II, MERITHF, BEST, COPERNICUS, US Carvedilol HF, а также данными исследования CIBIS-Ш, SENIORS) [32].

Более того, учитывая наличие симпатикотонии, высокой ЧСС, бета-АБ могли бы рассматриваться как патогенетически оправданные препараты для лечения АГ у женщин в постменопаузе. Помимо этого, обращают на себя внимание некоторые особенности фармакокинетики бета-АБ у женщин. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дефицит эстрогенов способствует повышению активности бета1-адренергических рецепторов миокарда [33]. Кроме этого, низкая активность цитохрома CYP 2D6 у женщин приводит к замедленному метаболизму бета-АБ [34, 35], в результате чего концентрация, например, метопролола у женщин в два раза выше, чем у мужчин [35], а пропранолола на 80% [36]. Еще одним фактом, вызывающим возражения по поводу применения бета-АБ у женщин в постменопаузе, является неблагоприятный метаболический профиль неселективных и низкоселективных бета-АБ, который существенно ограничивает их применение у пациенток с АГ и постменопаузальным метаболическим синдромом (МС).

В качестве ограничения к назначению бета-АБ рассматривается и наличие ряда сопутствующих заболеваний и в первую очередь СД, заболеваний легких и дисфункции почек.

В настоящее время обсуждается вопрос о влиянии бета-АБ на прогноз у пациентов с АГ и СД. В недавно опубликованном метаанализе 8 исследований (130 270 больных АГ и СД) проведена оценка влияния бета-АБ на частоту сердечно-сосудистых событий в сравнении с другой антигипертензивной терапией. Было показано, что бета-АБ не уступают другим классам по влиянию на частоту инфаркта миокарда (ОР = 1,08; р = 0,6), мозгового инсульта (ОР = 1,13; р = 0,1), сердечно-сосудистую смертность (ОР = 1,15; р = 0,3) и общую смертность (ОР = 1,16; р = 0,2). Лишь при сравнении с препаратами, блокирующими РААС-систему, было выявлено неблагоприятное влияние бета-АБ на сердечно-сосудистую смертность (ОР = 1,39; р = 0,01) [37]. Однако этот факт в большей степени свидетельствует в пользу назначения ИАПФ и БРА больным СД и МС, нежели против использования бета-АБ, тем более что для достижения целевого АД у пациентов данных групп требуется проведение комбинированной антигипертензивной терапии.

Принимая во внимание активацию СНС, применение бета-АБ представляется патогенетически оправданным. В национальных клинических рекомендациях подчеркивается, что «без наличия отчетливых показаний больным АГ и МС не следует назначать бета-АБ, поскольку многие из них негативно влияют на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмены. Исключением являются небиволол и карведилол, обладающие дополнительными свойствами, а также высокоселективный бисопролол, которые могут быть рекомендованы для лечения пациентов с АГ и МС в составе комбинированной терапии» [8]. Назначение бета-АБ абсолютно показано и в случае сочетания ХСН и СД 2-го типа, поскольку все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются [12].

Существенным аргументом против применения бета-АБ при АГ служит возможность развития СД de novo. Это особенно значимо для больных АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена и/или МС. В метаанализе 22 РКИ, включавших 143 153 пациента, была оценена способность различных классов антигипертензивных препаратов влиять на заболеваемость СД у больных АГ [38]. В качестве референтного агента использовались диуретики, для которых отношение шансов (ОШ) было принято за 1,0. По влиянию на число новых случаев СД классы антигипертензивных препаратов и плацебо расположились в следующем порядке: БРА (ОШ = 0,57), ИАПФ (ОШ = 0,67), антагонисты кальция (ОШ = 0,75), плацебо (ОШ = 0,77), бета-АБ (ОШ = 0,90). Таким образом, БРА, ИАПФ и антагонисты кальция (АК) достоверно снижают заболеваемость СД по сравнению с плацебо, в то время как диуретики и бета-АБ — увеличивают. В еще одном метаанализе 12 исследований (94 492 пациента) было показано, что при неосложненной АГ применение бета-АБ приводит к повышению риска заболеваемости СД на 22% [39]. Однако следует подчеркнуть, что в большинстве исследований, вошедших в метаанализы, использовался атенолол, а многофакторный анализ показал, что важными предикторами развития новых случаев СД являются также повышенный индекс массы тела, пожилой возраст, длительность приема бета-АБ и недостаточная эффективность лечения АГ с помощью бета-АБ [39].

Имеются данные о том, что разные препараты из группы бета-АБ обладают разным продиабетогенным потенциалом. Так, при сопоставлении эффективности высокоселективных бисопролола и небиволола с атенололом у больных АГ и СД 2-го типа было выявлено достоверное повышение уровня глюкозы крови на фоне атенолола при отсутствии динамики в случае приема высокоселективных бета-АБ [40]. Прием атенолола пациентами с АГ и нарушением толерантности к глюкозе сопровождается значимым снижением чувствительности к инсулину, в то время как лечение небивололом не влияет на этот показатель [41]. В исследовании GEMINI было зарегистрировано повышение уровня гликозилированного гемоглобина у пациентов, принимавших метопролол, и отсутствие такового в группе карведилола [42]. Эти данные свидетельствуют о неоднородности метаболического профиля бета-АБ. Показано, что бисопролол практически не влияет на уровень глюкозы крови у больных СД, в связи с чем не требуется коррекции доз сахароснижающих средств [43, 44].

Вероятность развития бронхообструкции является еще одним фактором, препятствующим более широкому назначению бета-АБ. Прежде наличие бронхиальной обструкции считалось абсолютным противопоказанием к назначению препаратов этой группы. Следует напомнить, что развитие бронхоспазма на фоне приема бета-АБ обусловлено блокадой бета2-адренорецепторов, которая практически отсутствует на фоне приема современных высокоселективных препаратов. В связи с этим в национальных рекомендациях подчеркивается, что наличие хронического бронхита у пациента, страдающего ХСН, не является абсолютным противопоказанием к назначению бета-АБ [12]. Во всех случаях наличия ХСН у больного хроническим бронхитом должна быть сделана попытка назначения бета-АБ. Лечение следует начинать с малых доз и придерживаться медленных темпов титрования дозы. При этом появление или усугубление симптомов бронхообструкции на фоне лечения бета-АБ является безусловным основанием для отмены препаратов этой группы. Средством выбора в такой ситуации является высокоселективный бета1-АБ бисопролол [45]. Безусловно, следует помнить о том, что бронхиальная астма по-прежнему является противопоказанием к назначению бета-АБ. Аналогичные рекомендации в отношении применения бета-АБ у пациентов с обструктивными заболеваниями легких имеются и при лечении АГ [8].

Более того, в исследовании BIMS было проведено сопоставление антигипертензивной эффективности бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол оказался эффективен в 80% случаев, в то время как атенолол лишь в 52% [46].

Существует мнение о том, что бета-АБ способствуют прогрессированию почечной дисфункции при АГ. Тем не менее, в рандомизированном исследовании в группе больных АГ мужского пола было показано, что терапия как лозартаном, являющимся эталоном нефропротекции, так и бисопрололом в течение 12 месяцев не сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации [47].

Распространенность коморбидных состояний исключительно высока. Так, в эпидемиологических исследованиях частота заболеваний легких составляет 31–32%, СД — 20–27%, дисфункции почек — 17–19% [19, 20], что делает вопрос использования бета-АБ особенно актуальным. Преувеличенные опасения по поводу возникновения побочных эффектов становятся причиной того, что пациенты, имеющие все показания к назначению бета-АБ, могут оказаться лишенными адекватного патогенетически оправданного лечения.

Современные бета-АБ активно используются в кардиологической практике и имеют широкий спектр показаний к назначению. Одним из наиболее ярких представителей этой группы является бисопролол, применение которого сопряжено с меньшим количеством побочных действий. Этот высокоселективный препарат занимает лидирующие позиции среди продаж бета-АБ как в России (26%) [48], так и в Европе (32%) [49], что является следствием его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности. Более того, он находится на первом месте по частоте достижения целевой дозы [22]. Метаболическая нейтральность бисопролола позволяет использовать его в лечении пациентов с МС. Имеются данные об отсутствии негативного влияния бисопролола на эректильную функцию у пациентов с АГ [50]. Бисопролол улучшает прогноз при ХСН даже в низких дозах и в особых ситуациях может использоваться как стартовая терапия ХСН.

Учитывая соотношение цены и качества, все большее распространение в мире получают генерические препараты, которые впервые начали применяться с конца 1970-х годов в США. В 2007 г. на долю препаратов-генериков в США приходилось 63% всех рецептурных лекарственных препаратов [52]. В соответствии с требованиями регламентирующих органов генерический препарат должен соответствовать оригиналу по своим терапевтическим и фармакологическим свойствам не менее чем на 96–97% [53]. В метаанализе исследований биоэквивалентности ряда препаратов, используемых для лечения ССЗ, была показана высокая степень соответствия, достигающая 100%, для генерических форм бета-АБ, ИАПФ, статинов и др. [54]. Высококачественным генериком бисопролола является широко применяемый в России препарат Бисогамма®. Препарат обладает доказанной биоэквивалентностью оригинальной лекарственной форме [55, 56]. Это свидетельствует о том, что все доказанные эффекты бисопролола в виде кардиопротективных свойств у пациентов с ССЗ и хорошей переносимости и безопасности у больных с заболеваниями легких, метаболическими расстройствами и дисфункцией почек могут быть отнесены и к препарату Бисогамма®.

Литература

1. Васюк Ю. А., Шальнова С. А., Школьник Е. Л., Куликов К. Г. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицируемым высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы // Кардиология. 2008; № 12: с. 10–13.
2. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update: A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. 2006; 113; e85–e151.
3. Dzau V. J., Antman E. M., Black H. R. et al. The Cardiovascular Disease Continuum Validated: Clinical Evidence of Improved Patient Outcomes Part I: Pathophysiology and Clinical Trial Evidence (Risk Factors Through Stable Coronary Artery Disease) // Circulation. 2006; 114; 2850–2870.
4. Wehling M. Multimorbidity and polypharmacy: which betablocker to use in relation to the pharmacokinetic profile and interaction potential // Arzneimittelforschung. 2010; 60 (2): 57–63.
5. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers // Eur Heart J. 2004; 25: 1341–1362.
6. Cruickshank J. M., Prichard B. N. C. Beta-adrenoreceptors. In: Cruickshank J. M., Prichard B. N. C., editors. Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone; 1996, p. 9–86.
7. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105–1187.
8. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. В сб. «Национальные клинические рекомендации». МЕДИ Экспо, 2009, с. 5–34.
9. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The task force of the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006; 27: 1334–81.
10. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. В сб. «Национальные клинические рекомендации». МЕДИ Экспо, 2009, c. 35–74.
11. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005) The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2005; 26 (22): 2472.
12. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. В сб. «Национальные клинические рекомендации». МЕДИ Экспо, 2009, c. 97–164.
13. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET) // Eur Heart J. 1987; 8: 103–113.
14. Yusuf S., Peto R., Lewis J., Collins R., Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials // Prog Cardiovasc Dis. 1985; 27: 335–371.
15. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis // BMJ. 1999: 1730–1737.
16. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine // J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 231–238.
17. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Росс. кард. журнал. 2006; № 4: с. 45–50.
18. Раков А. А., Хохлов А. Л., Федоров В. Н., Данилова О. В., Осипова Н. Н., Лисенкова Л. А. Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у амбулаторных больных // Качественная клиническая практика. 2003; 2: 40–43.
19. Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. The EuroHeart Failure Survey programme — a survey on the quality of care among patients withheart failure in Europe. Part 2: treatment // Eur Heart J. 2003; 24: 464–474.
20. Cleland J. G., Cohen-Solal A., Aguilar J. C. et al. Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme): an international survey // Lancet. 2002; 360: 1631–1639.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

А. Е. Брагина, кандидат медицинских наук, доцент ММА им. И. М. Сеченова, Москва