Патогенетические аспекты развития тяжелых форм красного плоского лишая и методы терапии

Красный плоский лишай (КПЛ) — хронический рецидивирующий дерматоз, отличающийся неясным этиопатогенезом, многообразием триггерных факторов, трудностями диагностики атипичных форм и недостаточным эффектом от применяемой терапии [1–3].

Исследователями обсуждаются различные концепции патогенеза КПЛ, среди которых наибольшее внимание заслуживают иммунная и вирусная теории. В настоящее время доказана роль иммунных нарушений в патогенезе КПЛ как иммуномедиированного дерматоза, при котором происходит активация Т-хелперов 1-го порядка, а цитотоксические Т-лимфоциты являются триггерами апоптоза патологически измененных кератиноцитов [4–5].

В инициации данного заболевания существенная роль принадлежит клеткам Лангерганса. В результате активации эти клетки приобретают способность представлять Т-клеткам аутоантигены и продуцировать ряд провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО-α) и ряд других. Последние синтезируют на клетках эндотелия молекулы адгезии (IСАМ-1), способствующие миграции нейтрофилов и лимфоцитов в пораженный участок, и активируют продукцию Thl-лимфоцитами другого провоспалительного цитокина — интерферона гамма (ИФН-γ). Накопленные данные свидетельствуют о ведущей роли цитокинов в патогенезе КПЛ [6, 7]. Значимую роль в этиопатогенезе КПЛ играют кератиноциты: после активации они продуцируют провоспалительные цитокины в значительно большем количестве, чем мононуклеарные клетки, инфильтрирующие пораженные ткани [8]. Предполагается аутоиммунный механизм КПЛ, в этиопатогенезе которого главная роль принадлежит Тh1-клеткам (воспалительным Т-хелперам CD4+), вызывающим воспалительный процесс типа гиперчувствительности замедленного типа [9]. Главным маркерным цитокином этой популяции клеток является ИФН-γ, который в значительной степени опосредует имеющиеся при КПЛ иммунопатологические явления [10].

Несмотря на некоторую противоречивость данных, большинство исследователей полагают, что основным механизмом развития красного плоского лишая является активация клеточного и гуморального иммунитета [11, 12].

В качестве возможного триггерного фактора многие авторы рассматривают наличие у больных КПЛ персистирующих вирусных инфекций. Инфекционную гипотезу поддерживает положительный ответ на различные антимикробные и противовирусные препараты [13, 14]. Кроме того, отмечено, что дебют КПЛ наблюдался и после применения различных вакцин. Описана вирусная гипотеза возникновения синдрома Грэхэма–Литлла–Пиккарди–Лассюэра после вакцинации от гепатита В [15]. Кроме того, появились данные о возникновении КПЛ у детей после применения комбинированных вакцин, развития зостериформной формы КПЛ после применения противогриппозной вакцины [16].

Возможным механизмом активации иммунокомпетентных клеток при КПЛ является воздействие вирусов на функционирование иммунной системы, в увеличении активности натуральных киллерных клеток, индукции синтеза и освобождения провоспалительных цитокинов: ИЛ-1 а, ИЛ-15, ФНО и ИФН-α [17].

В соответствии с известными данными о патогенезе КПЛ в лечении больных применяются терапевтические препараты различных фармакологических групп (глюкокортикостероидные, аминохинолиновые, цитостатические препараты), а также методы физиотерапии [18–20]. При тяжелых формах КПЛ используется метод фотохимиотерапии (ФХТ) с пероральным приемом фотосенсибилизатора [21, 22]. Ряд авторов предполагает иммуносупрессивный эффект ФХТ на Т-клеточный иммунитет посредством угнетения функции антиген-презентирующих клеток кожи, ингибирования пролиферации Т-клеток и изменения профиля секретируемых ими цитокинов [23]. Многолетний опыт применения метода ФХТ позволил отметить его высокую эффективность, но также продемонстрировал возможность развития ряда побочных явлений и осложнений, обусловленных как действием фотосенсибилизатора, так и высокой суммарной дозы ультрафиолетового излучения длинноволнового диапазона (УФА). С целью уменьшения побочных эффектов, предотвращения осложнений, более быстрого достижения клинической ремиссии и уменьшения количества процедур и снижения дозы длинноволнового ультрафиолетового излучения рекомендуются различные варианты метода ФХТ. Комплексный метод лечения позволяет снизить различные нежелательные побочные эффекты ультрафиолетового облучения, обладающего супрессорным воздействием [24, 25].

Имеются единичные сообщения зарубежных исследователей о возможности применения бальнеофотохимиотерапии (БФХТ) при красном плоском лишае с назначением ванн с растворенным в воде фотосенсибилизатора препаратом и последующим длинноволновым ультрафиолетовым облучением [26, 27]. Описано применение локальных ПУВА-ванн при ограниченных формах красного плоского лишая [28].

Учитывая известные данные патогенеза КПЛ, клинической картины и характера течения заболевания, актуальна и перспективна разработка и внедрение метода БФХТ при красном плоском лишае.

Материалы и методы исследования

В клинике ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ проведено открытое контролируемое исследование безопасности и эффективности бальнеофотохимиотерапии в комплексе со стандартной терапией в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи больным КПЛ (приказ МЗ РФ № 850 от 15 декабря 2006 года) в терапии 30 больных красным плоским лишаем тяжелой степени. Группа сравнения — 30 больных красным плоским лишаем тяжелой степени, которые получали фотохимиотерапию с пероральным применением аммифурина (0,8 мг/кг массы тела) (табл. 1).

Для постановки диагноза клиническая оценка дерматологических проявлений КПЛ проводилась с использованием правила 8 «Р» [29]. Степень выраженности зуда оценивалась согласно визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 баллов до и после окончания терапии [30]. Влияние болезни на качество жизни оценивалось с использованием вопросника «Дерматологический индекс качества жизни» (ДИКЖ) на момент поступления и через 3 месяца после окончания терапии (A. Y. Finlay, N. Y. Kochergin и соавт., 1998).

При определении степени тяжести патологического процесса при КПЛ учитывались следующие критерии: распространенность кожного процесса, длительность и частота обострений, длительность ремиссий, выраженность субъективных ощущений (зуд), эффект от предшествующих стандартных методов терапии, изменение качества жизни пациентов.

Критериями тяжелого течения заболевания являлись: распространенная типичная форма (площадь поражения кожи более 20,0%), степень выраженности зуда от 5–10 баллов по ВАШ, непрерывно-рецидивирующее течение (неполный лечебный эффект, обострение заболевания в течение 1 месяца), резистентность к стандартным методам терапии как на амбулаторно-поликлиническом, так и на стационарном этапе лечения (регресс высыпаний менее 75,0% после полного курса лечения), выраженное исходное значение ДИКЖ (более 20 баллов).

При назначении метода БФХТ больным КПЛ учитывались следующие противопоказания: непереносимость ультрафиолетового облучения и фотосенсибилизаторов; заболевания, сопровождающиеся повышенной чувствительностью к свету; тиреотоксикоз, туберкулез, заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы, заболевания центральной нервной системы, сахарный диабет, беременность и период лактации, катаракта, множественные пигментные невусы, предраковые поражения кожи, доброкачественные и злокачественные опухоли; в анамнезе лечение ионизирующим излучением; иммуносупрессивная терапия; острые состояния соматических заболеваний.

При установлении диагноза КПЛ и оценке тяжести кожных проявлений больным на фоне стандартного лечения (антигистаминные препараты, препараты кальция, топические глюкокортикостероиды сильного действия в комбинации с 3,0% салициловой кислотой) назначался курс БФХТ по следующей методике. Для приготовления водного раствора аммифурина, официнальный 0,3% спиртовой раствор препарата разводили водой до конечной концентрации из расчета 1 мг аммифурина на 1 литр воды. Температура воды в ванне составляла 36–37 °С, продолжительность приема ванны — 15 минут. Облучение длинноволновым УФА осуществлялось непосредственно после ванны, предварительно вытерев насухо кожу пациента полотенцем. Начальную дозу облучения назначали, исходя из индивидуальной чувствительности кожи, для чего у каждого больного определяли минимальную фототоксическую дозу (МФД) с помощью биодозиметра Горбачева. Результаты оценивали через 72 часа после облучения. За МФД принимали дозу УФА, вызывавшую минимальную эритему с четкими границами. Больным с I и II фототипами кожи фототестирование УФА проводили в диапазоне доз: 0,5–1,0–1,5–2,0–2,5–3,0 Дж/см². Пациентам с III и IV фототипом кожи дозы УФА в дипазоне: 0,6–1,2–1,8–2,4–3,0–3,6 Дж/см². В ходе лечения методом БФХТ начальная доза облучения УФА составляла для больных с I и II фототипами кожи 25–30% от минимальной фототоксической дозы (МФД), для больных с III и IV фототипами — 30–40% от МФД. Облучения проводили 3 раза в неделю. Всего курс лечения состоял из 10–12 процедур БФХТ.

Результаты и их обсуждение

Положительная клиническая динамика у больных КПЛ тяжелой степени после проведения БФХТ была отмечена после 3–5 процедуры в виде побледнения элементов, снижения выраженности инфильтрации высыпаний, сглаженности вдавлений в центральной части папул, уменьшения блеска. После 10–12 процедуры высыпания разрешились с проявлениями умеренной гиперпигментации.

В табл. 2 представлены данные, характеризующие клиническую эффективность БФХТ в сравнении со стандартным методом терапии у больных КПЛ тяжелой степени тяжести.

В результате проведения как БФХТ, так и ФХТ эффективность лечения была сопоставимой. Выраженный терапевтический эффект (клиническое выздоровление и значительное улучшение) установлено у 70,0% пациентов, получавших БФХТ, и у 66,7% больных, получавших фотохимиотерапию с пероральным приемом аммифурина.

Переносимость курса ФХТ в обеих группах была удовлетворительной. При ФХТ с пероральным применением аммифурина зарегистрирована тошнота и головокружение у 5 пациентов (16,7%), у 2 пациентов (6,7%) — выраженная гиперпигментация. В группе больных, получивших БФХТ, лишь у 2 пациентов отмечено развитие катаральных явлений и у 1 пациента рецидив простого герпеса. Указанные нежелательные явления не требовали отмены процедур.

При сравнительном анализе параметров облучения установлено, что группы не отличались по количеству процедур на курс, тогда как общая лучевая нагрузка УФА в группе больных, получивших БФХТ, зарегистрирована на 33,3% меньше, чем при фотохимитерапии с пероральным применением аммифурина (p < 0,05).

Последующее клиническое наблюдение показало, что у больных, получавших БФХТ, средняя длительность клинической ремиссии составила 9,5 ± 0,7 месяца — на 14,9% больше, чем у пациентов группы сравнения.

Выводы

1. Доказана безопасность и эффективность метода БФХТ в лечении больных тяжелых форм КПЛ, со снижением частоты нежелательных явлений в 2,3 раза.
2. Применение БФХТ у больных красным плоским лишаем тяжелой степени оптимизирует терапию, позволяет уменьшить суммарную дозу УФА и избежать системного побочного действия, обусловленного пероральным приемом фотосенсибилизатора, а также способствует формированию более длительной клинической ремиссии.

Литература

1. Кунгуров С. В., Прохоренков В. И., Солнцев А. С., Большаков И. Н. Этиология, патогенез и терапия красного плоского лишая (обзор литературы) // Сибирское медицинское обозрение. 2003. Т. 25, № 1. С. 59–64.
2. Молочков В. А., Прокофьев А. А., Бобров М. А., Переверзева О. Э. Клинические особенности различных форм красного плоского лишая // Рос. журн. кож. и венер. бол. 2011. № 1. С. 30–36.
3. Молочков В. А., Молочков А. В., Переверзева О. Э. К совершенствованию терапии красного плоского лишая // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2011. № 2. С. 7–9.
4. Eisen D., Carrozzo M. Oral lichen planus: clinical features and management // Oral Dis. 2005. Vol. ll (6). P. 338–349.
5. Katta R. Lichen planus // Am. Fam. Physicians. 2000. Vol. 61. P. 3319–3328.
6. Глазкова Ю. П., Терещенко А. В., Корсунская И. М. Роль отклонений в цитокиновом статусе при красном плоском лишае слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ // Совр. проблемы дерматовенерол., иммунол. и врачебной косметол. 2011. № 6. С. 38–41.
7. Rhodus N. L., Cheng B., Ondrey F. Th1/Th2 cytokine ratio in tissue transudates from patients with oral lichen planus // Mediators Inflamm. 2007 [Электронный ресурс]. URL: http://www.downloads.hindawi.com/journal/mi/2007/019854 (дата обращения: 15.12.2010).
8. Yamomoto T., Osaki T. Characteristic cytokines generated by keratinocytes and mononuclear infiltrates in oral lichen planus // J. Invest. Dermatol. 1995. Vol. 104. P. 784–788.
9. Ломоносов К. М., Иванов О. Л., Стенина М. А. Иммунологические признаки прогрессирования процесса у больных красным плоским лишаем // Вестн. дерматол. и венерол. 1994. № 4. С. 34–36.
10. Judich E. A., Maizel R. M. Th1-Th2: reliable paradigm or dangerous dogma? // Inmunol. Today. 1997. Vol. 18. P. 387–392.
11. Jautova J. Zelenkova H., Baloghova J. Immunological aspects of lichen rubber planus // 9 th Congress of the EADV: Abstracts. Geneva, 2000. P. 136.
12. Lehman J. S., Tollefson M. M., Gibson L. E. Lichen planus // Int. J. of Dermatol. 2009. Vol. 48 (7). Р. 682–694.
13. Шумский А. В., Трунина Л. П. Красный плоский лишай полости рта: монография. Самара: ООО «Офорт», Самарский. мед. институт «РЕАВИЗ», 2004. 162 с.
14. Hantash B. M., Kanzler M. H. The efficacy of tetracycline antibiotics for treatment of lichen planus: an open-label clinical // Br. J. D. 2007. Vol. 156 (4). P. 758–760.
15. Dinu L., Trifu E. R., Georgescu S. R., Anghel A. E. Graham-Little-Piccardi-Lasseur syndrome associating hepatitis B virus // 18 th Congress of the EADV: Abstracts. Berlin, 2009. P. 1357.
16. Tasanen K., Renko M., Kandelberg P., Herva R., Oikarinen A. Childhood lichen planus after simultaneous measles-mumps-rubella and diphtheria-tetanus-pertussis-polio vaccinations // Br. J. of Derm. 2008. Vol. 158 (3). Р. 646–648.
17. Kitra-Roussou V. Human herpesvirus 6, 7, 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8) in haematopoietic stem cell transplantation // Haema. 2004. Vol. 7 (1). P. 76–81.
18. Asch S., Goldenberg G. Systemic Treatment of Cutaneous Lichen Planus: An Update // Cutis. 2011. Vol. 87. P. 129–134.
19. Симонова А. В., Хамаганова И. В., Нажмутдинова Д. К. Красный плоский лишай: перспективы нового подхода к терапии и прогнозу // Рос. журн. кожных и венерич. болезней. 2010. № 3. С. 39–41.
20. Клинические рекомендации «Дерматовенерология». Сборник. Под ред. А. А. Кубановой. 4-е издание М.: ДЭКС Пресс, 2010. С. 79–86.
21. Слесаренко Н. А., Малофеева И. С., Фатхулина Л. Ф. Сравнительный анализ клинической эффективности общей ПУВА-терапии и средневолнового узкополосного ультрафиолетового облучения у больных красным плоским лишаем / Санкт-Петербургские дерматологические чтения: мат. IV Росс. науч.-практ. конф. СПб, 2010. С. 134–135.
22. Schwarz T. Photoimmunosuppression // Phtodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2002. Vol. 18. P. 141–145.
23. Johnson R., Staiano Coico L., Austin L. PUVA treatment selectively induces a cell cycle block and subsequent apoptosis in human T-lymphocytes // Photochem. Photobiol. 1996. Vol. 63 (5). P. 566–571.
24. Saricaoglu H., Karadogan S. K. Narrowband UVB therapy in the treatment of lichen planus // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2003. Vol. 19 (5). P. 265–267.
25. Krutmann J. Honigsmann H., Elmets C. A. Dermatological Phototherapy and Photodiagnostic Methods. Berlin: Heidelberg, 2009. 447 s.
26. Kobyletzki G., Gruss C., Altmeyer P., Kerscher M. Balneophotochemotherapy of lichen ruber. Personal results and comparison with photochemotherapy modalities employed up to now // Hautarzt. 1997. Vol. 48 (5). P. 323–327.
27. Kerscher M., Volkenandt M., Lehmann P., Plewig G., Rocken M. PUVA-bath photochemotherapy of lichen planus // Arch of Dermatol. 1995. Vol. 131 (10). P. 1210–1211.
28. Монахов С. А. Ультрафиолетовая терапия с восстановительной коррекцией функциональных систем организма при хронических дерматозах: автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2012. 51 с.
29. Usatine R. P., Tinitigan M. Diagnosis and treatment of lichen planus // Am family physician. 2011. Vol. 84 (1). P. 53–60.
30. Адаскевич В. П. Диагностические индексы в дерматологии. М.: Медицинская книга, 2004. 200 с.