Применение статинов в практике терапевта

На протяжении двух последних столетий одной из главных проблем современной практической медицины остаются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). ССЗ лидируют среди причин смертности и инвалидности взрослого населения. Ежедневно в России от ССЗ умирает более 3000 человек [1]. В группу заболеваний системы кровообращения входят ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь, которые, будучи обусловлены главным образом развитием атеросклероза, являются наиболее распространенными хроническими патологиями, приводящими к потере трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидизации и смертности больных [2]. Такие пациенты, как правило, имеют длительный анамнез артериальной гипертензии (АГ). В практике терапевта указанные больные составляют большинство и требуют особого внимания, так как среди них наиболее высок процент сердечно-сосудистых катастроф и осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность, снижение функции почек.

Есть ли реальные пути для уменьшения частоты данных осложнений и чем врач-терапевт первичного звена может оптимизировать лечение таких больных?

Очевидно, что речь идет прежде всего об адекватной антигипертензивной терапии, которая направлена как на коррекцию артериального давления (АД), так и на защиту органов-мишеней. Однако практика показывает, что этого недостаточно. Эндотелий, как одна из мишеней сосудистой патологии, испытывает на себе влияние не только повышенного АД, но и повреждается атеросклеротическим процессом. Патологическое воздействие атерогенных фракций холестерина начинается задолго до формирования гемодинамически значимых бляшек, препятствующих току крови в жизненно важных органах. Связь сердечно-сосудистых событий с уровнем общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности хорошо известна и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Так, более тридцати лет назад в крупных эпидемиологических исследованиях (Фремингемское, MRFIT) была обнаружена отчетливая прямая корреляция между концентрацией холестерина и уровнем смертности от ИБС [3–5], что впоследствии было многократно подтверждено [6–11].

Внедрение в 1980-х гг. в клиническую практику статинов (ингибиторов синтеза холестерина) позволило существенно повлиять на соответствующие факторы риска, связанные с высокой смертностью от ССЗ. В это же время в арсенал врачей прочно вошли принципы медицины, основанной на доказательствах, когда эффективность и безопасность, оцениваемые по частоте наступления конкретных событий (например, смерть, инфаркт, инсульт и т. д. — «твердые» конечные точки) стали обязательными и определяли показания к применению любых методов лечения.

Результаты клинических исследований статинов с оценкой «твердых» конечных точек (таких как общая и сердечно-сосудистая смертность, сердечно-сосудистая заболеваемость, частота госпитализаций) послужили весомым обоснованием для расширения показаний к назначению этих препаратов у больных с ИБС, ИМ, острым коронарным синдромом (ОКС), сахарным диабетом (СД) 2-го типа, у лиц, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт, а также у больных с АГ и несколькими сердечно-сосудистыми факторами риска. Лидером в этом направлении является аторвастатин.

У принимающих аторвастатин снижение общей смертности составило 43%, коронарной смерти — 47%, а нефатального ИМ — 52% [13].

Однозначным является доказательство того, что аторвастатин в первую очередь приводит к замедлению и регрессу атеросклероза у пациентов с ИБС (исследование REVERSAL) [14].

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут, назначенная в первые часы после начала ОКС, снижает смертность и количество нефатальных ишемических событий у этих пациентов (исследование MIRACL) [15]. Исследование, проведенное у пациентов с инсультом или транзиторными ишемическими атаками (ТИА) и без ИБС показало, что применение аторвастатина 80 мг/сут значимо снижало количество инсультов и кардиоваскулярных событий [16]. Сегодня уже более 20 лет опыта клинического применения Липримара (аторвастатин), препарат зарегистрирован в 118 странах, опыт применения насчитывает более 230 млн пациенто-лет. Всего за время применения аторвастатина в более чем 400 клинических исследованиях самого высокого уровня приняло участие колоссальное количество пациентов, что и определяет в настоящее время лидирующие позиции аторвастатина в профилактике и лечении ССЗ.

Липримар — это единственный препарат, в показаниях к применению которого указана как первичная, так и вторичная профилактика ССЗ. Так, первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений показана пациентам без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития — возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, АГ, СД, низкие концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т. ч. на фоне дислипидемии.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений должна проводиться у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, ИМ, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации [12].

Следует особо отметить, что решение о начале лечения статинами принимается врачом на основании диагноза пациента (табл.). Это касается как любых клинических проявлений атеросклероза, так и заболеваний, ассоциированных с его прогрессированием, например, СД.

Особое внимание следует уделить больным с АГ, имеющим три и более факторов риска. Основными из них являются мужской пол, отягощенная наследственность, курение, ожирение, метаболический синдром. В данных случаях следует проводить первичную профилактику атеросклеротических заболеваний с реальной возможностью снизить частоту развития у этих больных инфарктов, инсультов.

При назначении статинов необходимо исследовать липидный профиль крови, сывороточные значения печеночных ферментов аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также общую креатинфосфокиназу (КФК). Через 4–6 недель лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (жалобы пациента, повторный анализ крови — липиды, АСТ, АЛТ, КФК).

При выборе дозы определяющими являются диагноз и анамнез пациента.

При титровании дозы в первую очередь ориентируются на переносимость и безопасность лечения, во вторую — на достижение целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более 3 уровней от верхней границы нормы целесо­образно повторить анализ крови еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя накануне, холелитиаз, обострение хронического гепатита или другие первичные и вторичные заболевания печени. Причиной повышения активности КФК могут служить повреждения скелетной мускулатуры: интенсивная физическая нагрузка накануне, внутримышечные инъекции, полимиозит, мышечные дистрофии, травмы, операции, поражения миокарда (ИМ, миокардит), гипотиреоз, застойная сердечная недостаточность и др.

В нашей практике накоплен большой опыт многолетних клинических наблюдений применения Липримара.

Клиническое наблюдение 1.

Женщина, 54 лет, с 49 лет страдает СД 2-го типа, компенсированным, наследственность не отягощена.

При обследовании: утолщение комплекса интима-медиа до 1,1 мм, бляшек нет (по данным ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий) — признак атеросклероза.

Креатинин крови в норме, но микроальбуминурия увеличена в 2,5 раза, начальное снижение скорости клубочковой фильтрации — признаки диабетической нефропатии. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) увеличен до 4,7 ммоль/л.

Клинических признаков атеросклероза нет, однако наличие и длительность СД 2-го типа характеризуется поражением органов-мишеней (почки, эндотелий), а, кроме того, по последним рекомендациям, СД приравнен к ИБС по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Следовательно, пациентке целесо­образно назначить статины — показан прием Липримара в дозе 40 мг/сут ввиду значительной высоты сердечно-сосудистого риска.

Через год — сохраняется компенсация СД 2-го типа, клинических проявлений атеросклероза нет, функции почек, печени в норме, микроальбуминурия не превышает 2-кратной нормы, достигнут целевой уровень ХС ЛПНП 1,9 ммоль/л.

Рекомендовано продолжить проводимую терапию, в том числе прием Липримара в дозе 40 мг/сут.

Клиническое наблюдение 2.

Мужчина, 57 лет, АГ 2-й степени, метаболический синдром, наследственность не отягощена.

При обследовании: уровень микроальбуминурии увеличен в 3,5 раза, ХС ЛПНП увеличен до 5,2 ммоль/л, инсулин крови в 1,5 раза. Получает лечение: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, тиазидный диуретик, антагонист кальциевых каналов, Аспирин. АД на целевом уровне. Назначать ли статины?

Для пациента с АГ и тремя факторами риска целесообразно назначить аторвастатин (Липримар в дозе 20 мг/сут) с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

При обследовании через 4 месяца: уровень микроальбуминурии снижен до 1,5-кратного, ЛПНП — 2,9 ммоль/л, АСТ, АЛТ, КФК в норме, инсулин крови на прежнем уровне.

Рекомендовано:

• продолжить лечение Липримаром в дозе 20 мг/сут;
• диета, в том числе для снижения веса;
• разработаны индивидуальные физические нагрузки — прогулки пешком 4 раза/нед по 40 мин.

Таким образом, приведенные клинические наблюдения показывают принцип принятия решения о назначении статинов с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Помимо исходящего из их механизма действия гипохолестеринового эффекта, для статинов описаны плейотропные (дополнительные, не связанные с гиполипидемическим) эффекты.

К ним относятся:

• улучшение функции эндотелия;
• влияние на воспаление в виде снижения уровня воспалительных маркеров (C-реактивный белок, провоспалительные цитокины);
• уменьшение агрегации тромбоцитов;
• снижение уровня перекисного окисления липидов.

У оригинального аторвастина эти свойства выражены максимально, в том числе по сравнению с другими статинами. Именно сочетание гиполипидемического и фактически противовоспалительного эффектов определяет целесообразность применения аторвастатина у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Противовоспалительный эффект оказывает воздействие на эндотелий, снижая выраженность агрессивных факторов прогрессирования атеросклероза на внутренней поверхности сосудов, а также позволяет замедлить рост атеросклеротических бляшек, поддерживать стабильное состояние уже сформированных бляшек.

Следует отметить чрезвычайно высокий уровень безопасности аторвастатина (Липримара) во всем спектре применяемых доз [17]. Препарат достоверно реже других статинов вызывает нежелательные явления, статистически доказано, что сравнение с плацебо демонстрирует меньшее число побочных эффектов терапии аторвастатином. Препарат не требует изменения дозы при снижении функции почек, его можно назначать даже в высоких дозах больным, находящимся на гемодиализе. Поражение печени, чаще всего оцениваемое по повышению трансаминаз, также отмечается нечасто при приеме аторвастатина и носит транзиторный характер. Если все-таки уровень АСТ, АЛТ у пациента, находящегося на терапии Липримаром, повысился и составляет более 3-кратного от верхней границы нормы, следует исключить наиболее частые причины такого состояния. Чаще всего «виновником» является сам пациент, допустивший диетические погрешности, среди которых на первом месте — прием алкоголя, чрезмерное употребление богатых жирами продуктов (колбасные или кондитерские изделия, пища, приготовленная на животном жире), на втором — бесконтрольный прием лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, антиаритмические средства, цитостатики), на третьем — сопутствующие инфекционные и аутоиммунные заболевания печени. Большое количество выполненных исследований позволило накопить доказательную базу и показать безопасность применения аторвастатина, в том числе у пациентов с заболеваниями печени [18].

Совокупность эффектов, свойственных статинам, максимально проявляется у аторвастатина — современного лидера в этом классе препаратов. Возможность предотвращать сердечно-сосудистые катастрофы, снижать частоту ИМ, инсульта, внезапной сердечной смерти путем назначения аторвастатина у больных с ССЗ позволяет врачу-терапевту активно влиять на снижение сердечно-сосудистой смертности у своих пациентов.

В настоящее время терапия статинами рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов: смерть, инсульт, инфаркт миокарда. В данном классе лекарственных препаратов оригинальный препарат аторвастатин (Липримар) подтвердил эффективное влияние на снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений при хорошей переносимости и высокой безопасности.

Литература

1. Шальнова С. А., Деев А. Д. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 6. С. 5–10.
2. Аронов Д. М., Лупанов В. П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. Изд. 2-е, переработ. М.: Триада-Х, 2009. 248 с.
3. D’Agostino R. B., Sr., Vasan R. S., Pencina M. J. et al. General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care: The Framingham Heart Study // Circulation. 2008; 117: 743–753.
4. Bitton A., Gaziano T. The Framingham Heart Study’s Impact on Global Risk Assessment // Progress in Cardiovascular Diseases. 2010. Vol. 53, Issue 1, p. 68–78.
5. Mortality rates after 10. 5 years for participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Findings related to a priori hypotheses of the trial. The Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group // JAMA. 1990; 263: 1795–1801.
6. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., Колтунов И. Е., Калинина А. М. Необходимые условия для профилактики сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в Российской Федерации // Кардиоваск. терапия и профилактика. 2010; 9 (6): 4–9.
7. Ference B. A., Yoo W., Alesh I. et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis // J Am Coll Cardiol. 2012, Dec 25; 60 (25): 2631–2639.
8. Чазов Е. И. Патогенетические основы предупреждения атеросклероза // Тер. арх. 1985. № 11. С. 29–33.
9. Чазов Е. И. Фундаментальные исследований и практическая кардиология. М.: Наука. 1981. С. 42–59.
10. Никитин Ю. П., Симонова Г. И. Липиды как факторы риска атеросклероза. В рекомендациях ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр)».
11. Сусеков А. В., Константинов В. О., Зубарева М. Ю., Горнякова Н. Б. Медикаментозное лечение дислипидемий. В рекомендациях ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр)».
12. Инструкция по медицинскому применению препарата Липримар от 02.06.2009.
13. Athyros V., Papageorgiou A., Mercouris B. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus «usual» care in secondary coronary heart desease prevention. The GREACE study // Current Medical Research and Opinion. 2002; 18, 4: 220–228.
14. Doggrell S. A. Is atorvastatin superior to other statins? Analysis of the clinical trials with atorvastatin having cardiovascular endpoints // Rev Recent Clin Trials. 2006, May; 1 (2): 143–153.
15. Schwartz G. G., Olsson A. G., Ezekowitz M. D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. 2001, Apr 4; 285 (13): 1711–1718.
16. Amarenco P., Benavente O., Goldstein L. B. et al. Results of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial by stroke subtypes // Stroke. 2009, Apr; 40 (4): 1405–1409.
17. Кухарчук В. В., Каминный А. И. Оценка гиполипидемической эффективности и безопасности различных доз аторвастатина // Кардиология. 2007. Т. 47, № 10. С. 51–57.
18. Сусеков А. В., Горнякова Н. Б. Доказательная база аторвастатина: международные и отечественные исследования // Consilium Medicum. 2008, т. 10, № 11, c. 71–79.

М. В. Лебедева*^{, 1}, кандидат медицинских наук
О. В. Сусалева**
Н. В. Мальцева**
И. Л. Степанова**

*ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, **ФКУЗ ЦП № 1 МВД России, Москва

¹ Контактная информация: marinaamica@mail.ru