Плейотропные эффекты розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью легких

По результатам анализа причин смертности в мире в 1990 и 2010 гг., опубликованном в 2012 г., хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) поднялась в структуре причин смертности с 4-го на 3-е место, уступив только кардиоваскулярной патологии (ишемическая болезнь сердца и инсульт) [1].

ХОБЛ является системным заболеванием. В ее основе лежат процессы оксидативного стресса, возникающего вследствие образования в дыхательных путях большого количества свободных радикалов, поступающих в организм человека как извне (из табачного дыма), так и продуцирующихся эндогенно нейтрофилами и макрофагами [2]. На фоне избытка оксидантов происходит истощение механизмов антиоксидантной защиты, развиваются эндотелиальная дисфункция и системное воспаление, повреждаются паренхима легких и дыхательные пути, поражаются сосуды.

Неуклонно прогрессирующее снижение показателей вентиляционной способности легких, характерное для ХОБЛ, является независимым прогностическим неблагоприятным фактором общей и сердечной смертности [3]. По мере прогрессирования ХОБЛ у пациентов увеличивается риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечено, что на первый план при тяжелых нарушениях газообмена выходят клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы [4]. По данным исследователей, риск смерти у больных ХОБЛ от сердечно-сосудистых катастроф повышен в 2–3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев [5].

Существующая терапия ХОБЛ мало влияет на прогноз. Применяемые ингаляционные препараты не снижают уровень системного воспаления и оксидативного стресса. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что ведущей причиной летальности пациентов с ХОБЛ является не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистые события [6].

Некоторыми авторами было отмечено, что плейотропные эффекты статинов — противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный — не только оказывают воздействие на состояние сосудистой стенки, но и влияют на течение заболеваний бронхолегочной системы.

Имеются данные о положительном влиянии статинов на легочную функцию [7]. Обнаружено снижение уровня госпитальной и 90-дневной смертности у пациентов, применявших статины длительное время и госпитализированных с обострением ХОБЛ [8]. Выявлено уменьшение числа обострений ХОБЛ и потребности в интубации пациентов во время обострений ХОБЛ, которым на амбулаторном этапе были назначены статины [9].

Современная терапия ХОБЛ направлена на уменьшение симптомов заболевания и улучшение качества жизни пациентов, однако данное лечение оказывает слабое влияние на патогенетические механизмы заболевания (процессы воспаления, оксидативный стресс). Учитывая, что основным лечением ХОБЛ является терапия коротко и длительно действующими бета-агонистами, М-холинолитиками, вызывающими расширение дыхательных путей, и кортикостероидами, которые малоэффективны при нейтрофильном воспалении, становится понятным, почему современные терапевтические стратегии слабо влияют на прогрессирование ХОБЛ и прогноз.

Показано, что под действием статинов происходит торможение образования цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, интерлейкин-8, снижается степень инфильтрации нейтрофилов в легких. Прием статинов ингибирует процессы фиброобразования в легких, ведущих к фиброзу мелких дыхательных путей и необратимому ограничению воздушного потока. Под действием статинов снижается воспалительный ответ на легочную инфекцию, отмечено торможение развития эпителиально-мезенхимального перехода, предшественника рака легких [10].

К сожалению, работ, подробно изучающих плейотропные эффекты статинов у больных ХОБЛ, на сегодняшний день очень мало. Требуется более полное исследование влияния статинов на системное воспаление, оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ. Возникают вопросы оптимального режима дозирования, целевые критерии контроля и длительность применения препаратов этой группы для достижения максимального терапевтического эффекта у пациентов с ХОБЛ.

Цель настоящей работы — изучение состояния системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, клинического течения хронической обструктивной болезни легких у пациентов с ХОБЛ II–IV стадий на фоне терапии розувастатином — препаратом Мертенил® (розувастатин) в дозе 5–10 мг в сутки, оценка переносимости и безопасности данного препарата у больных ХОБЛ. Мертенил® (розувастатин) — селективный и конкурентный ингибитор гидроксиметилглутарил-ацетил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), фермента, превращающего 3-гидрокси-3 — метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Препарат назначается с гиполипидемической целью в качестве профилактики сердечно-сосудистых событий.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследования — местное, открытое, сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Мертенил® у больных ХОБЛ. Нами обследовано 40 пациентов-мужчин с ХОБЛ II–IV стадий по GOLD 2013 г. в период ремиссии [11]. Средний возраст больных составил 64,1 ± 7,64 года.

Критерии включения в исследование — наличие у пациентов ХОБЛ II–IV стадии дислипидемии в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2012 г. [12], отсутствие в анамнезе сердечно-сосудистых событий: инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, а также ишемической болезни сердца и терапии глюкокортикоидами.

Критериями невключения в исследование были наличие у пациентов декомпенсированного хронического легочного сердца, эндокринных заболеваний, патологии почек, онкологических заболеваний и любых других состояний, которые могли бы помешать интерпретации и оценке результатов исследования.

Всем пациентам осуществлялся расчет сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Среднее значение риска составило 9,31 ± 4. Таким образом, больные ХОБЛ II–IV стадии имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет. Поэтому, с целью профилактики сердечно-сосудистых событий, пациентам проводилась коррекция липидного обмена, учитывая степень риска сердечно-сосудистых катастроф, целевые значения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) были выбраны ≤ 1,8 ммоль/л.

Пациенты были разделены на две группы. Группы были сопоставимы по возрасту и стажу курения. Первой группе (21 человек) назначался Мертенил® (розувастатин) в дозировке 5–10 мг в сутки в течение 6 месяцев, другая группа (19 человек) была контрольной.

Препарат назначался в стартовой дозе 5–10 мг с титрацией дозы до достижения целевых значений ХС-ЛПНП (≤ 1,8 ммоль/л). Контроль эффективности (липидный спектр: общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности) проводился на 4-й, 12-й и 24-й неделе.

Безопасность препарата изучали с помощью мониторинга функции легких по данным исследовании функции внешнего дыхания с пробой с бронхолитиком, суточной пульсоксиметрии — оценка напряженности кислорода (SpO2).

Базисная терапия ХОБЛ не менялась на протяжении всего времени исследования и включала комбинацию антихолинергических препаратов (ипратропия бромид, тиотропия бромид) и бета-2-адреномиметика (фенотерол).

У всех пациентов определяли уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) — маркера системного воспаления и уровень молекулы сосудистой адгезии первого типа (vascular adhesion molecule-1, VCAM-1) — показателя дисфункции эндотелия, до и после терапии препаратом Мертенил®.

С помощью опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) определяли активность симптомов ХОБЛ, их влияние на качество жизни пациентов.

Исходно и через 24 недели лечения проводилось полное лабораторное обследование: клинический анализ крови, биохимический анализ крови (уровни креатинина, мочевины, общего белка, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, общего билирубина, калия, натрия, мочевой кислоты, глюкозы венозной плазмы), общий анализ мочи. Кроме того, пациентам проводили электрокардиографию (ЭКГ) и исследовали толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий.

Суточная пульсоксиметрия проводилась с использованием пульсоксиметра MIROxi (Италия). Вентиляционная функция легких оценивалась на бодиплетизмографе волюметрического типа Master Lab компании Erich Jeger (Германия) методами спирографии с компьютерным расчетом показателей.

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 21.0. Перед началом расчетов осуществлялась проверка на нормальность распределения. При нормальном распределении полученных данных для сравнения количественных признаков в параллельных группах использовался критерий Стьюдента. Если данные не имели нормального распределения, то описание выборки представлялось в виде медианы, первого и третьего квартилей, а для анализа результатов использовались статистические методы для непараметрических распределений, для определения наличия взаимосвязи исследуемых показателей рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и их обсуждение

Все больные по результатам анализа липидного спектра на фоне терапии достигли целевых цифр ХС-ЛПНП. Побочных эффектов в процессе терапии зарегистрировано не было (табл. 1).

Течение ХОБЛ, количество обострений и качество жизни (КЖ) пациентов анализировались с помощью специализированного опросника госпиталя Святого Георгия для больных с респираторными заболеваниями (SGRQ) (табл. 2). В настоящее время КЖ — это интегральный показатель, отражающий степень адаптации человека к заболеванию и возможность выполнения им привычных функций.

Показатель «симптомы» описывает выраженность клинических проявлений ХОБЛ: одышки, кашля, обострений заболевания. Показатель «активность» отражает степень ограничения выполнения физической нагрузки вследствие ХОБЛ. Показатель «влияние» показывает проблемы в социальном функционировании и психологические проблемы, которые имеются у больных ХОБЛ. Общий счет в данном вопроснике характеризует суммарное влияние ХОБЛ на общее состояние здоровья пациента.

Мы проводили оценку КЖ больных ХОБЛ до и после терапии препаратом Мертенил®.

Было выявлено, что ХОБЛ оказывает значительное влияние на жизнь, физическое и социальное функционирование больных ХОБЛ. Ухудшение физического и психического компонентов здоровья у больных ХОБЛ происходит в основном за счет снижения общего состояния здоровья, жизнеспособности, социальной активности, нарастания тревоги и депрессии в связи с ограничением жизнедеятельности на фоне физических проблем.

Через 6 месяцев лечения препаратом Мертенил® пациенты отметили уменьшение выраженности симптомов ХОБЛ (Δ = –20%) и уменьшение ограничения физической активности (Δ = –25,4%) (p < 0,05). В контрольной группе изменений не обнаружено.

Анализировалась не только субъективная оценка пациентом своего состояния, но и количество обострений ХОБЛ в процессе терапии препаратом Мертенил®, что является важным критерием течения ХОБЛ. Отмечено статистически значимое снижение на 21,5% количества обострений ХОБЛ на фоне терапии препаратом Мертенил® (p < 0,05).

При проведении суточной пульсо­ксиметрии статистические показатели напряженности кислорода — SpO₂ (Ме (k25%;75%)) составили 93,7% (82,1; 96,0). После терапии препаратом Мертенил® показатель SpO₂ увеличился до 94,7 (87,8; 97,1)%, были выявлены cтатистически значимые различия (p = 0,0035) (двусторонний Т-критерий Вилкоксона).

На фоне терапии препаратом Мертенил® отмечено статистически значимое (p = 0,002) увеличение показателей объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) (Δ составила 5,2%). В контрольной группе наблюдалось уменьшение ОФВ₁ (Δ = –3,2%), (p < 0,001) (табл. 3).

Для выявления субклинических форм атеросклероза всем пациентам проводилось дуплексное сканирование сонных артерий. Наличие атеросклероза оценивалось по толщине ТКИМ при его утолщении от 0,9 мм до 1,3 мм, выявлению атеросклеротических бляшек (локальное увеличение ТКИМ более 1,3 мм). Обследование выполнялось с помощью ультразвуковой допплерографии магистральных артерий головы (УЗДГ МАГ) ультразвуковым многофункциональным сканером MyLab70 фирмы Esaote MyLab.

Количество пациентов с нормальными значениями ТКИМ (меньше 0,8 мм) составило 1,8%, количество больных с утолщеним ТКИМ (0,9–1,3 мм) — 10,5%. Большинство больных ХОБЛ имело ТКИМ больше 1,3 мм — 87,7% человек.

У больных ХОБЛ с более высокими значениями СРБ 8,2 ± 1,2 мг/л в 100% случаев имелись атеросклеротические бляшки, при уровне СРБ 3,2 ± 1,1 мг/л процент атеросклеротических бляшек был ниже и составлял 83,8%.

Была обнаружена прямая зависимость между уровнем СРБ и утолщением ТКИМ (r = 0,68, p < 0,0001) (рис.). Таким образом, имеющееся у больных ХОБЛ системное воспаление усугубляет поражение сосудов.

При оценке динамики изменений ТКИМ на фоне терапии препаратом Мертенил® статистически значимой разницы не обнаружено, что обусловлено небольшим сроком приема препарата.

Однако у пациентов, получающих Мертенил®, уменьшился уровень высокочувствительного СРБ, значения СРБ до лечения были повышены и составляли 8,5 (3,8;11,8) мг/л, после лечения высокочувствительный СРБ снизился до 3,9 (2,27; 6,2) мг/л (p < 0,001). Что свидетельствует о возможности коррекции системного воспаления низкой градации у больных ХОБЛ благодаря плейотропным эффектам статинов.

У всех больных ХОБЛ был выявлен повышенный уровень VCAM-1 в крови, что говорит о наличии поражения эндотелия сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции. У пациентов, принимающих Мертенил®, происходило снижение уровня VCAM-1: до лечения значения VCAM-1 составили 1066,6 (870,7; 1380,9) нг/мл, после лечения — 795,7 (670,3; 1020,6) нг/мл с высокой статистической значимостью различий (p < 0,001) (табл. 4).

Заключение

Применение препарата Мертенил® показало высокую эффективность и безопасность у больных ХОБЛ. Были отмечены противовоспалительное, эндотелий-корригирующее эффекты препарата Мертенил®. Была отмечена способность розувастатина оказывать модулирующие эффекты на течение ХОБЛ — уменьшение количества обострений ХОБЛ, улучшение легочной функции и оксигенации.

Клинический пример

Больной К., 58 лет.

Диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких III ст., вне обострения. Цереброваскулярная болезнь: стеноз правой внутренней сонной артерии — 40%. Дислипидемия IIА типа.

Жалобы: на одышку смешанного характера при ходьбе и физической нагрузке, кашель со слизистой мокротой в утренние часы, слабость.

Анамнез: курит в течение 40 лет по 1,5 пачки в день. Работает слесарем. Хронический кашель много лет. Одышка при физической нагрузке беспокоит с 1996 года, вначале с затрудненным выдохом, в дальнейшем стала носить смешанный характер. В 2000 г. была диагностирована ХОБЛ II ст. Обострения 2–3 раза в год. Не обследовался, к врачам не обращался. Базисная терапия ХОБЛ: ингаляции Беродуала (ипратропия бромид + фенотерол) через дозированный аэрозольный ингалятор регулярно.

Объективный статус: состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски, умеренной влажности, периферических отеков нет. При перкуссии над легкими коробочный звук, при аускультации везикулярное дыхание, проводящееся во все отделы, единичные дискантовые хрипы. Частота дыхательных движений 19 в мин. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД 130/80 мм рт. ст. ЧСС 90 в мин. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления в норме.

ЭКГ: синусовый ритм. ЧСС — 93 уд./мин. Нормальное положение электрической оси сердца. Нарушение внутрижелудочковой проводимости.

Функция внешнего дыхания после пробы с бронхолитиком: резкое снижение вентиляционной способности легких по обструктивному типу. Умеренное уменьшение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ), проба с Вентолином 200 мкг отрицательная. ЖЕЛ 72%, ФЖЕЛ 62%, индекс Тиффно 42%, ОФВ₁ 38%.

Пульсоксиметрия: распределение SpO₂ (насыщение кислорода): среднее — 94,2%, min — 92%, max — 96%. Эпизоды SpO₂ < 89% — 0. Δ Index (12S) — 0. Длительность десатурации: общие события десатурации — 0.

В биохимическом анализе крови: уровень холестерина 5,6 ммоль/л, триглицеридов — 0,7 ммоль/л, ХС-ЛПВП — 1,4 ммоль/л, ХС-ЛПНП — 3,88 ммоль/л.

Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) магистральных артерий головы (МАГ) — спектральные признаки снижения эластичности сосудистой стенки. Линейная скорость кровотока не снижена. Справа в проксимальной внутренней сонной артерии (ВСА) определяется атеросклеротическая бляшка гомогенная, повышенной эхогенности, стеноз по площади 40%, без влияния на кровоток.

Пациенту был рассчитан сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE: 8 баллов, что соответствует высокому риску, однако, учитывая атеросклеротическое поражение МАГ (стеноз правой ВСА 40%), у пациента имеет место очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.

Результаты терапии: пациент принимал Мертенил® в дозировке 10 мг в сутки. Коррекция дозы препарата не потребовалась.

Продолжительность терапии составила 6 месяцев. На фоне терапии больной субъективно отметил улучшение самочувствия: уменьшилась слабость, субъективно несколько уменьшилась выраженность одышки, не было обострения ХОБЛ, не болел простудными заболеваниями.

По результатам опросника госпиталя Святого Георгия для больных с респираторными заболеваниями наблюдалось уменьшение выраженности симптомов заболевания.

При осмотре состояние больного относительно удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски, умеренной влажности, периферических отеков нет. При перкуссии над легкими коробочный звук, при аускультации везикулярное дыхание, проводящееся во все отделы, хрипы не выслушиваются. ЧДД 18 в мин. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артериальное давление 130/80 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений 86 уд./мин. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления в норме.

После 6-месячной терапии препаратом Мертенил® в дозе 10 мг в сутки результаты липидного профиля следующие: уровень холестерина 3,1 ммоль/л, триглицеридов — 0,9 ммоль/л, ХС-ЛПВП — 1,2 ммоль/л, ХС-ЛПНП — 1,5 ммоль/л. Побочных эффектов терапии не отмечалось.

При исследовании ФВД: сохранялось значительное снижение вентиляционной способности легких по обструктивному типу. Умеренное уменьшение ЖЕЛ и ФЖЕЛ, проба с Вентолином 200 мкг отрицательная. Увеличение показателей ЖЕЛ до 80,4%, ФЖЕЛ до 77,9%, Индекс Тиффно 49%, ОФВ₁ до 50,3%.

При оценке суточной пульсоксиметрии на фоне лечения препаратом Мертенил® отмечено: увеличение среднего значения SpO₂ (насыщение кислорода): среднее — 96%, min — 95%, max — 97%. Эпизоды SpO₂ < 89% — 0. Δ Index (12S) — 0. Длительность десатурации: общие события десатурации — 0.

На фоне терапии отмечалось уменьшение уровня СРБ с 5,67 мг/л до 3,96 мг/л и уровня VCAM-1 с 1020 нг/мл до 810 нг/мл.

УЗДГ МАГ — при контрольном исследовании без динамики.

Биохимический анализ крови без клинически значимых отклонений.

Таким образом, данный клинический пример иллюстрирует эффективность и безопасность приема препарата Мертенил® у больного с ХОБЛ, что обеспечивает профилактику сердечно-сосудистых катастроф и возможность положительного влияния на течение хронической обструктивной болезни легких.

Литература

1. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012, Dec. 15; 380 (9859): 2095–2128.
2. Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких. Карманное руководство для практикующих врачей, 2-е издание. М.: Атмосфера, 2010. 160 с., ил.
3. Casanova C., Cote C., de Torres J. P. et al. Inspiratory — to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J Respir Crit Care Med. 2005. № 171. P. 591–597.
4. Пульмонология/Под. ред. А. Г. Чучалина. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 336 c. (Серия «Клинические рекомендации»).
5. Авдеев С. Н., Баймаканова Г. Е. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации // Пульмонология. 2008. № 1. С. 5–13.
6. Anthonisen N. R., Connett J. E., Enright P. L., Manfreda J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. № 166. P. 333–339.
7. Keddissi J. I., Younis W. G., Chbeir E. A., Daher N. N. et al. The use of statins and lung function in current and former smokers // Chest. 2007. № 132. P. 1764–1771.
8. Eric M. Mortensen, Laurel A. Copeland, Mary Jo V. Pugh, Marcos I. Restrepo et al. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations/Respiratory Research. 2009. http://respiratory-research.com/content/10/1/45.
9. Blamoun A. I., Batty G. N., DeBari V. A., Rashid A. O. et al. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study // Int J Clin Pract. 2008. № 62. P. 1373–1378.
10. Young R. P., Hopkins R., Eaton T. E. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD/European Respiratory Review. 2009; 18:114, 222–232.
11. Global Initiative for Chronic Obstructive lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. The updated 2013 report is available on www.goldcopd.com.
12. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации (V- пересмотр) // Российский кардиологический журнал. 2012. № 4 (96). Приложение 1.

Е. И. Саморукова*^{, 1}
В. В. Ли*, кандидат медицинских наук, доцент
В. С. Задионченко*, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Адашева*, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Малиничева
М. В. Синкин**, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО МГМСУ имени А. И. Евдокимова МЗ РФ,
** ГБУЗ ГКБ № 11 ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: wlrad@bk.ru