Нестероидные противовоспалительные препараты

                   Нестероидные противовоспалительные препараты

В течение последних десятилетий в большинстве промышленноразвитых стран наблюдается значительный рост числа пациентов с длительными,рецидивирующими и хроническими болевыми синдромами различной этиологии. Поитогам последних  эпидемиологическихисследований известно, что их число составляет около 45% населения. Хронический болевой синдром характеризуетсяразвитием в организме специфических нейрофизиологических реакций и увеличениемвлияния на течение патологического процесса личностно-психологических факторов.Негативной стороной данных процессов является, повышение устойчивости пациентак лечению (Ю.П. Лиманский 1986). Ведущую роль в лечении хронического болевогосиндрома занимают обезболивающие средства. Достаточно часто неэффективность примененияанальгетиков обусловлена недостаточным знанием фармакодинамики препаратов иособенностей их применения у пациентов, страдающих длительными болями.

Наиболее частые причинынеудовлетворительной терапии:

• назначение обезболивающих средств только по потребности, (при возникновении или усилении боли);
• стандартные схемы применения анальгетиков;
• повторное назначение слабодействующих анальгетических средств;
• недооценка степени интенсивности болевого ощущения у пациента;
• прекращение эффективного лечения из-за побочных явлений.

Одним из ориентиров адекватной терапиианальгетиками могут служить правила, разработанные ВОЗ (таблица 1).

Основныеправила фармакологического лечения хронического болевого синдрома (В кн.Болевой синдром. Под ред. В.А. Михайловича, Ю.Д. Игнатова, 1990).

                                                                                                                     Таблица 1.

При лечении болевых синдромовнезлокачественного происхождения обычно используют ненаркотические(неопиоидные) анальгетики.

Общие свойства и достоинства ненаркотическиханальгетиков:

1)     широко применяютсядля лечения боли лёгкой и умеренной интенсивности;

2)     широко доступныдля амбулаторного лечения, а использование большинства из них не требуютучастия медицинского персонала;

3)     при ихиспользовании может быть получена дополнительная анальгезия в комбинации садъювантными средствами и опиоидами;

4)     многие из нихотпускаются по доступной цене;

5)     неопиоидныеанальгетики не вызывают толерантности или физической зависимости;

6)     существуетограничение дозы, при увеличении которой анальгетический эффект не усиливается.

Одним из наиболее распространённыханальгетиков является, ацетаминофен (тайленол, парацетамол).В США (где насчитывается около 75 млн. человек, страдающих хроническим болевымсиндромом), Американский Институт ревматологии рекомендует ацетаминофен, какпрепарат первой линии при лёгкой и умеренной боли (Schnitzer T.J., 1998).

Ацетаминофен имеет центральный механизмдействия вследствие чего, лишён свойственных нестероидным противовоспалительнымсредствам побочных эффектов. Препарат отличается низким противовоспалительнымдействием. Анальгетический эффект ацетаминофена эквивалентен аспирину. Используетсяв оральной или ректальной форме. Максимальнаясуточная доза для взрослых составляет 6000 мг в 4 - 6 приёмов. У детейдоза ацетаминофена ограничена 10 - 15 мг/кг в сутки в 3 - 4 приёма. Приректальном введении доза может быть увеличена до 34 - 45 мг/кг в сутки.Особенность назначения препарата у детей состоит в повышении токсичности после12- летнего возраста. Препарат отличается нефро- и гепатотоксичностью,наступающих только при длительном применении высоких доз препарата (например:при хроническом поступлении ацетаминофена в дозе 2,5 - 4 грамма, либо прикумулятивной дозе в течение жизни более 1000 пилюль) (Perneger et al. 1981).Смертельной дозой считается 26 таблеток парацетамола по 500 мг (13г) (Officefor National Statistics, UK 1996). Ацетаминофен достаточно популярен средиврачей и населения, о чём  можно судитьпо уровню ежегодных продаж в США на сумму около 800 млн. $ (Wall StreetJournal, 1996).

Дипирон (метамизол, новалгин, анальгин) ещеодно часто используемое, в повседневной практике, средством помощи при болевомсиндроме.

Препарат обладает рядом эффектов:

o  анальгетический,

o  антипиретический,

o  антиспазматический эффект.

               После введения гидролизуется в биологическиактивные метаболиты, которые, ингибируют синтез простагландинов. Препаратдостаточно  токсичен, вследствие развитияагранулоцитоза в США, Великобритании, Германии, Франции, Испании, Италии инекоторых других странах отказались от его применения. Тем не менее онпродолжает активно использоваться в медицинской практике (Levy 1986). Пути введения: орально, в/м илив/в. Средняя анальгетическая дозапрепарата составляет 500 - 1000 мг per os или 50 -200 мг в сутки парентерально.Максимально допустимая доза3000 мг в сутки per os или 800 мг в сутки парентерально в 3 - 4 введения(Ballas S.K., 1998).

Значительную группу препаратов, используемыхв качестве анальгетиков, представляют нестероидные противовоспалительныесредства (НПВС). Первый препарат этой группы - салицилат натрия - был выделенещё в середине XIX века. Несколько позже в лаборатории немецкой фирмы “Bayer”была получена ацетилсалициловая кислота (аспирин). Этот препарат за короткоевремя нашел широкое применение в качестве анальгетического средства.

На сегодняшний день существует не менее50 различных по структуре лекарственных форм, классифицируемых как НПВС (БунчукН.В. 1994; Насонова В.А., Сигидин Я.А. 1985; Clements P.J., Paulus H.E. 1993) -таблица 2. НПВС назначают приблизительно 20% стационарных больных (Насонов Е.Л.с соавт. 1996; Busch U. et al. 1989). Считается, что ежедневно около 30 млн.людей принимают НПВС (Paulus HE., 1989).

КлассификацияНПВС (Насонов Е.Л. с соавт. 1996)

                                                                                                                   Таблица 2.

Нестероидные анальгетики имеют общиймеханизм действия, который заключается в подавлении активности ферментациклооксигеназы (ЦОГ), конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландины.

Простагландины - этогруппа биогенных физиологически активных веществ, содержащихся в органах итканях организма. Обладают многогранной физиологической и фармакологическойактивностью:

u  тормозятсекрецию желудочного сока,

u  тормозятвыделение клетками слизистой желудка соляной кислоты и пепсина,

u  обладаютцитопротективной функцией в отношении слизистой желудка,

u  являютсямедиаторами воспалительного процесса,

u  повышаютчувствительность тканевых ноцицепторов.

Существуетдве изоформы ЦОГ:

1.     Циклооксигеназа 1  (ЦОГ1) - конституциональная,содержащаяся в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках.

2.     Циклооксигеназа 2 (ЦОГ2) -индуцируемая, образующаяся в периферических тканях только при воспалении.

               Ингибирование ЦОГ1 и подавлениесинтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, ведёт к нарушению еёкровоснабжения и ускорению слущивания эпителия, повышению кислотностижелудочного сока и его переваривающей активности. Торможение ЦОГ2 вызываеттерапевтический противовоспалительный и обезболивающий эффект.

               По данным последних лет известно,что НПВС оказывают и центральное анальгезирующее действие (McCormack, 1994). ПодборНПВП осуществляется эмпирически методом их последовательного назначения(“перебора”). Пациенту может быть назначен препарат любой группы, сначала вминимальной дозе, чтобы предупредить выраженность возможных аллергическихреакций. При хорошей переносимости, через 2 - 3 дня суточную дозу повышают.Анальгетическая эффективность НПВС в среднем прямо пропорциональна величинеразовой и суточной дозы. Эффективность назначенного препарата оценивают втечение 1,5 - 2 недель (Бунчук Н.В. 1994). Кратность приёма препаратов зависитот особенностей фармакокинетики НПВС (таблица 3).

              В зависимости от периода полужизни НПВСразделяют на:

o  короткоживущие (продолжительность полужизни не более 4 часов)

o  длительно живущие (продолжительность полужизни равна или превышает12 часов).

              Однако в синовиальной жидкости,тканях и сыворотке крови кинетические параметры НПВС неодинаковы (М.Я.Авруцкий, П.В. Смольников 1997). Концентрация в синовиальной жидкости длительноживущих НПВС коррелирует с её уровнем в плазме крови, а короткоживущих - можетдаже превышать её, что должно учитываться при выборе препарата.

Клиническая фармакология некоторых нестероидныхпротивовоспалительных средств

                                                                                                                   Таблица3.

Коротко действующие НПВС назначают 3 - 4раза в сутки. Наибольшей быстротой всасывания в ЖКТ отличаются (в пределах 1часа) ибупрофен, кетопрофен, меклофеновая кислота. Ряд препаратов можноназначать 1 или 2 раза в день. К примеру, новый нестероидный анальгетикLornoxicam (chlortenoxicam) из класса оксикамов, отличается от другихпредставителей данного класса более коротким периодом полувыведения (3 – 5часов). Предварительные клинические исследования показывают эффективностьпрепарата при болевом синдроме умеренной и сильной интенсивности в спине иостром ишиальгическом синдроме (Balfour JA et al. 1996). Существуют и ретардныеформы, позволяющие замедлять всасывание коротко действующих НПВС (применяются 1раз в сутки). Доза препарата должна на ожидаемый срок действия снимать илизначительно уменьшать интенсивность болей. В течение суток боли не должны проявлятьсяв кульминации, вследствие достижения равномерного уровня анальгетиков в плазме.Для сохранения достаточно длительного интервала между применением лекарств,обеспечения ночного покоя при хроническом болевом синдроме рекомендуетсяприменять препараты длительного или ретардного действия. Замедленноевысвобождение действующего вещества гарантируют ровный уровень в плазме,снижение опасности интоксикации. Терапия НПВС имеет строгоиндивидуализированный характер (Е.Л. Насонов и др. 1996). Обычно лечение начинаютс менее токсичных представителей НПВС (например, производных пропионовойкислоты). Комбинирование НПВС с парацетамолом позволяет снизить необходимые дляадекватной терапии дозы НПВС.

В случае отсутствия ожидаемого эффектаназначают НПВС, иной группы, хотя чувствительность больных к НПВС даже однойгруппы варьирует в широких пределах (К примеру, при неэффективности ибупрофена,напроксен может уменьшать боли в суставах). Одновременное назначение пациентудвух различных НПВС считается нерациональным, так как усиление терапевтическогоэффекта достигается редко, а побочные реакции усиливаются (Н.В. Бунчук 1994;М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников 1997; R.D. Altman, G.O. Perez et al., 1992; A.G.Johnson, P. Seideman et al., 1993).

Довольно часто НПВС приходится сочетатьс одновременным применением других лекарственных средств. Особенно это характернодля лечения хронического болевого синдрома и у лиц пожилого возраста. Вероятныенегативные последствия комбинированной лекарственной терапии представлены втаблице 4.

ВзаимодействиеНПВС с другими препаратами (А.В. Астахова, 1998).                                                                                                                             

                                                                                                                            Таблица 4.

Комбинация НПВС с метатрексатом,препаратом широко используемым в ревматологии, онкологии, дерматологииусиливает его токсическое действие, проявляющееся панцитопенией (M.L. Frenia,K.S. Long, 1992). Большинство НПВС (особенно индометацин) в сочетании смочегонными средствами тормозят действие и усиливают нефротоксичность“петельных” диуретиков. Применение индометацина одновременно скалийсберегающими диуретиками ведёт к возникновению гиперкалиемии (J. Webster,1985; A.G. Johnson, P. Seideman et al., 1993).

 Важной клинической проблемой является,взаимодействие НПВС с антибиотиками (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников, 1997). БольшинствоНПВС тормозят выделение почками аминогликозидных и ?-лактамовых антибиотиков.Однако большинство авторов считают, что аминогликозидные антибиотики можносочетать с НПВС (за исключением производных фенилпиразолона и салицилатов) приусловии мониторирования концентрации аминогликозидов в сыворотке крови.

Согласно результатам большинстваисследований, несмотря на многообразие, все представители группы НПВС, приназначении в эквивалентных дозах обладают сравнительно одинаковойэффективностью (Willkens, 1992). В большинстве случаев, их отличие заключаетсяв индивидуальной переносимости и способности вызывать побочные реакции.

За последние десять лет 18 препаратов изгруппы НПВС были запрещены, вследствие неприемлемых осложнений (Ransford K.D.,1987). Вызываемые НПВС, побочные реакции,  связаны с их способностью угнетать синтезпростагландинов и липооксигеназу или же с реакциями гиперчувствительности. НПВСмогут оказывать повреждающее воздействие на все органы и системы. Однаконаиболее часто побочные реакции возникают со стороны ЖКТ. У 30-40% пациентов,получающих НПВС, наблюдаются диспептические нарушения, у 10-20% развиваетсяязвенная болезнь желудка, у 2-5% кровотечение и перфорация язвы. Около 2%пациентов, по данным некоторых исследований (Merskey H., 1997), сохраняют втечение 5 лет после лечения НПВС риск развития язвенной болезни. На сегодняшнийдень, признаётся существование специфического синдрома, связанного сприменением НПВС - НПВС-гастропатия, характеризующаяся преимущественным поражениемантрального отдела желудка (Roth S., 1986).

 Длительное лечение НПВС может привести к хроническомуповреждению желудочно-кишечного тракта с образованием гастродуоденальных язв исерьезными последующими осложнениями (кровотечение и перфорация), в некоторыхслучаях приводящие к смерти (Gracham D.Y., Agrawal N.M. et al., 1988). Одной изособеностей НПВС-гастропатии является, нередкое отсутствие клинических проявленийпоражения желудка. Поэтому первым проявлением данного синдрома более, чем уполовины пациентов оказываются желудочно-кишечные кровотечения, угрожающиежизни (Armstrong C., Blower A., 1987). Развитие диспепсии и наличие жалоб состороны ЖКТ далеко не всегда означает возникновение эрозивно-язвенных измененийслизистой. Примерно у 30 - 40% пациентов, длительно получающих (более 6 недель)терапию НПВС, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными,полученными при эндоскопическом исследовании (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв,1998).

Факторов, увеличивающие риск развитияжелудочных язв. (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв, 1998):

v возраст старше 65 лет;

v язвенная болезнь ванамнезе;

v большие дозы и/илиодновременный приём нескольких НПВС. Так, при превышении обычной суточной дозыриск развития осложнений возрастает в 4 раза;

v сопутствующая терапияглюкокортикостероидами;

v продолжительностьтерапии. Риск возникновения осложнений максимален в первый месяц приёмапрепарата. В дальнейшем, вероятно вследствие включения адаптационныхмеханизмов, слизистая приобретает способность противостоять повреждающемудействию НПВС;

v наличие заболевания,требующего длительного приёма НПВС;

v женский пол, посколькубыла обнаружена повышенная чувствительность женщин к НПВС;

v курение;

v приём алкоголя.

Помимо гастро- и дуоденопатийзначительно реже наблюдаются НПВС- эзофагопатии, проявляющиесяизжогой и дифагией. Длительный приём НПВС способствует развитию бессимптомнойэнтеропатии с последующим развитием железодефицитной анемии игипоальбунемии. Применение НПВС ректально, может привести к проктиту. В то жевремя длительный приём НПВС значительно уменьшает частоту заболевания ракомтолстой и прямой кишки (А.В. Гринько, Ю.В. Муравьёв, 1998).

Известныследующие возможности для предотвращения побочных действий НПВС на ЖКТ.

              I.     при наличии факторов риска следуетподбирать препарат с наименьшим влиянием на слизистую желудка. По даннымнекоторых авторов (Gracham D.Y., Agrawal N.M. et al., 1988), наиболее высокриск развития осложнений при приёме пироксикама и последовательно снижается дляиндометацина, напроксена, ибупрофена. Согласно данным Chalmers с соавт. (1988),относительный показатель риска развития кровотечения из ЖКТ для аспиринасоставляет 1,4, а для других НПВС - 3,0. (аспирин более гастротоксичен, чемпрочие НПВС). В соответствие с результатами длительного исследования побочныхэффектов 11 препаратов из группы НПВС у 2747 больных ревматоидным артритом(Fries J., et al. 1991) “индекс токсичности” оказался наибольшим уиндометацина, толметина и меклофенамовой кислоты (соответственно 3,99; 3,96 и3,86), а наименьшим у салсалата (1,28), кишечно-растворимого аспирина (1,37) иибупрофена (1,94). У сулиндака, фенопрофена, пироксикама, напроксена икетопрофена “индекс токсичности” был примерно одинаковым (2,89 - 3,44).Уменьшает частоту гастропатии парентеральный или ректальный путь введения препаратов,а также препаратов, не относящихся к производным кислот (набуметон). СинтезированыНПВС селективного действия (нимесулид), оказывающие тормозное влияниепреимущественно на ЦОГ2, т.е. на синтез провоспалительных простагландинов, чтозначительно уменьшает риск развития желудочно-кишечных осложнений.

           II.     применение препаратов, защищающихслизистую желудка.

   К ним относятся:

1)     Блокаторы H2 - рецепторов второго(ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений;

2)     Блокаторы Н+, К+ - АТФазы (омепразол идр.; 2-я группа);

3)     Синтетический аналог простагландинов Е1мизопростол;

4)     Мизопростол входит в комбинированныйпрепарат артротек (50 мг диклофенакаи 200 мкг мизопростола) и считается основным препаратом для профилактики НПВС-гастропатий.Он уменьшает риск развития тяжёлых осложнений у больных,  входящих в группу риска;

5)     При обнаружении у больных с НПВС-гастропатиямив слизистой антрального отдела инфекции H.pylory целесообразно назначениеантибактериальных    препаратов.

Дляправильного и рационального лечения НПВС длительных и хронических болейрекомендуется (А.В. Астахова, 1998):

• учитывать противопоказания к назначению препаратов;
• отдавать предпочтение препаратам с низким риском;
• начинать лечение с наименьшей рекомендуемой дозы;
• не принимать одновременно два и более препаратов этой группы ;
• помнить, что все НПВС противопоказаны больным с пептическими язвами;
• информировать больных о возможных побочных реакциях.

Одно из главных преимуществ препаратовкласса НПВС заключается в широком выборе, который предоставляется врачу дляэффективного лечения болевого синдрома любого происхождения. Выбор лекарственногосредства определяется точным расчётом между показаниями к лечению, клиническойэффективностью препарата и его токсичностью.