Энтеровирусные инфекции у детей и риск развития сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее важных и сложных для современной медицины заболеваний, что обусловлено его широким распространением, клиническим полиморфизмом и тяжестью осложнений [1–6]. Летальность при СД выше в 2–3 раза по сравнению с больными без него. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) характеризует инсулинзависимый СД (ИЗСД, или СД 1-го типа) как эпидемию неинфекционного генеза из-за значительного роста среди детей и подростков [2–5]. Прогнозируется, что заболеваемость ИСЗД за период с 2005 по 2020 гг. у детей младше 5 лет увеличится в 2 раза, а общая распространенность его у детей до 15 лет возрастет на 70%, поэтому госпитализация также увеличится [7].

В настоящее время смертность от острых осложнений СД (диабетической комы) не превышает 1%, но вместе с повышением продолжительности жизни больных возникла новая проблема — сосудистые осложнения СД [8]. Развитие СД сопровождается 3–4-кратным увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и уменьшением ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с лицами, не имеющими СД. Возникающие кардиоваскулярные нарушения в детском возрасте при ИЗСД становятся основной причиной смертности у взрослых пациентов. Миокардиодистрофия в большинстве случаев приводит к развитию сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ), прогрессированию макро- и микрососудистых осложнений СД 1-го типа.

На сегодняшний день существуют только единичные работы, посвященные данной проблеме у детей. Основная же масса представленных работ касается взрослого контингента, хотя известно, что формирование осложнений начинается в детском возрасте, когда данные изменения еще обратимы и есть возможность предотвратить их прогрессирование. Кроме того, имеет место неоднозначная трактовка результатов исследования ввиду их малочисленности и отсутствия единой комплексной оценки всех звеньев патогенеза сосудистых осложнений.

Основным патогенетическим механизмом, участвующим в развитии кардиоваскулярных нарушений при СД 1-го типа, является диффузный генерализованный патологический процесс, который поражает всю систему микроциркуляции — микроангиопатия с нарушением метаболизма сердечной мышцы, изменение нервной регуляции сердца, развитие изменений в рамках кардиоренального синдрома и эндотелиальной дисфункции. У детей и подростков, больных СД 1-го типа, на ранних его стадиях происходит также развитие диабетической микроангиопатии зрительного анализатора, обусловленного хронической гипергликемией, хронической гипоксией, активизирующей процессы ангиогенеза [9]. Признанным механизмом повреждения миокарда при СД является уменьшение коронарного резерва вследствие гипергликемии (микроангиопатии), гипертриглицеридемии, эндотелиальной дисфункции.

Поражение сердца при СД развивается вследствие воздействия ряда неблагоприятных факторов, приводящих к повреждению миокарда, его реактивной гипертрофии, фиброзу на фоне функциональных и структурных изменений мелких сосудов, метаболических нарушений и кардиальной автономной нейропатии [10]. СД является мощным и независимым фактором риска развития мерцательной аритмии и трепетания предсердий. Следует отметить, что нередко асимптоматические пароксизмы и пароксизмы, сопровождающиеся клинической симптоматикой, находятся в соотношении 12:1, и задачей клиницистов является раннее предупреждение этих состояний [11]. СД и мерцательная аритмия тесно связаны между собой по ряду факторов, ускоренному развитию атеросклероза с формированием фибросклероза с ишемизирующим воздействием на миокард, ремоделированием иннервации предсердий и другие.

Известно, что в происхождении ИЗСД ведущую роль играют такие аутоиммунные механизмы повреждения эндокринной ткани поджелудочной железы, индуцированные вирусной инфекцией, на фоне генетически обусловленных нарушений иммунитета, которые приводят к гибели бета-клеток поджелудочной железы, абсолютному дефициту инсулина и нарушению утилизации глюкозы. Однако инфекционным факторам развития СД у больных, в частности у детей, до настоящего времени уделялось мало внимания. В литературе имеются единичные сообщения о поражении сердца при СД инфекционного характера. Среди всех групп вирусов преимущество имеют энтеровирусы.

Вирусы Коксаки выделены и изучены были в 1948 г. Dolldorf и Sickles при обследовании больных в г. Коксаки (США). Коксаки-вирусы в дальнейшем были разделены на две группы: А (23 серотипа) и В (6 серотипов). ЕСНО-вирусы в 1951 г. выделены Enders, и поскольку их роль в патологии человека не была ясна, их назвали «вирусами-сиротками» (Enteric cytopathogenic human orphan). На сегодняшний день описан 31 вирус данного семейства, 2/3 из которых патогенны для человека. Коварство инфекции заключается в том, что после перенесенной клинически выраженной или бессимптомной инфекции может наблюдаться длительное носительство. Большинство заболеваний передается воздушно-капельным путем и, в меньшей степени, фекально-оральным. Полвека назад патологоанатомическими данными была доказана передача инфекции через плаценту. У новорожденных описаны тяжелые формы поражения центральной нервной системы (ЦНС) (менингиты), энцефаломиокардит, часто заканчивающийся смертью.

Клинический полиморфизм при энтеровирусной инфекции проявляется не только разнообразием клинических форм, но и тем, что у одного и того же больного данная инфекция может проявляться в различных вариантах.

Было проведено изучение морфологических маркеров вирусов при биопсии у 57 больных с аритмогенной кардиопатией правого желудочка (АКПЖ) (средний возраст пациентов 48 ± 12 лет). Результаты исследования (биопсийного и аутопсийного) свидетельствовали в пользу врожденного генеза кардиомиопатии. В преобладающем количестве случаев у пациентов были выявлены энтеровирусы. Экспрессия антигена энтеровирусов была обнаружена в цитоплазме кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках, эндотелиоцитах сосудов [12].

За последние годы произошла значительная активация энтеровирусной инфекции (Коксаки и ЕСНО) во всех странах мира. К характерным «чертам» данной инфекции следует отнести полиморфизм клинических симптомов, отсутствие четкой зависимости клинической формы от серологического варианта возбудителя, большую частоту бессимптомных форм и длительное вирусоносительство. Исследуя энтеровирусную инфекцию и ее вспышки в г. Хабаровске начиная с 1974 г., авторы отметили в качестве основных клинических форм у детей раннего возраста энтеральную, катаральную, герпетическую ангину и экзантему. Для детей дошкольного возраста — неврологическую форму, энтеровирусную лихорадку, для младшего — миалгию [13].

Отечественная история изучения значения различных вирусов как причин манифестации ИЗСД относится к 1980-м гг. и связана с именами таких ученых, как Л. С. Лозовская, В. В. Смирнов, Н. А. Мазурина и др. [14, 15].

К энтеровирусной инфекции в последние годы приковано внимание специалистов всего мира. Преимущественно зарубежными учеными в последние годы были собраны метаанализы, разрабатываются программы, методы диагностики и профилактики энтеровирусной инфекции. Столь пристальное внимание обусловлено серьезностью и тяжестью последствий энтеровирусной инфекции во многих областях медицины и, в частности, в эндокринологии. ВОЗ характеризует ИЗСД как эпидемию. К сожалению, среди отечественных специалистов-эндокринологов пока нет такой настороженности и понимания значения этой инфекции как причины развития ИЗСД, хотя за рубежом уже создается вакцина от энтеровирусной инфекции для предупреждения развития СД [16, 17].

Учитывая важность настоящей проблемы, первоначально мы преследовали основную цель — выявить изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у детей, умерших от ИЗСД за 20-летний период времени (1991–2011). Однако, принимая во внимание данные литературы последних лет, в ходе исследования был проведен анализ патологоанатомических данных и поиск этиотропных вирусов, которые обладают полиорганным поражением (сердца, бета-клеток поджелудочной железы и др. органов).

За данный период времени, по материалам вскрытий Морозовской ДГКБ, умерло 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек) с диагнозом СД 1-го типа (рис. 1).

Как видно из рис. 1, большинство летальных исходов у детей с СД 1-го типа приходилось на 1991–2003 гг. В последующие годы, очевидно, в связи с отработкой методов лечения и контроля как во всем мире, так и у нас в стационаре, количество летальных исходов значительно уменьшилось.

ИЗСД впервые выявленный был у 11 детей, СД 1-го типа со стажем от 1,5 до 12,5 лет — у 5 детей (31,3%). Возраст детей был следующим: 1–3 года — 2 чел.; 3–6 лет — 3; 6–9 лет — 4; 9–12 лет — 1; 12–15 лет — 6. Таким образом, 56,3% детей были в возрасте от 1 до 9 лет и 43,7% — старше 9 лет. Основным диагнозом при поступлении у всех больных был СД 1-го типа, кето­ацидотическая кома. Причина летального исхода — отек головного мозга.

Анализируя клиническую симптоматику дебюта заболевания и тех симптомов, с которыми дети поступали в стационар, следует сказать, что у 14 больных (87,5%) заболевание началось с характерных симптомов — жажды и похудания, однако у 11 детей (68,8%) имели место симптомы инфекционного заболевания, такие как острое респираторное заболевание (4 чел.), боль в горле (1 чел.), пневмония (1 чел.), энцефалит (1 чел.), аппендицит (?) (у детей с болями в животе) (табл. 1). У одного ребенка диагноз был установлен случайно во время диспансеризации, другой поступил в стационар в кардиологическое отделение с пароксизмальной тахикардией. Сложность диагностики во многом была связана с краткостью пребывания в стационаре. Так, 9 детей (56,3%) погибли в первые сутки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), находясь в коме.

Нами были тщательно проанализированы данные патологоанатомических вскрытий, а также те диагнозы, которые устанавливались детям в качестве основных и сопутствующих (табл. 2). Безусловно, мы задавали себе следующий вопрос: «Почему прижизненно установленных диагнозов было гораздо меньше, чем выявлено при вскрытии?» Ответ, очевидно, связан с тем, что врач ориентирован на «яркую» клиническую симптоматику, такую, как, например, пневмония и панкреатит. Не были диагностированы гепатит, интерстициальный нефрит, менингоэнцефалит, миокардит, эзофагит, вторичный иммунодефицит и др.

По данным патологоанатомического исследования оказалось, что у большего количества детей (14 из 16) имели место различные фетодисплазии, которые ни у одного ребенка, несмотря на возраст (многие из них старшего возраста) не были выявлены. Среди фетодисплазий выделены 2 группы: у 5 детей — нарушение лобуляции легких, у 8 — пороки развития (головного мозга — 3, сердца — 1, почек — 2, добавочная селезенка — 1, гепатобластома — 1).

Основными осложнениями были следующие:

• двухсторонняя пневмония — 10 (62,5%);
• панкреатит — 10 (62,5%);
• менингит, энцефалит — 6 (37,5%);
• миокардит — 6 (37,5%);
• вторичный иммунодефицит — 3 (18,8%).

Возбудители, выделенные по результатам патологоанатомических исследований, представлены в табл. 3.

У 12 детей были выделены следующие вирусы — энтеровирусы (у 8 пациентов), вирусы респираторной группы (аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, парагрипп, грипп) — у 5 больных. У двух больных были обнаружены герпесвирусы.

Таким образом, преобладающими возбудителями были энтеровирусы, обнаруженные у 8 детей (50% случаев). Однако у 5 детей с неуточненной генерализованной инфекцией (им не было проведено вирусологическое обследование) изменения в органах были однотипны таковым у 8 больных с энтеровирусами, поэтому, возможно, энтеровирусная инфекция имела место у большего количества детей. Энтеровирусная инфекция была представлена следующими серотипами: Коксаки А (3, 4, 5) — у 6 детей; Коксаки В — у 4, энтеровирусы — у 3 детей; смешанное течение — у 4. Для энтеровирусной инфекции были характерны поражения следующих органов: сердца — 7 пациентов (87,5% случаев), головного мозга — 6 (75%), поджелудочной железы — 5 (62,5%), печени — 5 (62,5%), почек — 4 (50%), фетодисплазии — 6 (75%), желудочно-кишечного тракта — 2 (25%).

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы были оценены нами ретроспективно по анализу электрокардиограммы (ЭКГ) (прижизненно), а также после вскрытия (по его результатам и гистологии). По результатам ЭКГ регистрировалась перегрузка правых отделов сердца, аритмия, брадикардия, удлинение систолы желудочков, нарушение внутрижелудочковой проводимости. У одного ребенка имела место пароксизмальная тахикардия. Артериальная гипотензия превалировала и была выявлена у 6 детей, гипертензия — у 2.

У всех 16 детей с ИЗСД проводилась морфологическая и гистологическая оценка состояния сердечно-сосудистой системы по следующим параметрам: масса сердца, наличие гипертрофии камер сердца, фиброэластоз, состояние коронарных сосудов.

На вскрытии у 7 детей имело место увеличение размеров сердца, у 7 — уменьшение, причем эти изменения не зависели от давности течения СД. Дилатационная кардиомиопатия была выявлена у большинства — у 12 детей (75% случаев), фиброэластоз эндокарда — у 11 больных (68,7% случаев), миокардит — у 6 (37,5%). Коронарные сосуды изменены не были практически ни у кого из детей, за исключением одного ребенка, у которого обнаружено утолщение коронарных артерий (сочетание энтеро- и вирусов респираторной группы). Описаны общие следующие изменения миокарда: миокард дряблый, очаги гистиоцитарной инфильтрации, очаговый склероз, фиброз, миксоматоз клапанов, утолщение створок, их сращение, агломерация папиллярных мышц. Отмечается белковая дистрофия кардиомиоцитов, гибель клеток, распад миофибрилл. В сосудах — очаговый фиброз, дистрофия стенок. Выявленные изменения, в первую очередь, имели место у всех детей с энтеровирусной инфекцией.

Следует заметить, что изменения со стороны сердца и поджелудочной железы взаимосвязаны у детей. Наши данные аналогичны таковым, полученным авторами из г. Новосибирска А. В. Деминой и С. В. Нетесовым, которые выделяли формы энтеровирусной инфекции, связанные с серологическими штаммами. Например, перикардит и миокардит встречался при вирусах Коксаки В 1–5 типов, вирусах ЕСНО 1-го, 6-го, 9-го, 19-го типов; а диабет регистрировался при вирусах Коксаки А 9-го, В 1–5 типов [18].

В качестве примера приводим историю болезни ребенка Г., 3 лет. В Морозовскую больницу поступил 15.01.2009 с симптомами рвоты, резким запахом ацетона изо рта и подозрением на острый аппендицит. При поступлении поставлен диагноз «ИЗСД впервые выявленный». Уровень глюкозы в крови — 23 ммоль/л. Состояние ребенка прогрессивно ухудшалось, возникла кетоацидоточеская кома III степени. Находился на искусственной вентиляции легких 20 суток. Смерть констатирована 05.02.2009.

Со слов мамы, ранее не болел, но врачи отмечали вегетососудистую дистонию по гипотоническому типу.

По результатам патологоанатомического исследования был установлен следующий диагноз: генерализованная смешанная инфекция: менингоэнцефалит с лейкомаляцией, мелкоочаговый продуктивный панкардит, продуктивный полиневрит, продуктивный гепатит, интерстициальный нефрит. Вирусологическое обследование: были выделены следующие вирусы: энтеровирусы групп А, В, С, а также вирусы респираторной группы (гриппа, парагриппа, аденовирус).

Выявлены следующие фетодисплазии: трехстворчатого клапана, гипоплазия хрящевых пластин субсегментарных бронхов, двудолевое правое легкое, добавочная селезенка, атрофия тимуса, внутренняя гидроцефалия.

Патологоанатомический эпикриз: смерть ребенка 3 лет с множественными дисплазиями, генерализованной смешанной инфекцией, СД 1-го типа впервые выявленным с развитием кетоацидоза и гиперосмолярной комой наступила от лейкомаляции вещества головного мозга.

Патологоанатомические исследования сердца: на разрезе — истончение миокарда правого желудочка до 0,2 см (норма — 0,27 см), расширение полостей желудочков, утолщение миокарда левого желудочка. Папиллярные мышцы в правом желудочке практически отсутствуют, хордальные нити прикрепляются к стенке желудочка, остальные укорочены, хаотически расположены, третьи — несколько удлинены. На створках клапанов мелкие мукоидные прозрачные узелки. Гистология сердца: утолщение коронарных артерий, мукоидное набухание клапанов, мелкие очаги лимфоидной инфильтрации в эпикарде, миокарде, эндокарде, отек интерстиция. В некоторых нервных стволах эпикарда — гибель клеточных элементов и гистиоцитарная инфильтрация.

На рис. 2 представлены гистологические изменения сердца ребенка.

Данный случай демонстрирует взаимосвязь поражений многих органов и систем, в частности, сердца и поджелудочной железы с энтеровирусной инфекцией. Принимая во внимание наличие фетодисплазий, заражение, вероятнее всего, произошло во внутриутробном периоде. Известно, что энтеровирусная инфекция может иметь персистирующее течение, принимать аутоиммунные формы и обостряться под действием вирусов респираторной группы, как, возможно, в данном случае.

Подводя итог данной работы, хочется еще раз подчеркнуть особую важность и необходимость настороженности врачей многих специальностей в отношении энтеровирусной инфекции, полиморфизма ее проявлений, тяжелых поражений многих органов и систем с формированием соматических проблем (миокардит, панкреатит, интерстициальный нефрит, ИЗСД, менингит и т. д.). На сегодняшний день необходимо развивать диагностику энтеровирусной инфекции, так как даже при большом желании мы не имеем возможности полноценного обследования на эту инфекцию не только в Москве, но и в России в целом. Увеличение количества случаев энтеровирусной инфекции в виде вспышек, эпидемий, рост заболеваемости менингитами, СД 1-го типа во всем мире — тому подтверждение.

Литература

1. Эндокринология: национальное руководство // Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 1072 с.
2. Почки при сахарном диабете: патоморфология, патогенез, ранняя диагностика, лечение: Монография (текст) / И. А. Бондарь, В. В. Климонтов, И. П. Рогова, А. П. Надев. Новосибирск: Издательство НГТУ, 2008, 272 с.
3. Щербачева Л. Н., Ширяева Т. Ю., Сунцов Ю. И., Кураева Т. Л. Сахарный диабет 1-го типа у детей Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность // Проблемы эндокринологии. 2007. № 2, с. 24–29.
4. Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. М.: Универсум Паблишинг, 2006, 600 с.
5. Joslin`s diabetes mellitus: selected chapter from Fourteenth edition/edited by C. Roland Kahn et al. Boston, 2005, 328 p.
6. Дедов И. И., Кураева Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. Н. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: Универсум Паблишинг, 2002. 391 с.
7. Christopher C. Patterson, Gisela G. Dahlquist, Eva Gyurus, Anders Green, Gyula Soltesz and the EURODIAB Study Group. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study // Lancet. 2009; Vol. 373; 2027–2033.
8. Дедов И. И., Петеркова В. А., Кураева Т. Л. Осложнения сахарного диабета у детей и подростков. М., 2003.
9. Пузикова О. З., Афонин А. А., Михайличенко Л. С. Ранняя диагностика микрососудистых осложнений зрительного анализатора у детей и подростков при сахарном диабете 1-го типа // Педиатрия. 2011, т. 90, № 6, с. 6–11.
10. Сторожаков Г. И., Эттингер О. А., Швецова И. К. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения поражения сердца у больных с сахарным диабетом // Атмосфера. Новости кардиологии, 2010. № 4, с. 2–11.
11. Александров А. А. Мерцательная аритмия и сахарный диабет: в борьбе за майку лидера // Consilium medicum (эндокринология). 2010, т. 12, № 12, с. 28–36.
12. Митрофанова Л. Б., Бещук О. В., Татарский Р. Б., Лебедев Д. С. Аритмогенная кардиопатия правого желудочка и вирусная инфекция: возможные сочетания и роль в генезе желудочковых тахиаритмий // Вестник аритмологии. 2009, № 58, с. 15–19.
13. Протасеня И. И., Молочный В. П. Энтеровирусная инфекция у детей в Хабаровске // Детские инфекции. 2010, т. 9. № 1, с. 8–12.
14. Лозовская Л. С., Смирнов В. В., Еремина Г. В., Мазурина Н. А. и др. Значение острых респираторных заболеваний и детских инфекций в развитии сахарного диабета у детей // Вопр. охраны мат. и детства. 1980, № 7, с. 20–23.
15. Лозовская Л. С., Лаврова И. К., Светлышев С. Д., Десятскова Р. Г. и др. Антитела к некоторым вирусам у детей в динамике сахарного диабета // Вопросы вирусологии. 1983. № 4, с. 103–108.
16. Wing-Chi Yeung, W. D. Rawlinson, M. E. Craig. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies // BMJ. 2011, 342: d35.
17. Al-Shaheeb A., Talati R., Catteau J., Sanderson R. et al. Enterovirus infections are commone in children at risk of type 1 diabetes. 2010, 59 (suppl 1): А 67-ОR.
18. Демина А. В., Нетесов С. В. Энтеровирусы: многообразие клинических проявлений // Бюллетень Со РАМН. 2009, № 6 (140), с. 116–126.