Применение малых доз Н2-гистаминоблокаторов при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Е.Г. Солоницын, С.Н. Шуленин, В.Е. Назаров

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) все больше притягивает к себе внимание ученых и практикующих врачей, поскольку во всем мире отмечается значительный рост заболеваемости ГЭРБ. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости ГЭРБ в популяции составляет 3–4% (И.В. Маев и соавт., 2000). В России частота ГЭРБ среди больных гастроэнтерологического профиля составляет 18–23% (Е.К. Баранская, 2003), по нашим данным, эндоскопические признаки ГЭРБ встречаются в 13% всех произведенных эзофагоскопий. Обнаружена прямая зависимость между ростом ГЭРБ и аденокарциномой пищевода (Б.Д. Старостин, 2003).

В связи с ростом интереса к этому заболеванию повысилась и частота диагностики ГЭРБ, а также определение ее как основного заболевания, что привело к частому назначению стандартизированной терапии. С другой стороны, увеличилось число пациентов, у которых данная терапия не приводит к положительному эффекту. Не секрет, что частота рецидивирования ГЭРБ приближается к 90% (И.В. Маев и соавт., 2000). По этой причине возрос интерес к оперативному лечению данной патологии. Оказалось, что современные методы оперативного лечения ГЭРБ по эффективности равны консервативной терапии и в раннем послеоперационном периоде их эффективность составляет около 80–90% (P.Testoni, 1997). Однако частота рецидивов в позднем послеоперационном периоде не менее высокая, чем рецидивы при консервативном лечении. Кроме того, оперативное лечение имеет свои побочные эффекты и не всегда оказывается столь безобидной для больного.

На сегодняшний день появление симптомов изжоги и клиники ГЭРБ сводят к ситуации, когда агрессивное воздействие желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода превосходит возможности ее защитных факторов, что напоминает весы Шея в патогенезе язвенной болезни. К агрессивным факторам желудочного содержимого относят: соляную кислоту, пепсин, желчные кислоты, панкреатические ферменты. Из защитных факторов выделяют: наличие слоя слизи на поверхности эпителия пищевода и целостность его клеточного слоя, пищеводный клиренс, состоятельность гастроэзофагеального барьера (или нижнего пищеводного сфинктера), адекватную микроциркуляцию в слизистой оболочке пищевода, ощелачивающую способность слюны (P.Kahrilas и соавт., 2003).

Воздействие агрессивных факторов, как правило, приводит к появлению характерной клинической картины и повреждению слизистой оболочки пищевода, которое может и не иметь видимых макроскопических изменений (неэрозивная ГЭРБ).

С появлением термина ГЭРБ на второй план уходит понятие синдрома гастроэзофагеального рефлюкса, который встречается при значительном количестве заболеваний органов пищеварения. К таким состояниям относятся прежде всего грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, язвенная болезнь, хронический панкреатит, желчнокаменная болезнь, хронический холецистит, гастропарез и др. Эти заболевания требуют использования иных лечебно-диагностических алгоритмов.

С другой стороны, появление изжоги может быть эпизодическим или ситуационно обусловленным (нарушение диеты, режима питания, тяжелая физическая нагрузка и т.д.) и не иметь хронического рецидивирующего течения. У значительной части этих пациентов отсутствуют серьезные хронические заболевания и этот симптом носит лишь эпизодический характер, сопутствующий функциональному расстройству пищеварения. Возникает закономерный вопрос: как дифференцировать функциональное состояние от хронического заболевания? Стоит ли назначать всем пациентам с изжогой весь перечень лабораторных и инструментальных методов обследования? Одним из вариантов решения этих вопросов являются фармакологические пробы.

Широко известен тест с ингибиторами протонной помпы для дифференциальной диагностики гастроэзофагеального рефлюкса как причины загрудинных болей (В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, 2002). Однако ингибиторы протонной помпы являются мощными антисекреторными препаратами и их назначение полностью блокирует кислотопродукцию в желудке. Это приводит к "стиранию" симптомов изжоги при любом заболевании, так как единственная причина, которая вызывает изжогу, – рефлюкс агрессивного желудочного содержимого в пищевод. Таким образом, ингибиторы протонной помпы с успехом можно использовать для определения вклада рефлюкса в генез загрудинных болей, но с помощью этого теста невозможно дифференцировать хроническое заболевание от ситуационно обусловленного состояния.

Применение с этой целью антацидов также не целесообразно, так как, нейтрализуя имеющуюся в желудочном соке соляную кислоту, они практически не влияют на ее секрецию и, следовательно, оказывают симптоматическое действие, лишь на короткое время устраняя имеющиеся симптомы.

В отличие от антацидов Н2-гистаминоблокаторы дозазависимо подавляют продукцию соляной кислоты. Даже в минимальных лечебных дозах они способны не только устранять патологические симптомы, но и приводить к заживлению эрозивных повреждений пищевода, хотя эффективность их применения для лечения эрозивной ГЭРБ намного уступает эффективности использования для этой цели ингибиторов протонной помпы.

Все эти факты побудили нас исследовать влияние малых доз Н2-гистаминоблокаторов на суточный кислотный профиль желудка, чтобы на основании полученных данных объяснить эффективность назначения препарата для выявления ситуационно обусловленной изжоги, которая не требует включения пациента в стандартный алгоритм обследования при ГЭРБ, для выявления причин гастроэзофагеального рефлюкса.

Материалы и методы

Нами были обследованы 17 больных с диагнозом направления ГЭРБ и основной жалобой на изжогу. У всех больных был собран анамнез, проведена суточная рН-метрия и эзофагогастродуоденоскопия.

При исследовании оценивали эндоскопическую картину пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, отмечали изменения в пищеводе, характерные для рефлюкс-эзофагита, наличие хиатальной грыжи, воспалительных изменений в желудке, двенадцатиперстной кишке, их интенсивность.

При проведении суточной рН-метрии назначали фамотидин в половинной терапевтической дозе – 10 мг через 12 ч после начала исследования. Еще через 8 ч назначали вторую дозу препарата. В качестве тестового препарата мы использовали "Квамател мини" (фамотидин 10 мг) производства фармацевтической компании "Гедеон Рихтер". Оценивали средние значения кислотности в теле желудка, кардиальном отделе, пищеводе, а также разность средних значений рН до и после приема препарата, количество гастроэзофагеальных рефлюксов, жалобы пациента. Кроме того, рассчитывали время от назначения препарата до повышения значений рН выше 4,0.

Результаты и их обсуждение

Основными критериями для отбора пациента в исследуемую группу являлись наличие изжоги (независимо от ее интенсивности и длительности анамнеза) и диагноз направления – ГЭРБ. Все больные отмечали, что изжога возникает у них на протяжении 4–6 последних лет, эпизодически с периодами обострения и ремиссии. Четкую связь с приемом пищи отметили лишь 2 пациента, ночные изжоги не отмечал никто.

Эндоскопические заключения представлены в табл. 1. У большинства пациентов сочеталась различная патология, выявляемая эндоскопически (например, рефлюкс-эзофагит и язва луковицы двенадцатиперстной кишки). Нормальная эндоскопическая картина была выявлена у 4 пациентов. Эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита обнаружены у 13 пациентов, скользящая хиатальная грыжа – у 11 больных, у 4 из них не было выявлено признаков рефлюкс-эзофагита. Не было выявлено корреляции между интенсивностью и частотой возникновения изжоги и тяжестью изменений в пищеводе.

Таблица 1. Данные, полученные при эндоскопическом исследовании

Основные результаты по значениям рН представлены в табл. 2, из которой видно, что фамотидин в дозировке 10 мг достоверно повышает рН в теле желудка и кардиальном отделе в среднем на 2,3 и 2,6 соответственно.

Изменение среды в пищеводе имеет тенденцию к увеличению рН, однако различия между кислотностью в пищеводе до и после приема препарата недостоверны.

Необходимо отметить, что при суточном мониторировании общий рН желудочного содержимого является результатом взаимодействия различных веществ, содержащихся в желудке в течение суток: соляная кислота, бикарбонаты, слизь, желчные кислоты, пища и т.д. В связи с этим средний рН за сутки в норме выше, чем значения рН при исследовании желудочного сока натощак.

Таблица 2. Динамика значений кислотности в желудке при суточном мониторировании рН на фоне приема фамотидина 10 мг

В табл. 3 показано изменение числа "кислых" рефлюксов после приема пациентом фамотидина 10 мг. Во всех исследованиях получено достоверное снижение общего числа рефлюксов после приема фамотидина 10 мг. При этом разброс значений колебался от 100% (отсутствие рефлюксов после приема препарата) до 35%. В среднем количество рефлюксов было снижено на 73,3% (±28%). Замечено, что при отсутствии у пациента длительного анамнеза изжоги, изменений в пищеводе, характерных для рефлюкс-эзофагита, сопутствующей патологии других органов пищеварения (панкреатит, холецистит и др.) квамател в дозировке 10 мг более эффективно уменьшает количество рефлюксов.

В среднем уровень рН желудка поднимался выше значения 4,0 через 50 мин (±7 мин). По данным рН-метрии, действие препарата продолжалось не менее 8 ч.

Таблица 3. Количество "кислых" гастроэзофагеальных рефлюксов до и после приема фамотидина 10 мг

Назначение фамотидина 10 мг достаточно эффективно снижало базальную кислотность, при этом слабо влияя на стимулированную кислотность (определялось снижение рН после приема пищи). Кислотосупрессивный эффект при его приеме был подвержен значительным колебаниям на фоне приема пищи и ночного "кислотного прорыва", что видно на рис. 1.

Рис. 1. Снижение значений рН после приема пищи (пунктирной стрелкой отмечен прием пищи, непрерывной – прием фамотидина 10 мг)

Так как фамотидин 10 мг позволяет снижать среднее значения рН, с одной стороны, но незначительно влияет на стимулированную кислотность – с другой, то курсовое назначение этого препарата должно приводить к регрессии симптомов при ситуационно обусловленных, функциональных состояниях, когда защитные факторы слизистой оболочки снижены незначительно, и оказываться практически неэффективным при органических заболеваниях. Кроме того, умеренная супрессия и уменьшение агрессивного воздействия желудочного сока, а не полное подавление функции кислотопродуцирующих клеток, является более физиологичным и не приводит к нарушению эвакуаторной функции желудка. В связи с этим прием низких доз Н2-гистаминоблокаторов можно рекомендовать как тест для дифференциальной диагностики ситуационно обусловленной функциональной изжоги.

Рис. 2. Суточная рН-грамма больного с ситуационно обусловленной изжогой (пунктирной стрелкой отмечен прием пищи, непрерывной – прием фамотидина 10 мг).

Нами предложен следующий вариант проведения теста. Фамотидин назначают в дозе 10 мг 2 раза в сутки, в течение 4–7 дней. В том случае, когда пациент не имеет хронического заболевания, на фоне которого может развиваться изжога, симптомы проходят полностью. Если же симптоматика сохраняется, то требуется продолжение обследования для выявления причин, приводящих к возникновению изжоги.

В качестве примера на рис. 2 показана типичная суточная рН-грамма больного с ситуационно обусловленной изжогой, возникшей после значительных погрешностей в диете.

Средняя кислотность до приема препарата составляла в теле желудка 3,1, в кардии 2,4, в пищеводе 6,9. После приема препарата значения рН во всех отделах желудка повысились: в теле до 6,6, в кардиальном отделе до 5,1. В пищеводе среднее значение рН после приема фамотидина 10 мг составило 6,6, что на 0,3 меньше исходной кислотности, однако количество рефлюксов снизилось на 62,5% (с 16 до 6).

Рис. 3. Суточная рН-грамма больного с пищеводом Баррета (пунктирной стрелкой отмечен прием пищи, непрерывной – прием фамотидина 10 мг).

Хорошо видно, что прием фамотидина 10 мг повышает значения рН, однако они подвержены значительным колебаниям. Несмотря на это, на фоне приема фамотидина в половинной терапевтической дозировке пациент отметил полное исчезновение симптомов изжоги и желудочного дискомфорта.

При наличии же органического заболевания рН-метрическая кривая выглядит несколько иначе. На рис. 3 изображена рН-грамма больного с пищеводом Баррета, которому проводился тест с 10 мг фамотидина.

В данном случае средние значения рН до приема фамотидина 10 мг составляли в теле 3,9, в кардиальном отделе 3,0, в пищеводе 4,8. После приема препарата среднее рН в желудке увеличилось в теле до 6,3, в кардии до 6,2, в пищеводе до 6,6. Снизилось количество и продолжительность рефлюксов (с 88 до 46). Несмотря на то что значения кислотности в среднем увеличились, количество рефлюксов снизилось на 48%, значительно снизилась их общая продолжительность (с 5 ч до 25 мин), однако жалобы на изжогу у пациента остались, лишь несколько снизилась их интенсивность.

Из графиков видно, что фамотидин в дозировке 10 мг достаточно эффективно подавляет ночную кислотность. Однако в период бодрствования, особенно после приема пищи, значения рН вновь снижаются.

Из основных звеньев патогенеза следуют и современные принципы лечения ГЭРБ. В целом их можно разделить на две большие группы: снижение агрессивных свойств желудочного содержимого и предотвращение его заброса в пищевод. В первом случае используются антациды, Н2-гистаминоблокаторы, ингибиторы протонной помпы, цитопротекторы. Во втором – прокинетики для повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера и усиления пищеводной моторики или оперативные методы лечения при неэффективности консервативной терапии или наличии осложнений.

Безусловно, лидерами в лечении эрозивной ГЭРБ являются наиболее мощные антисекреторные препараты – ингибиторы протонной помпы, которые позволяют быстро достичь необходимого терапевтического эффекта. Однако после его достижения остается нерешенным вопрос, как следует завершать лечение? Можно ли сразу отменять ингибиторы протонной помпы и подвергать слизистую оболочку, которая в течение нескольких недель находилась в условиях гипоацидной среды, кислотной агрессии? Теоретически, при прекращении приема ингибиторов протонной помпы должен отсутствовать синдром отмены, или "рикошета". Однако на практике приходится часто наблюдать быстрое возвращение симптомов, особенно при наличии смешанного (кислотного и желчного) рефлюкса. Дело в том, что секреторная активность желудка после отмены ингибиторов протонной помпы восстанавливается достаточно быстро – через 3–5 сут. За такой срок защитные факторы слизистой оболочки пищевода и желудка, которая длительно находилась в условиях отсутствия кислотной агрессии, не успевают восстановиться. Кроме того, известно, что длительное применение ингибиторов протонной помпы приводит к повышению уровня гастрина в крови, а также к некоторому увеличению числа ECL-клеток, которые продуцируют гистамин, что еще больше стимулирует секреторную активность желудка. Все это говорит о том, что резкая отмена ингибиторов протонной помпы не желательна и может привести к быстрому рецидиву заболевания.

Одним из вариантов решения этой проблемы является постепенная отмена антисекреторных препаратов с применением низких доз Н2-гистаминоблокаторов. По нашим наблюдениям, назначение после длительной терапии ингибиторами протонной помпы фамотидина в обычной терапевтической дозировке (40 мг), с постепенным снижением его суточной дозы до 20 мг, позволяет увеличить период ремиссии. Объяснение этому феномену заключается в том, что при постепенном увеличении кислотности желудка, слизистая оболочка успевает адаптироваться к воздействию желудочного сока и восстановить факторы защиты.

Нами предлагается следующая схема: после отмены ингибиторов протонной помпы назначается фамотидин в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 10 мг 2 раза в сутки в течение еще 10 дней. Если на фоне приема Н2-гистаминоблокаторов симптоматика возвращается, то следует вернуться к ингибиторам протонной помпы и продолжить лечение еще некоторое время. По нашему мнению, такая тактика позволяет слизистой оболочке пищевода и желудка восстановиться и вновь приспособиться к агрессивному желудочному содержимому, естественно, при условии устранения других патологических факторов (замедленная эвакуация, дуоденальное содержимое в желудке и др.).

Заключение

1. Полученные данные позволяют обоснованно использовать фамотидин 10 мг в качестве теста для дифференциальной диагностики функциональных (ситуационно обусловленных) изжог и органических хронических заболеваний, требующих тщательного обследования для выявления основной причины заболевания.

2. Низкие дозы фамотидина (10 мг) приводят к достоверному повышению рН в желудке в среднем на 2,3±0,6, уменьшают количество гастроэзофагеальных рефлюксов. Более мягкое, физиологичное действие малых доз фамотидина позволяет избегать быстрого рецидива симптомов изжоги при замене блокаторов протонной помпы на фамотидин, с постепенным снижением дозы и последующей отмены препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты.

Литература

1. Алексеева О.П. Эндоскопически негативная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь как причина болей в левой половине грудной клетки: дифференциальная диагностика с ишемической болезнью сердца. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001; 6: 81–4.

2. Баранская Е.К. Пирамида гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Материалы II Интернет-сессии Национальной Школы гастроэнтерологов, гепатологов. Ярославль, 3 апреля 2003 г.

3. Гриневич В.Б., Саблин О.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ее внепищеводные проявления: современные представления о диагностике и лечении. СПб.: Береста, 2004.

4. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии. М.: МЕДпресс-информ. 2002; с. 84.

5. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Учебно-методическое пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.

6. Пасечников В.Д. Функциональная изжога – проявление неэрозивной рефлюксной болезни или нарушение висцерального восприятия в пищеводе? Consilium medicum 2003; 5 (6): 3128.

7. Старостин Б.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Рус. мед. журн. 1997; 5 (2): 72-80.

8. Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологии. Рус. мед. журн. 1998; 6 (6): 25-9.

9. Старостин Б.Д. Пищевод Баррета: выявление, мониторинг, лечение. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003; 3: 84–91.

10. Kahrilas PJ, Pandolfino JE. The target of Therapies: pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2003; 13: 1–17.

11. Orr WC. Clinical application of 24-hours esophageal pH monitoring. Pract Gastroenterol 1994; 17 (9): 10–21.

12. Testoni PA. Medical Indication to Antireflux Surgery in Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology International 1997; 10: 32–3.

13. Sloan S. Rabeprazole-based therapy in the management of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003; 98 (3): 305–12.

http://www.gastroscan.ru