Вакцинопрофилактика вирусных гепатитов А и В у детей

Вирусные гепатиты А и В широко распространены в мире; актуальна эта проблема и для Российской Федерации.

Заболеть вирусными гепатитами можно в любом возрасте, однако в силу ряда причин (социальных, санитарно-гигиенических и др.) дети являются контингентом высокого риска по вероятности инфицирования вирусами гепатитов А и В. Именно в детском возрасте поражение печени в подавляющем большинстве связано с вирусными гепатитами.

Сравнительно недавно, в 60–80-е гг. XX столетия, произошло четкое разграничение указанных вирусных гепатитов. Это стало возможным благодаря открытию возбудителей и созданию тест-систем для их верификации, что, в свою очередь, стимулировало проведение исследований по изучению патогенетических и клинических закономерностей развития гепатитов и формирование подходов к их вакцинопрофилактике.

Вирусный гепатит А

Вирусный гепатит А, или гепатит А, вызывается гепатотропным возбудителем, который согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) обозначается как вирус гепатита А (ВГА). Относится ВГА к семейству пикорнавирусов и выделен в отдельный род Hepatovirus [1], который представляет собой мелкую сферическую частицу диаметром 27–30 нм, имеющую икосаэдральную симметрию и обладающую гомогенностью. Вирусный геном ВГА — это линейная одноцепочечная рибонуклеиновая кислота. Насчитывается свыше 20 разных штаммов (изолятов) ВГА, показаны их полная антигенная однородность, а также высокая степень сходства в нуклеотидной и белковой последовательности (более 90 и 98% соответственно) [2]. Отмечается высокая устойчивость ВГА к внешним воздействиям, ко многим дезинфицирующим растворам; полностью он инактивируется при температуре 85°С и при автоклавировании.

Гепатит А в детском возрасте по частоте заболеваемости занимает третье место после острых респираторных и кишечных инфекций. Удельный вес заболеваемости детей до 14 лет в общей заболеваемости гепатитом А, по международным статистическим данным, составляет 60% и выше. Наиболее часто болеют гепатитом А дети в возрасте от 3 до 14 лет, дети первого года жизни заболевают крайне редко, что объясняется наличием у них трансплацентарного иммунитета, полученного от матери, характером питания, относительной изолированностью и ограниченными контактами.

В настоящее время в ряде регионов РФ, таких, как республики Дагестан, Тыва, Карачаево-Черкессия, области Амурская, Ивановская, Тверская, Калининградская, отмечается наиболее высокий уровень заболеваемости гепатитом А — показатели колеблются от 50 до 247 на 100 тыс. населения [3].

Вирусные гепатиты, в том числе и гепатит А, — антропонозные инфекции, т. е. их возбудитель способен поражать только человека. Источником заражения ВГА является больной с явной или субклинической формой гепатита А. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют пациенты, начиная с конца инкубационного периода и в начале заболевания (в продроме), когда происходит массивное выделение возбудителя с фекалиями, которое в дальнейшем резко уменьшается. Вирусу гепатита А свойствен фекально-оральный механизм передачи, реализуемый через водный, пищевой, контактно-бытовой пути передачи.

Большинство случаев гепатита А среди детей обусловлено контактно-бытовым заражением, однако бывают и эпидемические вспышки, связанные с пищевым и водным факторами инфицирования.

Необходимо подчеркнуть, что вероятность водных вспышек гепатита А в РФ велика, поскольку есть много регионов, где отмечаются нарушения в обеспечении населения доброкачественной питьевой водой. До сих пор в нашей стране практически не уменьшилось количество водопроводов, не имеющих полного комплекта очистных сооружений (35%) и обеззараживающих установок (17%) [4].

Особенностью эпидемического процесса при гепатите А является периодичность, т. е. чередование подъемов и спада заболеваемости с интервалами от 2–4 до 10–12 лет на отдельных территориях. Одной из причин очередного подъема заболеваемости гепатитом А как нерегулируемой с помощью вакцинопрофилактики инфекции считается снижение в популяции населения числа иммунных лиц, принадлежащих к различным возрастным группам.

Сезонные (осень–зима) подъемы заболеваемости гепатитом А определяются среди детей в возрасте 11–14 лет и подростков 15–19 лет [5].

Гепатит А — заболевание с широким диапазоном клинических проявлений: от субклинических (только с серологическими и биохимическими признаками) до выраженных форм с симптомами интоксикации и тяжелыми метаболическими нарушениями. Как и другим инфекционным заболеваниям, гепатиту А свойственна цикличность, характеризующаяся сменой четырех периодов: инкубационного, продромального, периода разгара и реконвалесценции. Инкубационный период длится от 10 до 45 дней, в среднем 15–30 дней. Заболевание, как правило, начинается остро, с подъема температуры тела до 38–39°С, иногда выше, появления астено-диспептических явлений (недомогание, слабость, ухудшение аппетита, тошнота, иногда рвота, боли в правом подреберье и эпигастрии), увеличения размеров печени. Через 2–3 дня температура тела нормализуется, ослабевают симптомы интоксикации, но сохраняются боли в животе. К концу продромального периода темнеет моча. Длительность продромы — 2–5 дней. Разгар заболевания характеризуется наибольшей выраженностью синдрома гепатита — увеличенными размерами печени, ее чувствительностью; возможны появление желтухи и нарушение функциональных проб печени (высокий уровень сывороточных аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы и других печеночных ферментов, при желтухе — повышение концентрации сывороточного билирубина, главным образом за счет его конъюгированной фракции). Длительность этой стадии — от нескольких дней до 2 нед. Далее следует фаза спада (7–20-й день от начала заболевания), переходящая в период реконвалесценции, продолжительность которого около 2–3 мес.

Характерно, что удельный вес типичных (желтушных) форм гепатита А с возрастом нарастает, составляя у детей до 5 лет 5–10%, а у взрослых — 50–75%. Затяжные варианты заболевания наблюдаются с частотой до 5–10%, хронизации не происходит. Дети при гепатите А выздоравливают, однако нередко у реконвалесцентов отмечаются дискинетические явления со стороны желчевыводящих путей, в дальнейшем эти явления могут сочетаться с холециститом.

Вакцинопрофилактика гепатита А

Целью вакцинации является создание долговременной защиты детей и лиц, не болевших гепатитом А.

Работы по созданию вакцины против гепатита А начались в конце 70-х гг. XX столетия. В 1978 г. был изготовлен первый прототип вакцины из обработанного формалином гомогената печени от лиц, инфицированных ВГА.

Принцип, которым руководствовались создатели отечественных и зарубежных вакцин против гепатита А, заключается в применении штамма инактивированного ВГА, адсорбированного на геле алюминия гидроксида. Выпускаются вакцины в ампулах, флаконах, шприцах во взрослой и детской дозах.

В Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению следующие вакцины против гепатита А:

• отечественная культуральная инактивированная, концентрированная, адсорбированная очищенная жидкая вакцина ГЕП-А-ин-ВАК (ГНЦ ВБ «Вектор», Новосибирск);
• Хаврикс 1440 (ГлаксоСмитКляйн, Великобритания) в виде стерильной суспензии, содержащей инактивированный формальдегидом ВГА (штамм НМ-175 ВГА);
• Хаврикс 720 (детская доза) (ГлаксоСмитКляйн, Великобритания);
• Аваксим (Авентис Пастер, Франция);
• Вакта (Мерк, Шарп и Доум, США).

Все перечисленные вакцины безопасны и иммуногенны. Установлено, что на 2–3-й неделе после введения вакцины начинается выработка антител против ВГА — анти-ВГА, титры которых ниже, чем после перенесенного гепатита А, однако их достаточно, чтобы обеспечить защиту от инфекции. Протективным титром анти-ВГА считается показатель, равный 10–20 мМЕ/мл и выше [6]. Уровни титров анти-ВГА снижаются через 6 мес после первой инъекции вакцины, поэтому для создания длительной защиты уже привитых лиц им вводят бустер-дозу вакцинного препарата. Под влиянием бустер-дозы происходит резкое нарастание титров анти-ВГА, уровень которых повышается в 5–10 раз по сравнению с таковым после первой вакцинации. Поэтому рекомендуется проводить полный курс вакцинации. В наставлении к отечественной вакцине ГЕП-А-ин-ВАК указывается трехкратная вакцинация по схеме 0–1–6 мес. Все остальные вакцины вводятся дважды по схеме 0,6–12 мес. Коэффициент эффективности, т. е. частота формирования защитного уровня анти-ВГА у привитых, у всех вакцин составляет 95–100%.

При первичном курсе вакцинации, т. е. при введении одной дозы вакцины, длительность сохранения протективного иммунитета достигает 5–6 лет, а после полного курса — до 20 лет [7].

Вакцина против гепатита А вводится внутримышечно в область дельтовидной мышцы или в верхнюю треть наружной поверхности бедра; в ягодичную область. Подкожно вводить вакцину не рекомендуется из-за вероятности получить низкий уровень иммунного ответа. Подкожное введение вакцины осуществляется только лицам, имеющим тромбоцитопению или при нарушении времени свертывания крови в связи с возможным кровотечением из места инъекции. При этом уровень иммунитета будет не столь высоким, как при внутримышечном введении.

Массовая вакцинация против гепатита А проводится в Израиле, США и ряде регионов Испании и Италии.

В нашей стране вакцинация против гепатита А не входит в Национальный календарь профилактических прививок. Между тем совершенно очевидно, что вакцинировать детей против гепатита А целесообразно на втором году жизни [8]. Вакцинация против гепатита А включена в Календарь профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям. Согласно эпидпоказаниям прививку получают дети старше 3 лет, проживающие на территориях с высоким уровнем заболеваемости гепатитом А (100 и более на 100 тыс. населения), а также в случаях выезда в регионы с высоким показателем заболеваемости гепатитом А. Прививки против гепатита А показаны лицам с хроническими заболеваниями печени (в том числе носителями НВsАg и вируса гепатита С).

Противопоказаний к введению вакцины против гепатита А очень мало. Вакцины не вводятся лицам с гиперчувствительностью к компонентам вакцин (алюминия гидроксиду, феноксиэтанол и др.), а также тем, у кого наблюдалась сильная реакция на ее первое введение. Плановая вакцинация откладывается до окончания острого или обострения хронического заболевания.

Прививочные реакции после введения вакцины против гепатита А наблюдаются редко — ввиду слабой реактогенности этих вакцин. Примерно у 15% привитых на месте введения вакцины наблюдается реакция в виде покраснения, припухлости, болезненности. Нарушения общего самочувствия с головной болью, недомоганием, повышением температуры тела не более 38°С, чувством жара, озноба, тошнотой, рвотой, потерей аппетита и др. отмечаются не более чем у 3–10% вакцинированных лиц. Они возникают в первые 24 ч от момента введения вакцины и сохраняются не более 2 сут [6].

Вакцину против гепатита А можно сочетать с любой другой вакциной, входящей в Календарь профилактических прививок при условии введения их в разные участки тела и разными шприцами.

Вирусный гепатит В

Вирусный гепатит В, или гепатит В, — это инфекционное заболевание, вызываемое гепатотропным возбудителем, обозначенным, согласно номенклатуре ВОЗ, как вирус гепатита В (ВГВ).

ВГВ относится к семейству гепаднавирусов (от греч. hepar — печень и англ. DNA — дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)), в которое входят также вирусы гепатита лесного сурка, земляной белки, пекинской утки. Эти вирусы имеют сходство в строении, однако сохраняют свою видовую самостоятельность. ВГВ представляет собой сферическое образование диаметром 42 нм, состоящее из электронно-плотной сердцевины (нуклеокапсид) и внешней оболочки. В нуклеокапсиде находится геном вируса в виде двуцепочечной ДНК. В составе ВГВ содержатся три антигена, имеющие большое значение для лабораторной диагностики заболевания: НВсАg — ядерный, или сердцевинный антиген, НВеАg — полипептид ядерного антигена и НВsАg — поверхностный антиген, образующий наружную оболочку вируса. Известны несколько генотипов ВГВ: А, В, С, Д, Е, F, G; наиболее распространенным из них является генотип Д. Вирус обладает высокой устойчивостью к факторам внешней среды и к дезинфицирующим препаратам. При автоклавировании (120°С) вирус инактивируется только через 5 мин, а при воздействии сухого жара (160°С) — через 2 ч; 1–2% раствор хлорамина убивает вирус только через 2 ч.

Источником заражения при гепатите В является человек, который имеет острую или хроническую форму ВГВ-инфекции (к последней относится и так называемое носительство ВГВ).

В последние годы, согласно статистике Минздравсоцразвития РФ, отмечается неуклонное снижение частоты острых форм гепатита В. Так, заболеваемость детей острым гепатитом В составила: в 2000 г. — 9,98 случая, 2001 г. — 8,7, 2002 г. — 6,09, 2003 г. — 3,74, 2004 г. — 2,52 случая на 100 тыс. человек детского населения. В то же время весьма высоким (хотя и здесь наблюдается тенденция к снижению) остается уровень носительства ВГВ. Так, показатели носительства ВГВ в России регистрировались: в 2000 г. — 19,37 случая, 2001 г. — 19,68, 2002 г. — 15,56, 2003 г. — 11,22, 2004 г. — 10,84 на 100 тыс. детей. По-видимому, уменьшение частоты острых форм гепатита В и носительства ВГВ можно связать с начавшейся в 1990-х гг. вакцинопрофилактикой гепатита В, а также с ужесточением правил использования медицинского инструментария и ограничением показаний к трансфузиям крови и ее препаратов.

Заражение вирусом гепатита В происходит при непосредственном попадании возбудителя в кровь (при парентеральных вмешательствах, гемотрансфузиях) или через поврежденные слизистые оболочки, кожные покровы (при половых контактах, интранатально, при тесном бытовом контакте).

Удельный вес заражений ВГВ при проведении медицинских манипуляций составляет от 2 до 10% [4], что обусловлено недостаточно широким применением в лечебно-профилактических учреждениях современных высокоэффективных дезинфекционных препаратов, отсутствием в 40% больниц и поликлиник РФ централизованных стерилизационных отделений, недостаточной обеспеченностью медицинских учреждений (особенно в сельской местности) одноразовым медицинским и лабораторным инструментарием.

В детском возрасте большое значение имеет инфицирование ВГВ при тесном общении членов семьи, среди которых есть больной хроническим гепатитом В (ХГВ) или носитель ВГВ. При этом частота обнаружения маркеров гепатита В у родственников в таких семьях составляет 80–90% [8]. Часто реализуемым путем заражения ВГВ является передача возбудителя от матери младенцу в родах (интранатально) и при постоянном контакте на первом году жизни, если мать имеет острую или хроническую форму гепатита В [9]. Показано, что частота интранатального заражения ВГВ новорожденных детей от матери с ВГВ-инфекцией достигает 37,5 ± 6,5% [10].

Среди детей есть группы повышенного риска по инфицированию ВГВ: это подростки, воспитанники закрытых детских учреждений, больные с хронической соматической патологией, онкологическими процессами, пациенты хирургических стационаров.

ВГВ вызывает целый спектр патологических процессов с поражением печени: острый циклический гепатит, хронический гепатит, носительство ВГВ и первичный рак печени. Значимыми для детского возраста являются острый и хронический гепатиты.

Острый гепатит В характеризуется этапностью с наличием инкубационного периода, начального (продромы), разгара и реконвалесценции. В отличие от гепатита А, этот гепатит отличается пролонгированностью всех периодов, начиная с инкубационного, более тяжелым течением болезни и не всегда благополучным исходом. Так, при гепатите В, в отличие от гепатита А, значительно чаще наблюдаются среднетяжелые и тяжелые формы заболевания, возможен и фульминантный вариант.

Сегодня хорошо документирован тот факт, что типичные (желтушные) формы гепатита В не переходят в хронический гепатит [8]. Вместе с тем атипичные (безжелтушные, стертые, субклинические) формы могут перейти в хронический гепатит. Все же клинической практикой подтверждается, что по своей природе ХГВ — это первичнохронический процесс, не имеющий начальной манифестации.

Если острый циклический гепатит В не требует специальной этиотропной терапии и заканчивается выздоровлением, то ХГВ представляет серьезную проблему. На сегодня медицина не располагает высокоэффективными препаратами, с помощью которых можно было бы вылечить всех детей, страдающих ХГВ. Показатели спонтанного выздоровления детей от ХГВ колеблются от 5 до 15%, а после интерферонотерапии частота выздоровления составляет 20–30% [8, 10].

Вакцинопрофилактика гепатита В

У реконвалесцентов при гепатите В происходит элиминация вируса, его антигенных систем и образование антител, из которых принципиальное значение имеют антитела к поверхностному антигену (НВsАg) — анти-НВs как показатель завершения инфекционного процесса и формирования стойкого (пожизненного) иммунитета. Этот момент стал главным в концепции создания вакцины против гепатита В. В начале 80-х гг. XX столетия была приготовлена первая вакцина против гепатита В, представлявшая собой инактивированную плазму крови носителей НВsAg. Испытание на добровольцах показало весьма высокую эффективность данной вакцины. Однако она не отвечала всем требованиям биологической безопасности (в вакцинном материале не была исключена опасность наличия белков человека, как возможного антигенного материала) и из-за этого не получила широкого распространения.

С применением генно-инженерных методов стало возможным создание вакцины, отвечающей всем современным требованиям. Для рекомбинантной вакцины против гепатита В используют рекомбинантную технологию встраивания субъединицы гена ВГВ, отвечающего за продукцию НВsAg, в дрожжевые клетки. После завершения процесса культивирования дрожжей наработанный белок (НВsAg) подвергают тщательной очистке от дрожжевых белков. В качестве адъюванта используют гидроксид алюминия, а в качестве консерванта — мертиолят.

Вакцины против гепатита В, зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ:

• вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая без консервантов (ЗАО НПК «Комбиотех», Россия);
• вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая (ЗАО НПК «Комбиотех», Россия);
• вакцина против гепатита В ДНК-рекомбинантная (ФГУП НПО «Вирион», Россия);
• Бубо-Кок — комбинированная вакцина для одновременной иммунизации против дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В (ЗАО НПК «Комбиотех» и Пермское НПО «Биомед»);
• Бубо-М — комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка и гепатита В (ЗАО НПК «Комбиотех» и Пермское НПО «Биомед»);
• Н-В-ВАКС II — (Мерк, Шарп и Доум, США);
• Энджерикс В — рекомбинантная вакцина (ГлаксоСмитКляйн, Великобритания) и вакцина Энджерикс В (Биомед);
• Эбербиовак-НВ — рекомбинантная вакцина против гепатита В (Республика Куба);
• Эувакс В — рекомбинантная вакцина (LG Chem, Южная Корея, под контролем Авентис Пастер);
• Шанвак В — рекомбинантная дрожжевая вакцина (Шанта биотекникс ЛТД, Индия).

Вакцины содержат взрослую и детскую дозы, выпускаются во флаконах, шприцах, ампулах, снабжены подробными инструкциями по применению. Важным моментом эффективности вакцин является соблюдение правил их хранения; температурный режим допускается в пределах 2–8°С. Вакцины предназначены для внутримышечного введения.

Как свидетельствует мировой опыт борьбы с гепатитом В, только тотальная планомерная иммунизация населения может существенно снизить уровень, а тем более остановить распространение гепатита В. Об этом неоднократно заявляли эксперты ВОЗ. Вакцинопрофилактика гепатита В внедрена практически в большинстве стран мирового сообщества.

С середины 1990-х гг. в России осуществляется программа вакцинации против гепатита В детей и взрослого населения из групп риска. Приказом МЗ РФ № 375 от 18.12.1997 г., а затем и Федеральным законом «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» (1998 г.) вакцинация против гепатита В включена в Национальный календарь профилактических прививок.

Вакцинация детей начинается с периода новорожденности: в первые 12 ч жизни младенцу вводят первую дозу вакцины, следующую через 1 мес и третью дозу — через 5 мес по схеме 0–1–6 мес. Новорожденных от матерей с ВГВ-инфекцией (в том числе носителей ВГВ) прививают по схеме 0–1–2–12 мес, что повышает эффективность вакцинации. Новорожденные дети хорошо отвечают на вакцинацию и вырабатывают антитела к НВsAg (анти-НВs) в 95,6% случаев, а уровень анти-НВs после 3-й дозы вакцины составляет 1650 ± 395 МЕ/л при минимальном протективном показателе титров, равном 10 МЕ/л [8]. Далее происходит снижение титров анти-НВs, однако ревакцинирующая (4-я) доза приводит к 10-кратному возрастанию уровня антител. Через год титры анти-НВs падают, однако остаются на уровне выше 100 МЕ/л, т. е. защитных, в 80–90% случаев.

Недоношенные дети, родившиеся с массой менее 2000 г, могут очень слабо ответить на вакцинацию, поэтому таких детей следует прививать с 2 мес жизни.

При общепринятой трехкратной вакцинации по схеме 0–1–6 мес защитные титры анти-НВs регистрируются у 95–99% привитых, длительность сохранения антител — от 8 до 12 лет [7].

Введение вакцины в возрасте 6 мес совпадает с 3-м введением комбинантной вакцины против дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС) и оральной полиомиелитной живой вакцины.

Обсуждается вопрос о переносе вакцинации против гепатита В с периода новорожденности на 3 мес, когда начинается вакцинация против дифтерии, столбняка, коклюша, однако только для детей, у которых матери не страдают ни одним из видов ВГВ-инфекции.

Кроме детей первого года жизни, по календарю прививок вакцинируют против гепатита В и подростков 13 лет по схеме 0–1–6 мес. У них вакцинация тоже может быть признана эффективной: анти-НВs в защитном титре синтезируются в 95–98% случаев.

Ревакцинации против гепатита В в календаре прививок нет.

Серологический скрининг перед вакцинацией не требуется хотя бы потому, что введение вакцины носителям НВsAg не вредит, но может способствовать освобождению от ВГВ [11].

Все вакцины против гепатита В, зарегистрированные в России, взаимозаменяемы. Это означает, что курс прививок, начатый одной вакциной, может быть продолжен второй, возможно, третьей [7].

Противопоказаний к вакцинации детей против гепатита В немного. К ним относятся: повышенная чувствительность к дрожжам, к мертиоляту, декомпенсированные формы заболеваний бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем. При наличии острого инфекционного заболевания дети вакцинируются после выздоровления.

В настоящее время против гепатита В прививают также детей с тяжелыми соматическими заболеваниями — ввиду высокого риска инфицирования их ВГВ. При этом применяют более высокие дозы вакцины и увеличивают кратность введения [11].

Было доказано, что после 4-кратного по схеме 0–1–2–6 мес введения вакцины против гепатита В детям с онкогематологическими и другими опухолевыми процессами в 50–73% случаев отмечалось формирование специфического иммунитета [12].

В настоящее время признано, что вакцинация против гепатита В детей со злокачественными опухолями безопасна.

Рекомбинантные вакцины против гепатита В малореактогенны, поэтому прививочные реакции наблюдаются редко. Местные реакции на введение вакцины — болезненность, припухание, зуд, эритема, экхимозы — встречаются с частотой 4–17%, а среди общих реакций отмечаются астения, головные боли, недомогание, повышение температуры тела до 37,5–38°С, тошнота, миалгии, артралгии с частотой до 4%; продолжительность реакций в среднем 2 сут [11].

В списке представленных выше вакцин против гепатита В есть комбинированные — Бубо-Кок и Бубо-М, в которых наряду с компонентами для вакцинации против дифтерии, столбняка, коклюша содержится антиген гепатита В. Применение этих вакцин позволяет сократить число инъекций при необходимости введения противогепатитной вакцины и АКДС или АДС-М (ослабленный вариант АКДС). Они могут использоваться для проведения как первичной вакцинации, так и при ревакцинации в 18 мес жизни (изменение интервала между 2-й и 3-й дозами вакцины против гепатита В с 6 мес до 1 года вполне допустимо) [7].

На сегодняшний день в РФ накоплен большой позитивный опыт вакцинации детей против гепатита В, что позволяет говорить о снижении уровня заболеваемости гепатитом В, а также показателей носительства вируса гепатита В среди детского населения.

Литература

Т. В. Чередниченко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва