Комбинированная лекарственная терапия при артериальной гипертонии

Согласно международным критериям ВОЗ/МОАГ 1999 г., артериальная гипертония (АГ) определяется как стабильное повышение систолического артериального давления до 140 мм рт. ст. и выше и/или диастолического давления до 90 мм рт. ст. и выше по данным не менее чем двукратных измерений при двух или более последовательных визитах с интервалом не менее 1 месяца у лиц, не принимающих гипотензивные препараты.

АГ, во многом обусловливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью и в то же время отсутствием адекватного контроля в масштабах популяции. Так, по некоторым данным, даже в странах ЕС с высоким уровнем организации здравоохранения показатель контроля АД сегодня не превышает 33% (Франция), в США — 27%. В Беларуси артериальное давление (АД) должным образом контролируется лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин. Согласно эпидемиологическим исследованиям, практически у каждого пятого жителя республики в возрасте старше 18 лет отмечается повышенное АД.

Для медицинской службы Вооруженных Сил (ВС) Республики Беларусь актуальность проблемы АГ обусловлена большой распространенностью патологии среди военнослужащих различных категорий и членов их семей, значительными трудопотерями, высокими показателями увольняемости, инвалидизации и смертности от осложнений АГ.

По данным Центральной военно-врачебной комиссии МО РБ, за 2005 г. в ВС РБ с диагнозом АГ 2 степени военно-врачебными комиссиями представлены свидетельства о болезни на увольнение 92 офицера, 44 прапорщика, 2 военнослужащих контрактной службы.

Проведенные во многих странах мира широкомасштабные популяционные исследования наглядно продемонстрировали важность эффективного лечения АГ в снижении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также позволили количественно оценить влияние на прогноз соотношения АД и других факторов риска. Были сформулированы принципы немедикаментозной и лекарственной терапии, оптимальные ее режимы, в том числе в особых популяциях больных.

Экспертами ВОЗ и Международного общества по проблемам АГ (МОАГ) подготовлено руководство по диагностике, профилактике и лечению АГ (рекомендации ВОЗ/МОАГ 1999 г.) [7]. На основании этих данных в Республике Беларусь разработана и утверждена новая классификация АГ (2000 г.), определены целевые уровни снижения АД при антигипертензивной терапии, а также произведена стратификация уровней риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. В 2005 г. на съезде кардиологов РБ приняты «Национальные рекомендации по артериальной гипертензии» [9].

Результаты клинических исследований, проведенных среди пациентов с АГ, с одной стороны, убедительно демонстрируют снижение сердечно-сосудистого риска пропорционально степени уменьшения повышенного АД, с другой стороны — очевидна сложность достижения и сохранения целевых уровней АД, особенно систолического, в случае применения монотерапии.

Результаты длительных эпидемиологических исследований изменили представление о количественных параметрах, а точнее, подтвердили отсутствие таковых для АГ. Во-первых, стало очевидным возрастание риска сердечно-сосудистых осложнений, начиная с гораздо более низких значений АД, чем современные диагностические критерии АГ. Во-вторых, подтверждена неправомочность бимодального подхода к значениям АД как нормальным или повышенным в отрыве от сопутствующих факторов риска и ассоциированных клинических состояний. В ОНК VII в 2004 г. оптимальное АД уже определено как не превышающее 120/80 мм рт. ст. Известно, что менее 50% пациентов достигают целевого АД на фоне монотерапии. Однако для больных с сахарным диабетом, печеночной недостаточностью определен целевой уровень АД ниже 130/80 мм рт. ст., и достичь его, используя один антигипертензивный препарат, практически невозможно [2, 3].

В новых версиях международных и национальных рекомендаций, опубликованных в 2003—2005 гг., в качестве возможной стратегии первого выбора закреплены все варианты комбинированной терапии по дозам и режимам применения [11].

Теория. Возврат к комбинированной терапии часто связывают с результатами мегаисследования НОТ, подтвердившего обязательность достижения целевого уровня АД для реального снижения сердечно-сосудистого риска. Для решения этой задачи комбинированная терапия потребовалась 2/3 пациентам. Такие же данные были получены при ретроспективном анализе большинства цитируемых исследований по АГ (рис. 1, см. бумажную версию журнала).

Для того чтобы оценить эффекты комбинации низких доз в сравнении с монотерапией, необходимо учесть, что желаемые и побочные эффекты препаратов демонстрируют не линейную, а криволинейную зависимость от дозировки (рис. 2, см. бумажную версию журнала). Например, в сравнении с максимальной ежедневной дозой, демонстрирующей 100% желаемых и 100% побочных эффектов, 50% максимальной дозы обеспечивает относительно больший эффект (не 50, а 75% максимального) и относительно более низкую степень побочных явлений (не 50, а только 25% по сравнению с максимальной дозой). 1/4 максимальной дозы приводит к возникновению 60% желаемых эффектов и только 10% побочных. Если два различных антигипертензивных препарата назначаются каждый в дозе, эквивалентной 1/4 максимальной ежедневной дозы отдельного компонента, можно ожидать получение более 120% желаемых и только около 20% побочных эффектов, которые ожидались бы при назначении максимальной ежедневной дозы в монотерапии каждым из компонентов [10, 11].

Способы комбинации препаратов. Существует несколько подходов к использованию комбинированной терапии. Первый подход — ступенчатый (add-on approach). Два, три препарата и более можно назначать последовательно, постепенно титруя дозы компонентов. После достижения целевого АД подобранная комбинация может быть использована для длительной поддерживающей терапии. Второй подход — использование фиксированных комбинированных препаратов в виде усовершенствованных лекарственных форм. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения один раз в сутки эффективной комбинации препаратов [6].

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований показали комплексное взаимодействие между отдельными механизмами, регулирующими АД: метаболизм соли и воды в организме, сердечный выброс, калибр и ответная реакция кровеносных сосудов. Комбинированное лечение, влияющее на многие звенья патогенеза заболевания, имеет несомненные преимущества в улучшении контроля АД и снижении частоты побочных эффектов [6, 11].

В случае использования фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов отмечают и преимущества, и недостатки [1, 4]. Преимущества: простой и удобный режим приема, упрощение рецептурной прописи, высокая приверженность пациентов лечению, снижение риска использования нерациональных комбинаций, уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме, невысокая цена. К недостаткам относят фиксированность (неизменяемость) доз компонентов, ограничения в подборе компонентов, трудности в идентификации нежелательных явлений.

Таким образом, обоснованием актуальности комбинированной антигипертензивной терапии могут служить следующие положения: влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию; доказанное увеличение числа больных, отвечающих на лечение (70—80%); нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества визитов к врачу; возможность более быстрой нормализации АД без увеличения частоты нежелательных явлений (нередко она снижается); частая потребность в быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого риска; возможность расширения показаний для назначения [8, 10].

В последних версиях рекомендаций по АГ было сформулировано так называемое правило 20/10 мм рт. ст.: если САД превышает значение целевого АД на 20 мм рт. ст., а ДАД — на 10 мм рт. ст., антигипертензивная терапия может быть начата с двух препаратов. Американский Объединенный национальный комитет рекомендует такого рода терапию в случае, когда АД при отсутствии лечения примерно на 20 /10 мм рт. ст. выше целевого, т. е. выше либо равно 160 /100 мм рт. ст. у обычного пациента с гипертензией и выше либо равно 150/90 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом или нефропатией [7].

Европейское общество по борьбе с гипертензией и Европейское общество кардиологов, а также Немецкая лига борьбы с гипертензией считают комбинированную терапию с использованием низких доз базовой альтернативой монотерапии. В результате доказанного превосходства не только в снижении АД, уменьшении побочных эффектов и защите органов-мишеней, но и в отношении других терапевтических режимов, таких как ступенчатый подход и последовательная монотерапия, комбинированная терапия с использованием низких доз может рассматриваться в качестве терапии первого ряда для лечения гипертензии при отсутствии сопоставимой альтернативы.

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ, выбор препарата для начала терапии осуществляют среди основных классов гипотензивных лекарств: диуретики, b-адреноблокаторы (ББ), антагонисты кальциевых каналов (АКК), ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Виды комбинаций антигипертензивных препаратов. Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенцированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно выделяют рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений [6, 11].

В настоящее время все возможные комбинации могут быть разделены на несколько групп: установленные рациональные комбинации; возможные рациональные комбинации; возможные, но менее рациональные комбинации; нерациональные комбинации и комбинации, рациональность которых требует уточнения.

Категории комбинации антигипертензивных препаратов

1. Наиболее рациональные комбинации:

—     Диуретик + ß-адреноблокатор

—     Диуретик + ингибитор АПФ

—     Бета-адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый)

—     Антагонист кальция + ингибитор АПФ

2. Возможные рациональные комбинации:

—     Диуретик + блокатор AT1-рецепторов

—     Бета-адреноблокатор + a1-адреноблокатор

—     Антагонист кальция + блокатор AT1-рецепторов

—     Антагонист кальция + агонист имидазолиновых I1-рецепторов

—     Ингибитор АПФ + агонист имидазолиновых I1-рецепторов

—     Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов

3. Возможные, но менее рациональные комбинации:

—     Антагонист кальция + диуретик

—     Бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ

4. Нерациональные комбинации:

—     Бета-адреноблокатор + верапамил или дилтиазем

—     Ингибитор АПФ + калийсберегающие мочегонные средства

—     Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + a1-адреноблокатор

5. Комбинации, рациональность которых требует уточнения:

—     Ингибитор АПФ + блокатор AT1-рецепторов

—     Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + антагонист кальция (недигидропиридиновый)

—     Ингибитор АПФ+ a1-адреноблокатор

—     Антагонист кальция + блокатор AT1-рецепторов

Тиазидный диуретик + ß-адреноблокатор: Тенорик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлоротиазид 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + гидрохлоротиазид 25 мг).

Комбинация изучалась в нескольких крупномасштабных интервенционных исследованиях (STOP, MRC, ALLHAT), и ее эффективность в настоящее время считается доказанной.

Бета-адреноблокатор модулирует возможные последствия применения диуретика: тахикардию, гипокалиемию и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную b-адреноблокатором. Имеются данные о том, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75% случаев. Тем не менее необходимо уточнение последствий длительного применения этой комбинации из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный, пуриновый обмен, а также сексуальную активность.

Диуретик + ингибитор АПФ или блокатор АТ1-рецепторов: Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлоротиазид 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг). Дополнительный благоприятный потенциал имеет Нолипрел, представляющий собой комбинацию периндоприла 2 мг с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом 0,625 мг.

Комбинация оказывает благоприятное действие у пациентов с гипертонией и застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), изолированной систолической гипертонией, а также у пожилых больных с артериальной гипертонией. Высокоэффективные комбинации обеспечивают воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензиновой системы.

Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (например, у афроамериканцев). Частота контроля АГ повышается до 80%. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Применение блокатора АТ1-рецепторов лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатией.

Ингибитор АПФ + антагонист кальция: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл в следующих дозах (мг): 180/2, 240/1, 240/2, 240/4), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг), Экватор (амлодипин 5 мг + лизиноприл 10 мг) — первый и единственный подобный препарат на фармацевтическом рынке Республики Беларусь.

Преимущества препарата «Экватор» заключаются в следующем:

—     Взаимное потенцирование действия иАПФ и АКК.

—     Эффективен у больных с высокорениновыми и низкорениновыми формами АГ.

—     ИАПФ подавляют активность РААС и САС, активация которой снижает эффективность кальциевых антагонистов.

—     Отрицательный баланс натрия, вызываемый АКК, усиливает антигипертензивную эффективность иАПФ.

—     Исчезает или значительно уменьшается отек голеней (вызывают АКК).

—     Уменьшается частота возникновения сухого кашля (вызывают иАПФ).

—     Усиливается нефропротективное действие (АКК — на афферентные артериолы, иАПФ — на эфферентные артериолы), в связи с чем Экватор особенно показан больным с диабетической нефропатией.

—     ИАПФ и АКК метаболически нейтральны.

Фармакокинетика Экватора:

—     Абсорбция не зависит от приема пищи.

—     Антигипертензивный эффект развивается через 1 час.

—     Максимальный эффект — через 6—7 часов.

—     Продолжительность действия — до 24 часов.

—     Отсутствует синдром отмены.

Показания для назначения Экватора:

—     АГ 2—3 степени;

—     АГ в сочетании с метаболическим синдромом;

—     АГ + хроническая обструктивная болезнь легких;

—     АГ + стенокардия напряжения;

—     АГ + нефропатия;

—     АГ + хроническая сердечная недостаточность;

—     АГ + сахарный диабет;

—     АГ с низким комплаенсом;

—     АГ + прием нестероидных противовоспалительных препаратов.

Известно, что антагонисты кальция оказывают антиишемическое действие при ИБС. Ингибиторы АПФ обладают доказанными ренопротективными свойствами, что используется у больных с диабетической нефропатией.

Антагонисты кальция обладают также антиатерогенными свойствами, что было продемонстрировано для лацидипина в исследовании ELSA, амлодипина в исследовании PREVENT и нифедипина-GITS (длительного действия) в исследовании INSIGHT. Аналогичные эффекты выявлены у ингибиторов АПФ (исследование SECURE).

Ингибиторы АПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, они уменьшают частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием антагонистов кальция. С другой стороны, натрийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицательный баланс натрия и усиливает гипотензивное действие иАПФ.

В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин на второй ступени дополнялся ингибитором АПФ в малой дозе. Именно это крупнейшее исследование, в котором изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало возможность достижения целевого диастолического АД более чем у 90% пациентов.

Широко обсуждаются результаты исследования НОРЕ, которые представляют большой интерес и с точки зрения эффективности комбинированной терапии при АГ в группах высокого риска. АД было повышено у 47% больных, включенных в исследование; большинство из них страдали ИБС. Частота комбинированного применения рамиприла с антагонистами кальция составила 47%, с b-адреноблокаторами — 40%, с диуретиками — 25%.

Преимущество комбинации иАПФ + АКК подтверждено в исследовании ASCOT, где было показано, что при одинаковом снижении АД в сравнении с комбинацией БАБ + диуретик влияние на конечные точки оказалось лучше (табл. 1, см. бумажную версию журнала). К тому же в случае комбинации иАПФ + АКК было отмечено уменьшение числа новых случаев сахарного диабета 2-го типа на 32%.

Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + ß-адреноблокатор. Комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия. Теоретически и практически обоснована по ценности комбинация высоковазоселективного дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола в дозах 5 и 50 мг (Логимакс).

В исследованиях HAPPPY, MAPHY, MERIT HF продемонстрированы следующие эффекты метопролола и метопролола SR: достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе при сердечной недостаточности; выраженное кардиопротективное действие при лечении и профилактике инфаркта миокарда; отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен. В антигипертензивных препаратов, развивающиеся при их сочетаниях, представлены в табл. 3 (см. бумажную версию журнала).

Большинство антигипертензивных препаратов можно комбинировать, однако в ряде случаев сочетания нежелательны (табл. 4, см. бумажную версию журнала).

Кажущимся недостатком стартовой терапии с применением двух препаратов, даже в низких дозах, является то, что пациент потенциально подвергается воздействию дополнительного препарата.

Первоначальный выбор антигипертензивного препарата. Выбор начальной схемы медикаментозной коррекции АГ остается эмпирическим. Выбор оптимальной комбинации, очередности и приоритетности назначения свободных и фиксированных комбинаций антигипертензивных средств должен осуществляться с учетом пола, возраста больных, сопутствующих факторов риска и заболеваний. В первую очередь к ним относятся сахарный диабет, подагра, нарушение функции почек, ожирение, ИБС и гиперпаратиреоз.

1.      Бова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению артериальной гипертензии. — Мн., 2004.

2.      Бова А.А., Лысый Ю.С. Диагностика, лечение, реабилитация и профилактика артериальной гипертензии: Метод. рекомендации МО РБ. — Мн., 2004.

3.      Глезер М.Г. // Терапевт. архив. — 2005. —N 10. — С. 93—96.

4.      Карпенко М.А., Линчак Р.М. Лечение артериальной гипертензии. — М., 2002.

5.      Кобалава Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии. — М., 2002. — Вып. 4.

6.      Кобалава Ж.Д., Ефремцева М.А. // Кардиология. — 2005. — N 8.

7.      Лечение артериальной гипертонии: Руководство Европейских обществ по гипертонии и кардиологов. — М., 2004.

8.      Методическое письмо МЗ РФ «Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией», 2004.

9.      Национальные рекомендации по артериальной гипертензии РБ. — Мн., 2006.

10.     Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Кардиология. — 1999. — N 8.