Фенофибрат: лечение гиперлипидемии и другие области применения

Фенофибрат является агонистом PPAR-α-рецепторов, показанным для лечения гипертриглицеридемии и смешанной дислипидемии, утвержден для лечения гиперхолестеролемии, липидных отклонений, часто наблюдаемых у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа и/или метаболический синдром. Лечение фенофибратом приводит к снижению уровня триглицеридов, повышению уровня ЛВП-холестерола и снижению концентрации мелких частиц ЛНП-холестерола и аполипопротеина В. Фенофибрат особенно эффективно снижает постпрандиальные концентрации ЛОНП- и ЛНП-частиц, а также снижает уровень окислительного стресса и воспалительного ответа, развивающихся после приема жирной пищи. Кроме того, нелипидное плейотропное воздействие, опосредуемое PPAR-α-рецепторами, вероятно, способствует снижению прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, а также оказывает благоприятное воздействие на микрососудистые осложнения сахарного диабета. В то время как современные подходы в лечении дислипидемии, направленные на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, фокусируются на терапию статинами, с большей уверенностью можно говорить о сохранении довольно высокого остаточного риска при применении одной лечебной тактики. Клиническая значимость комбинированной терапии фенофибратом и статинами для профилактики риска макро- и микрососудистых осложнений подвергается оценке в крупном исследовании.

Ключевые слова: сердечно-сосудистый, комбинированная терапия, диабетическая ретинопатия, дислипидемия, дислипопротеинемия, эффективность, фенофибрат, микрососудистый.[13]

Современные руководства по лечению дислипидемии, направленные на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сфокусированы на снижении уровня ЛНП-холестерина [1-7]. Данный подход подкреплен большой доказательной базой, основанной на результатах крупных проспективных клинических исследований [8,9]. Однако очевидно, что примерно две трети всех событий развиваются у подвергавшихся лечению пациентов, даже на фоне оптимальной терапии статинами [10,11 ], что указывает на необходимость дополнительного вмешательства.

В большой степени данный остаточный риск обусловлен другими липидными и липопротеиновыми отклонениями, частыми в данной группе пациентов [12]. Повышенные уровни триглицеридов (ТГ) и сниженные уровни ЛВП-холестерина отмечены более чем у 50% пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт [13]. Кроме того, другие липопротеиновые отклонения часто встречаются у пациентов с высоким кардио-метаболическим риском, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или метаболическими синдромами [5,14]. Важно отметить, что определяется повышение числа мелких ЛНП-частиц, лишенныхолестерина. Таким образом, фактическая концентрация ЛНП выше, чем отмечалось при определении уровня ЛНП-холестерина. Значимость данного липопротеинового профиля (повышенные уровни ТГ, низкий уровень ЛВП-холестерина и повышение концентрации мелких плотных ЛНП-частиц) для клинической практики недооценена и является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и микрососудистых осложнений сахарного диабета [15].

До настоящего времени в клинической практике не обращали должного внимания на взаимосвязь этих заболеваний и липопротеиновых отклонений [16,17]. Например, согласно результатам исследования сахарного диабета, проведенного Министерством по делам ветеранов США на пациентах с сахарным диабетом 2 типа, примерно у 50% пациентов не достигнуты целевые уровни ТГ, приблизительно у 80% не достигнуты целевые уровни ЛВП-холестерина, даже на фоне оптимальной терапии статинами [16]. Варианты терапии, эффективные в отношении указанных липопротеиновых отклонений, могут принести дополнительную клиническую пользу в данных условиях. С этой позиции фенофибрат, агонист PPAR-α-рецепторов, обладает более высоким потенциалом.

Фенофибрат является перорально назначаемым пролекарством, которые под воздействием эстераз превращается в активный метаболит-фенофибровую кислоту [18].

Рисунок 1. Механизм действия фенофибрата. ПП: Пероксисомный пролифератор; RXR: Ретиноидный X-рецептор

Влияние на липидный спектр

Влияние фенофибрата на уровни липидов и липопротеинов опосредовано PPAR-α-рецепторами, входящими в группу ядерных рецепторов лигандиндуцируемых факторов транскрипции [19,20].

Связывание фенофибрата активирует PPAR-α-рецепторы, что в последующем приводит к формированию гетеродимера с другим ядерным рецептором, ретиноидным X-рецептором. Затем данный комплекс связывается со специфическими элементами пероксисомного пролифератора, что приводит к модуляции генов, регулирующих липопротеиновый метаболизм и воспаление (Рисунок 1).

Терапия фенофибратом приводит к снижению уровней ТГ и неэстерифицированных жирных кислот посредством ряда механизмов. Во-первых, это повышение липолиза, частично в результате активации липопротеиновой липазы [21], что приводит к повышению клиренса атерогенных обогащенных ТГ липопротеинов, включая аполипопротеин (апо)В-48, ЛОНП и ЛНП апоВ-100 [22]. Терапия фенофибратом также стимулирует окисление β-жирных кислот в печени, снижая, таким образом, доступность свободных жирных кислот для синтеза ТГ [23]. Стимуляция апо А-V, ингибирование синтеза жирных кислот de novo и снижение уровня апо СIII также способствуют снижению уровней ТГ, определяемому на фоне терапии фенофибратом [19-21]. Согласно недавно полученным данным, лечение фенофибратом приводит к снижению примерно на 45% повышенных уровней липопротеинов натощак и после приема пищи у пациентов с гипертриглицеридемией и метаболическим синдромом, в основном, в результате снижения крупных и средних ЛОНП-частиц [24]. Это представляет клиническую значимость, так как остаточные атерогенные липопротеины, секретируемые в постпрандиальном состоянии, определяются в кровотоке в более высоких концентрациях, по сравнению с состоянием натощак, что подкрепляется результатами клинических исследований [25,26].

Терапия фенофибратом также приводит к снижению концентраций ЛНП-частиц натощак и после приема пищи, в основном, в результате снижения уровня мелких ЛНП-частиц, лишенных холестерола [24]. В соответствии с данными наблюдениями, при анализе когорты пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не получавших терапии статинами, в рамках Исследования терапии фенофибратом и снижения частоты событий при сахарном диабете (FIELD — Fenofibrate Inter vention and Event Lowering in Diabetes), продемонстрировано выраженное снижение уровня ЛОНП-частиц и ЛНП-частиц (р < 0,001) на фоне терапии фенофибратом, по сравнению с плацебо [27]. Более того, согласно результатам Исследования вмешательства при сахарном диабете и атеросклерозе, лечение фенофибратом приводило к значимому повышению размера ЛНП-частиц и увеличению количества более крупных ЛНП-частиц [28].

Согласно имеющимся клиническим данным можно предположить, что уровни ТГ должны быть снижены ниже некоторого порогового уровня для стимуляции данного сдвига [29,30].

Помимо эффективного снижения уровней обогащенных ТГ липопротеинов, фенофибрат повышает уровни ЛВП-холестерина. Данное воздействие опосредовано повышением синтеза апо А-I и апо А-II, основных аполипопротеинов в ЛВП [20,27], а также стимуляцией обратного транспорта холестерина за счет индукции переносчика холестерина — АТФ-связывающего кассетного белка. В моделях на животных назначение фенофибрата приводило к снижению уровня экспрессии белка-переносчика холестеринового эфира и переноса липидов с ЛВП на ЛОНП, что, возможно, способствует наблюдаемому в клинической практике повышению уровня ЛВП-холестерина [31].

Такой профиль липид-модифицирующей активности (Таблица 1) позволяет предположить, что терапия фенофибратом, возможно, оказывает благоприятное воздействие на атерогенную дислипиопротеинемию, являющуюся характерной для метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, что продемонстрировано в клинических исследованиях [24,32-34]. Кроме того, среди пациентов с метаболическим синдромом и гипертриглицеридемией терапия фенофибратом устраняла постпрандиальное повышение окислительного стресса и снижала уровень связанной с липопротеинами фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА₂) [32]. Данный фермент модифицирует ЛНП и способствует выработке прововоспалительных окисленных жирных кислот и лизофосфатидилхолина, может рассматриваться в качестве потенциального биомаркера для оценки сердечно-сосудистого риска [36], особенно у пациентов с ожирением или избыточной массой тела [37], а также в качестве индикатора терапевтической эффективности [38]. У пациентов с метаболическим синдромом и повышенными уровнями ТК терапия фенофибратом приводила к снижению уровня Лп-ФЛА₂, данные изменения были сопряжены со снижением концентрации мелких ЛНП-частиц, а также уровней окисленных ЛНП и окисленных жирных кислот [35]. Также продемонстрировано, что терапия фенофибратом приводит к повышению концентрации и активности параоксоназы 1 у пациентов с низкими уровнями ЛВП-холестерола, таким образом, может способствовать повышению эффективности лечения, а именно, снижению уровня окисления ЛНП [39].

Таблица 1. Воздействие фенофибрата на липиды и липопротеины.

Нелипидное воздействие

Помимо воздействия на липиды и липопротеины, фенофибрат обладает рядом плейотропных эффектов, опосредованных PPAR-α-рецепторами. У пациентов с дислипидемией и нарушенной толерантностью к глюкозе натощак терапия фенофибратом сопровождалась снижением уровней маркеров воспаления, включая плазменные уровни высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) и вырабатываемых в моноцитах ФНО-α, ИЛ-1β B ИЛ-6, а также белка хемотаксиса моноцитов 1 типа и маркеров гемостаза (фибриноген и ингибитор активатора плазминогена 1 типа).

Указанные улучшения сопровождались улучшением чувствительности к инсулину, при этом уровни липидов плазмы не изменялись [40]. В рамках Исследования сахарного диабета и комбинированного режима липид-снижающей терапии (DIACOR — Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen), проведенного на пациентах с сахарным диабетом 2 типа и смешанной дислипидемией, терапия фенофибратом приводила к снижению уровней вч-СРБ и Лп-ФЛА₂. Воздействия было более выражено у пациентов с высокими исходными уровнями данных параметров [41]. Важно отметить, что терапия фенофибратом приводила к снижению воспалительного ответа натощак и после приема пищи, включая выработку воспалительных цитокинов в цельной крови и синтезируемые печенью воспалительные белки, у пациентов с метаболическим синдромом и повышенными уровнями ТГ. Данное противовоспалительное воздействие было сопряжено со снижением уровня крупных ЛОНП-частиц и, в меньшей степени, мелких ЛНП-частиц [42]. Терапия фенофибратом также способствовала улучшению эндотелиальной функции, повышению уровней адипонектина и повышению чувствительности к инсулину у пациентов с первичной гипертриглицеридемией (Таблица 2) [43,44]. С учетом того, что атеросклероз является хроническим воспалительным заболеванием, противовоспалительное воздействие и улучшение эндотелиальной функции на фоне терапии фенофибратом может способствовать усилению антиатеросклеротического воздействия и характеризуется значимостью для профилактики ССЗ.

Согласно недавно полученным данным, назначение фенофибрата приводило к уменьшению альдостерон-индуцированной гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), а также к выраженному уменьшению фиброза и образования внеклеточного матрикса в моделях альдостерон-индуцированной гипертонии и гипертрофии ЛЖ на животных, независимо от воздействия на артериальное давление [45]. Лечение фенофибратом на протяжении 5 недель также способствовало улучшению диастолической функции, по результатам измерений конечно-диастолического давления ЛЖ у крыс с гипертензией, которым вводилась соль дезоксикортикостерона ацетата [46]. Кроме того, у Даль-чувствительных крыс, получавших пищу с высоким содержанием соли, назначение фенофибрата приводило к ослаблению прогрессирования сердечной недостаточности и улучшению выживаемости. Данное воздействие было обусловлено улучшением регуляции NF-κ-B и сигнализации АР-1, экспрессии медиаторов воспаления (включая VCAM-1, ICAM-1 и белка хемотаксиса моноцитов 1 типа) и TGF-β, снижением экспрессии металлопротеиназы матрикса [47], и уровня остеопонтина [48]. Воздействие фенофибрата на уровни остеопонтина представляет особый клинический интерес. Повышение уровня остеопонтина, повидимому, играет ключевую роль в регуляции альдостерон-индуцированного ремоделирования и фиброза ЛЖ, с учетом того, что данное воздействие не выявлено в моделях на мышах, где экспрессия остеопонтина отсутствовала (Таблица 2) [49].

В совокупности, данные наблюдения позволяют предположить, что фенофибрат ослабляет альдостерон-индуцированное повреждение органа-мишени, в случае сердечной недостаточности или систолической дисфункции ЛЖ. Ранее в рамках Контролируемого мультинационального исследования розувастатина при сердечной недостаточности (CORONA) продемонстрировано, что терапия розувастатином не эффективна в плане профилактики заболеваемости и смертности со стороны сердечно-сосудистой системы (нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) у пожилых пациентов с систолической сердечной недостаточностью [50]. Таким образом, приведенные экспериментальные данные повышают вероятность того, что добавление фенофибрата к терапии статинами может оказать благоприятную роль в данных условиях, и оправдывают проведение дополнительного исследования.

Таблица 2. Нелипидное воздействие фенофибрата

В рамках клинических исследований на пациентах с первичной дислипидемией монотерапия фенофибратом приводила к снижению уровней ТГ примерно на 20-25%, которое зависело от исходных уровней ТГ, повышению уровня ЛВП-холестерола на 5-15% и снижению уровня ЛНП-холестерола, хотя степень последнего воздействия зависела от исходных уровней ТГ и ЛНП-холестерола [18,51-53]. У пациентов с метаболическим синдромом и повышенными уровнями ТГ назначение фенофибрата приводило к снижению уровней ТГ более чем на 50% [24,29,54]. Воздействие на липидный спектр обычно определялось спустя 6-8 недель после инициации терапии фенофибратом и, таким образом, именно через 6-8 нед. оправдана оценка липидных уровней и контроль безопасности (контроль уровней трансаминаз и креатинина сыворотки).

Монотерапия фенофибратом на настоящий момент показана для пациентов с выраженным повышением уровня ТГ, либо у пациентов с непереносимостью или неудовлетворительным ответом на терапию статинами [1-3,6]. Однако в последнем случае комбинация фенофибрата с эзетимибом или секвестрантом желчных кислот колесевеламом может явиться надлежащим вариантом терапии для пациентов со смешанной дислипидемией (Таблица 3). В рамках одного исследования на 625 пациентах со смешанной гиперлипидемией одновременное назначение эзетимиба и фенофибрата (10/160 мг в день) в течение 12 недель приводило к значительно более выраженному снижению уровней ЛНП-холестерина (-20 против -5,5% на фоне монотерапии фенофибратом) и ТГ, а также к аналогичному повышению уровней ЛВП-холестерола, по сравнению с монотерапией фенофибратом [55]. Профиль переносимости комбинированной терапии был также аналогичен соответствующему профилю для монотерапии фенофибратом в рамках данного исследования при долгосрочной терапии [55,56]. Кроме того, комбинация фенофибрата и колесевелама (160 мг/3,75 г в день) в течение 6 недель характеризовалась значительно более высокой эффективностью, по сравнению с монотерапией фенофибратом, по отношению к снижению уровней ЛНП, не-ЛВП и апоВ (p≥ 0,0002), без значимого влияния на уровень ТГ или ЛВП-холестерина [57]. Комбинированное назначение фенофибрата и метформина также приводило к более эффективной нормализации отклонений биохимических параметров, сопряженных с метаболическим синдромом, по сравнению с назначением данных препаратов в режиме монотерапии [58].

Таблица 3. Фенофибрат в комбинации с другими липид-модифицирующими агентами при смешанных дислипидемиях.

АпоВ: Аполипопротеин В; Х: холестерол; ТГ: Триглицериды.

В условиях комбинации со статинами фенофибрат имеет больше сфер применения. В рамках клинических исследований продемонстрировано улучшение общей липид-модифицирующей эффективности, особенно у пациентов со смешанной дислипидемией, сопряженной с сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом. Согласно результатам Исследования комбинации симвастатина и фенофибрата, проведенного на 618 пациентах со смешанной дислипидемией (ТГ 150-500 мг/дл и ЛНП-холестерол > 1 30 мг/дл), терапия фенофибратом в комбинации с симвастатином (160/20 мг в день) характеризовалась значительно более высокой эффективностью (р < 0,001), по сравнению с монотерапией симвастатином, по отношению к снижению уровней ТГ (на 49% против 20%) и ЛОНП, не-ЛВП и ЛНП- холестерола, а также повышению уровней ЛВП-холестерола (19 против 10%) (Таблица 1) [59]. Аналогичное улучшение липид-модифицирующих эффектов описано при комбинированном назначении фенофибрата с другими статинами [60-64].

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и смешанной дислипидемией комбинация аторвастатина с фенофибратом (20/200 мг в день) приводила к более выраженному снижению уровней ЛНП-холестерола и ТГ, а также к бÓльшему повышению уровня ЛВП-холестерола, по сравнению с таковыми при назначении фенофибрата или симвастатина в режиме монотерапии. Более того, комбинированная терапия в бÓльшей степени способствовала достижению целевых уровней липидов, 97,5% пациентов имели уровни ЛНП-холестерина ниже 100 мг/дл, у 100% уровни ТГ составили ниже 200 мг/дл, 60% достигли оптимального целевого уровня ЛВП-холестерина — выше 45 мг/дл [62]. Данные наблюдения соответствовали результатам исследования, проведенного на 216 пациентах с сахарным диабетом 2 типа и комбинированной гиперлипидемией, где комбинированное назначение фенофибрата (67-201 мг в день) и розувастатина (10 мг в день) приводило к значительно более выраженному снижению уровня ТГ, по сравнению с монотерапией розувастатином (47,1 против 30,3%; р = 0,001) [63]. Более того, добавление фенофибрата к симвастатину сопровождалась выраженным повышением отношения уровней крупных к мелким ЛНП-частицам [61]. В дополнении к представленным данным, в рамках Исследования сахарного диабета и комбинированного режима липид-снижающей терапии (DIACOR — Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen) продемонстрировано, что комбинированное назначение фенофибрата и симвастатина приводило к улучшению липопротеинового профиля, снижению уровня холестерина ЛОНП-частиц и, в составе общего ЛНП-холестерина, снижению доли ЛНП-частиц типа В и повышению доли холестерина плавучих ЛНП-частиц. Данное воздействие было более выраженным у пациентов с более высокими уровнями ТГ (> 1 70 мг/дл) [30]. Кроме того, комбинированная терапия фенофибратом (200 мг в день) и аторвастатином (10 мг в день) у пациентов с комбинированной гиперлипидемией была более эффективна, по сравнению с монотерапией любым препаратом, по данным показателей поток-опосредованного вазодилаторного ответа на гиперемию (р < 0,001) и снижению уровней фибриногена (р = 0,015) [34]. Более того, также получены доказательства улучшения липид-модифицирующей функции при добавлении фенофибрата к комбинированной терапии, направленной на снижение уровня ЛНП-холестерина. В рамках одного исследования на пациентах со смешанной дислипидемией (уровни ЛНП-холестерина 130-220 мг/дл и триглицеридов 150/500 мг/дл) одновременное назначение фенофибрата с эзетимибом и симвастатином (10/2≥0 мг в день) сопровождалось более эффективным снижением уровней триглицеридов (50,0 против -28,6%; р < 0,01), не-ЛВП-холестерина (-50,5 против -45,3%; р < 0,01) и аполипопротеина В (-44,7 против -39,0%; р < 0,01) [55].

В продолжающихся исследованиях проводится оценка воздействия новой лекарственной формы фенофибровой кислоты, холинового фенофибрата, в комбинации с тремя отдельными статинами (аторватстатин, розувастатин и симвастатин) приблизительно на 2240 пациентах с повышенными уровнями ТГ натощак (≥ 1 50 мг/дл), низкими уровнями ЛВП-холестерина (< 40 мг/дл для мужчин и < 50 мг/дл для женщин), а также повышенными уровнями ЛВП-холестерина (≥ 130 мг/дл) [65]. Первичной конечной точкой в данных исследованиях является обобщенное среднее изменение уровней ЛВП-холестерина и ТГ (комбинированная терапия против соответствующей монотерапии статинами), а также ЛВП-холестерина.

Исследования фенофибрата как средства для профилактики обязательны для оценки клинической пользы терапии. Для режима монотерапии данное положение подтверждено в рамках Исследования терапии фенофибратом и снижения частоты событий при сахарном диабете (FIELD), проведенного на 9795 пациентах с сахарным диабетом 2 типа, большинство из них (78%) не имели сопутствующих ССЗ, хотя почти половина пациентов из данной когорты страдали ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/кв.м), у многих были диагностированы критерии метаболического синдрома (Рисунок 3). Контроль гликемии и кровяного давления на исходном уровне и на протяжении исследования был, в основном, удовлетворительным (Таблица 4) [62,63].

В то время как в рамках исследования FIELD не выявлено значимого снижения частоты достижения первичной конечной точки (обобщенная частота нефатального инфаркта миокарда и смертельных исходов в результате ишемической болезни сердца, снижение относительного риска [ОР] = 11 %; р = 0,16), отмечалось значительное положительное воздействие на частоту достижения вторичной конечной точки (общее число ССЗ, снижение ОР = 11 %; р = 0,035) (Рисунок 2) [63]. Сравнение исходов, доложенных в исследовании FIELD, с исходами из других исследований терапии фибратами проведено в рамках других обзоров [19].

Таблица 4. Исходные характеристики популяции из исследования FIELD

Отсутствие значимой пользы по отношению к первичной конечной точке, выявленное в рамках исследования FIELD, повлекло за собой достаточно сомнений. Частично данное наблюдение можно объяснить более низкой абсолютной частотой достижения первичной конечной точки, по сравнению с вторичной конечной точкой, при учете того, что степень пользы была одинаковой [63]. Однако число других вопросов релевантно [64]. Во-первых, в исследовании FIELD большую долю пациентов составляли пациенты без изменений липидного спектра; на исходном уровне медиана уровней ТГ составила 154 мг/дл, средний уровень ЛВП-холестерина составил 43 мг/дл (Таблица 4) [63]. Согласно результатам исследования профилактики инфаркта при терапии безафибратом, исходный уровень ТГ является важным фактором снижения риска коронарных событий [65]. Однако медиана уровней ТГ в рамках исследования FIELD была значительно ниже соответствующего показателя для подгрупп пациентов с высокими уровнями ТГ из других исследований фибратов [65-68].

Кроме того, отмечалась низкая частота смешанной дислипидемии; лишь у 38% отмечалось одновременное повышение уровней ТГ (> 150 мг/дл) и снижение уровней ЛВП-холестерина (< 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин) [63]. Согласно результатам ранее проведенных исследований фибратом, таких как Хельсинкское исследование исходов со стороны сердечнососудистой системы, пациенты из группы плацебо с повышенными уровнями ТГ (≥ 204 мг/дл) и отношением уровней ЛНП- к ЛВП-холестерину более 5 имели особенно высокий риск сердечных событий, а при терапии гемфиброзилом данный риск снижался на 71% (р < 0,0005). Однако риск поражения сердца был аналогичен у пациентов с отношением уровней ЛНП-к ЛВП-холестерину ниже 5, независимо от уровней ТГ (повышены или норма), а также у пациентов с отношением уровней ЛВП- к ЛНП-холестерину выше 5 и низкими уровнями ТГ [66]. Таким образом, в результате того, что большинство пациентов в рамках исследования FIELD не имели смешанной дислипидемии, можно предположить маскировку эффектов терапии фенофибратом. В данном случае следует отметить, что при анализе подгрупп пациентов в рамках исследования FIELD post hoc выявлена более высокая эффективность терапии фенофибратом у пациентов с атерогенной дислипидемией (уровень ТГ ≥ 200 мг/дл; уровень ЛВП-холестерина < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин), снижение ОР общих ССЗ равнялось 26% (р = 0,01) [69].

Кроме того, достоверность результатов исследования FIELD была снижена вследствие избыточного уровня дополнительной липид-модифицирующей терапии, проводимой не по протоколу исследования (преимущественно статины у 93% пациентов из группы плацебо и 94% пациентов из группы лечения фенофибратом), которая непропорционально чаще проводилась в группе плацебо, по сравнению с группами лечения фенофибратом (средняя частота в рамках терапии = 17 против 8%; р < 0,0001). Также между группами лечения определялись различия частоты проведения другой сердечно-сосудистой терапии не по протоколу исследования [63]. В рамках исследования FIELD исследователи использовали моделирование регрессии Кокса для учета влияния диспропорционального избытка дополнительной терапии статинами в группе плацебо. В данном анализе ОР у пациентов из групп лечения фенофибратом, по сравнению с группой плацебо, составил 19% для коронарных событий и 15% для общих ССЗ. Данные величины соответствовали по порядку степени снижения частоты сердечно-сосудистых событий, определенной в рамках метаанализа крупных проспективных исследований статинов (Рисунок 2). [8,9,63] Однако, при последующей корректировке посредством моделирования регрессии Кокса с зависимыми от времени ковариантами снижение риска у пациентов из групп лечения фенофибратом, по сравнению с группой плацебо, составило 9% (95% доверительный интервал [ДИ]: 23-8) для коронарных событий и 4% (95% ДИ: 14-7) для ССЗ [70].

Данные скорректированные результаты исследователями, принимавшими участие в исследовании FIELD, признаны алогичными, так как они были ниже результатов из анализов с намерением применить вмешательство, указанных в основном отчете. При альтернативном подходе, когда предполагается снижение риска ССЗ примерно на треть на фоне терапии статином, исследователями из исследования FIELD предположена возможная маскировка при анализах с намерением применить вмешательство лежащего в основе снижения риска ССЗ, которое при терапии фенофибратом составляет 17-20% [63]. Целесообразным будет проведение анализа post hoc и пациентов, подвергавшихся терапии комбинацией фенофибрата и статина, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию данными препаратами.

Дополнительно к результатам исследования FIELD, при ангиографии отмечено снижение прогрессирования поражения коронарных сосудов на фоне терапии фенофибратом. В рамках Исследования вмешательства при атеросклерозе и сахарном диабете у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ангиографической картиной ишемической болезни сердца продемонстрировано значимое снижение фокального пора жения, хотя снижение среднего диаметра сегмента (первичная конечная точка, маркер диффузного заболевания) не характеризовалось статистической значимостью [71]. Более того, у подвергавшихся терапии пациентов с эссенциальной гипертонией добавление фенофибрата препятствовало прогрессированию атеросклероза коронарных сосудов и приводило к снижению частоты инсульта, по сравнению с контрольной группой [72].

Очевидно, необходима проспективная оценка эффекта комбинации фенофибрата и статина на значимые клинические конечные точки, такие, как смертность.

Данная проблема разрешается в рамках проводимого на настоящий момент Исследования мер контроля риска сердечно-сосудистых событий при сахарном диабете («ACCORD»), разработанного с целью сравнительной оценки эффективности комбинации симвастатина и фенофибрата с монотерапией симвастатином по отношению к снижению частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и существующими клиническими или субклиничесими формами ССЗ или факторами риска ССЗ [73]. Получение результатов ожидается к концу 2009 года.

Рисунок 2. Сравнение снижения риска сердечно-сосудистых и коронарных событий при терапии фенофибратом или статином пациентов с сахарным диабетом*.

CTT (Cholesterol treatment trialists) — Участники исследований холестерол-снижающей терапии; ССЗ: сердечно-сосудистые заболевания; FIELD: Исследование терапии фенофибратом и снижения частоты событий при сахарном диабете.
*Снижение уровня ЛВП-холестерола в ммоль/л Данные заимствованы из [9,61].

Возможно, наиболее впечатляющие результаты исследования FIELD связаны с влиянием на микрососудистые осложнения сахарного диабета, которые являются главной причиной слепоты, почечной недостаточности и нейропатии. В частности, диабетическое поражение глаз (включая диабетическую ретинопатию и макулярный отек) встречается у 25% пациентов с сахарным диабетом и является ведущей причиной слепоты у взрослого работоспособного населения (возраст: 18-65 лет) в развитых странах [101]. В США ежегодные затраты на обусловленную сахарным диабетом слепоту составляют примерно 14 000 долларов США на пациента, включая государственные затраты, убытки от недополученного подоходного налога и затраты здравоохранения.

В рамках исследования FIELD выявлены третичные конечные точки, связанные с микрососудистыми осложнениями: потребность в лазерной терапии, прогрессирование альбуминурии и нетравматическая ампутация нижних конечностей. Терапия фенофибратом приводила к значимому снижению частоты лазерной терапии по поводу ретинопатии — на 30% (р = 0,0003) [63]. Согласно результатам анализа, потребности в лазерной терапии, лечение фенофибратом приводило к значимому снижению частоты первичной лазерной терапии по поводу макулярного отека (ОР = 31%; р = 0,002) и пролиферативной ретинопатии (ОР = 30%; р = 0,015) (Рисунок 5). Более того, эффективность терапии была выше у пациентов без ретинопатии в анамнезе (ОР = 39%; р = 0,0008).

В офтальмологическом подъисследовании FIELD также была получена информация по воздействию фенофибрата на прогрессирование диабетического поражения глаз [74]. В данное подъисследование включена группа пациентов (n = 1 012) из исследования FIELD, которая подвергалась проспективной оценке посредством серийной фотографии глазного дна. Прогрессирование заболевания соответствовало двухэтапному прогрессированию по Шкале раннего лечения диабетической ретинопатии, используемой в рамках исследования, меры тяжести ретинопатии. Терапия фенофибратом приводила к значимому снижению прогрессирования у пациентов с существующей ретинопатией (3,1 против 14,6% на фоне плацебо; ОР = 79%; р = 0,004), хотя отсутствовала значимая польза у остальных пациентов (11 ,4 против 11 ,7% на фоне плацебо; р = 0,87) (Рисунок 4). Кроме того, отмечалось снижение обобщенной конечной точки — значимой патологии сетчатки (первичная конечная точка, плюс случаи мак улярного отека, плюс лазерная терапия по поводу ретинопатии) в общей когорте (ОР = 31%; р= 0,022). Похоже, что данные эффекты не связаны с различиями исходных уровней липидов между пациентами, подвергшихся лазерной терапии и остальными пациентами, что позволяет предположить вовлечение других механизмов [74]. Согласно результатам экспериментальных исследований и исследований in vitro, они могут включать противовоспалительные эффекты, опосредованные через PPAR-α [75], ингибирование VEGF-опосредованного пути [76], снижение окислительного стресса [24] или активацию АМФ-активированного протеинкиназного пути, вовлеченного в защиту эндотелиальных клеток сетчатки от апоптоза [77].

В то время как определена взаимосвязь представленных наблюдений с третичными конечными точками исследования, а также ряд ограничений, включая отсутствие фотографий сетчатки на исходном уровне у всех пациентов и низкую абсолютную частоту событий, особенно в рамках офтальмологического субисследования, это первые проспективные результаты, демонстрирующие эффективность липид-модифицирующей терапии по отношению к прогрессированию диабетического поражения глаз. Очевидно, что данные наблюдения требуют подтверждения в рамках исследования ACCORD-EYE [78], также существует потребность в дополнительной оценке возможных механизмов.

Рисунок 3. Эффект фенофибрата на первичную лазерную терапию по поводу диабетической ретинопатии.
Данные заимствованы из [72].

В рамках исследования FIELD продемонстрировано и другое благоприятное воздействие на микрососудистые осложнения на фоне терапии фенофибратом. Наблюдалось значимое улучшение в прогрессировании альбуминурии (снижение частоты прогрессирования на 14% и повышение частоты регрессии альбуминурии на 15%, по сравнению с плацебо; р = 0,002) [63]. Данные наблюдения дополняют результаты Исследования вмешательства при сахарном диабете и атеросклерозе, в рамках которого при эксплоративном анализе продемонстрировано значимое снижение экскреции альбумина на фоне терапии фенофибратом (8% в группе лечения фенофибратом против 18% в группе плацебо; р < 0,05), в основном, в результате уменьшения микроальбуминурии (р < 0,001) [79].

Также терапия фенофибратом приводила к выраженному снижению частоты нетравматической ампутации нижних конечностей – на 38% (р = 0,011 ) [80], что может означать, что фенофибрат оказывает благоприятное воздействие как на макрососудистые, так и на микрососудистые осложнения.

Монотерапия фенофибратом, в основном, характеризуется хорошей переносимостью [18], что подкреплено доказательствами из исследования FIELD [63]. В рамках исследования FIELD отмечалось небольшое повышение частоты панкреатита (0,5 против 0,8%; р = 0,021) и эмболии легочной артерии (0,7 против 1,1%; р = 0,022), сопряженных с терапией фенофибратом, однако отсутствовали другие статистически значимые различия частоты нежелательных явлений между группами назначения фенофибрата и плацебо. Повышенная склонность к развитию панкреатита прогнозируема, учитывая тот факт, что все фибраты способствуют повышению индекса насыщения холестерина желчи, в основном, в результате стимуляции повышенной экскреции желчи [81]. Однако причина повышенного риска тромбоэмболических событий неясна, на настоящий момент оценивается Научным комитетом исследования FIELD. Однако следует учитывать, что частота данных редких событий в рамках исследования FIELD была очень низкой.

В исследовании FIELD выявлена склонность фенофибрата к повышению уровней креатинина и гомоцистеина сыворотки, хотя данные эффекты были обратимы в течение 8 недель после завершения терапии. Уровни креатинина сыворотки оказались, в среднем, на 10-12 мкмоль/л выше в группе фенофибрата, по сравнению с группой плацебо, хотя в последующем они возвращались до уровней пациентов из группы плацебо после прерывания терапии [63]. При недавно проведенной экспертной оценке предположен классовый характер данного эффекта, хотя его развитие более вероятно для фенофибрата или безафибрата, по сравнению с гемфиброзилом [81]. Уровни гомоцистеина сыворотки также были, в среднем, на 3,7 мкмоль/л выше на фоне терапии фенофибратом, по сравнению с плацебо, в рамках исследования FIELD. Данный эффект доложен и для других фибратов. Известно влияние на уровни гомоцистеина широкого диапазона факторов, включая факторы образа жизни, сахарный диабет и назначение метформина [82]. На настоящий момент клиническая значимость данного наблюдения не известна.

На сегодняшний день в указаниях по применению статинов и фенофибрата рекомендована осторожность при применении данных препаратов в комбинации, в основном, в результате возможности повышенного риска развития миопатии. Однако имеющиеся данные позволяют предположить меньшую значимость данного явления, по сравнению с назначением комбинации статинов с другими фибратами (например, комбинации гемфиброзила и статина). В рамках обзора базы данных сообщения о нежелательных явлениях FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) США продемонстрировано, что частота рабдомиолиза была в 15 раз выше на фоне комбинации гемфиброзила и статина (за исключением церивастатина), по сравнению с комбинацией фенофибрата и статина [83].

Объяснение данного наблюдения основано на результатах экспериментов in vitro, согласно которым гемфиброзил и статины конкурируют за одно семейство глюкуронидаз, ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты, тогда как фенофибрат подвергается метаболизму другим семейством глюкуронидаз [84]. Данные наблюдения позволяют предположить м ех ани з м по выше ни я уровней статинов в крови, а также риска миопатии при одновременном назначении статинов с гемфиброзилом, но не с фенофибратом. Результаты клинических исследований лекарственных взаимодействий подтверждают данный механизм [85-93]. Дополнительно к приведенным данным, не отмечено случаев рабдомиолиза или миопатии не доложены у всех пациентов (~ 1000), подвергавшихся терапии фенофибратом в комбинации со статином в рамках исследования FIELD [63]. Менее чем у 1% пациентов во всех группах лечения отмечено повышение уровня аланинаминотрансферазы более чем в пять раз по отношению к верхней границе нормы, либо уровня креатинфосфокиназы более чем в пять-десять раз по отношению к верхней границе нормы [63]. Американской ассоциацией диабетологов [2] и в последнем согласованном заключении экспертов подчеркнут более низкий риск миопатии при назначении фенофибрата, по сравнению с гемфиброзилом, в комбинации со статином [81,94]. В рамках продолжающегося исследования ACCORD будет получена дополнительная информация по безопасности и переносимости терапии комбинацией фенофибрат-статин.

Риск миопатии может быть повышен у пациентов с почечной недостаточностью, получавших терапию фенофибратом, так как данный препарат и другие фибраты экскретируются почками. При скорости гломерулярной фильтрации менее 30 мл в минуту фенофибрат должен назначаться в дозе, составляющей одну треть от рекомендованной дозы для данной лекарственной формы.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость гломерулярной фильтрации: 30-59 мл/мин) рекомендовано назначение препарата в дозе, составляющей две трети от обычной.

Лекарственным взаимодействием, требующим рассмотрения, является терапия фенофибратом и другими фибратами у пациентов, подвергающихся терапии варфарином. Фенофибрат потенцирует антикоагулянтный эффект, по этой причине снижение дозы варфарина должно проводиться до начала терапии фенофибратом у пациентов с повышенным международным нормализованным отношением (МНО). Как минимум, оценка МНО должна проводиться раз в неделю до начала терапии фенофибратом у пациентов, получающих варфарин.

Рисунок 4. Избранные исходы из офтальмологического субисследования FIELD. Первичная конечная точка соответствовали двухэтапному прогрессированию по Шкале ранней терапии при диабетической ретинопатии, использованной в рамках исследования. Обобщенная конечная точка включала первичную конечную точку, частоту случаев макулярного отека и/или лазерной терапии по поводу ретинопатии.
Данные заимствованы из [72].

Липид-модифицирующие эффекты фенофибрата, особенно снижение уровня ТГ, ЛНП-частиц и концентраций апоВ, а также повышение уровня ЛВП-холестерина, указывают на его значимую роль в лечении атерогенной дислипидемии (дислипопротеинемии), сопряженной с сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом, в комбинации со статинами. Что касается монотерапии, в рамках исследования FIELD продемонстрировано снижение частоты СС событий на фоне терапии фенофибратом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [63], хотя следует подчеркнуть, что в исследовании не выявлено значимого снижения частоты первичной конечной точки (основные коронарные события). Частично это можно объяснить исходными характеристиками липидного спектра популяции пациентов из исследования FIELD, особенной низкой частотой смешанной дислипидемии (только 38% исследуемой популяции) [63]. Интересно подчеркнуть значимое снижение риска (на 26%) у пациентов со смешанной дислипидемией в рамках анализа post hoc (низкий уровень ЛВП-холестерола и уровень ТГ ≥ 200 мг/ дл) [69], который соответствовал снижению риска на фоне терапии статинами в основных проспективных исследованиях [8,9]. Очевидна необходимость проведения проспективных исследований для оценки влияния данной комбинации на клинические исходы и переносимость терапии. Данный вопрос разрешается в рамках исследования ACCORD.

Эффекты фенофибрата на микрососудистые осложнения сахарного диабета, особенно диабетическую ретинопатию, являются, вероятно, наиболее новаторскими наблюдениями в рамках исследования FIELD. Данные результаты отводят роль фенофибрату в качестве профилактики диабетической ретинопатии, однако требуют подтверждения клинической пользы в рамках исследовании ACCORD-EYE и выяснения механизмов.

Профиль сердечно-сосудистого риска меняется во всем мире в результате всемирных эпидемий сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома и ожирения. У данных пациентов сердечно-сосудистый риск сохраняется, несмотря на эффективную ЛНП-холестерин-снижающую терапию, частично в результате наличия атерогенной дислипопротеинемии. Профиль липид-модифицирующей активности фенофибрата указывает на усиление его роли у пациентов с повышенным кардио-метаболическим риском, в комбинации со статином. Кроме того, согласно результатам исследования FIELD, фенофибрат оказывает благоприятные эффекты по отношению к профилактике микососудистых осложнений сахарного диабета, а также является средством потенциальной превентивной терапии диабетической ретинопатии. Результаты продолжающихся проспективных исследований помогут провести оценку новых об эффективности фенофибрата, а именно, профилактики макрососудистых и микрососудистых осложнений. Будущие области клинических научных исследований также включают оценку роли фенофибрата в уменьшении альдостерон-опосредованного миокардиального фиброза и лечении диастолической дисфункции сердца.

1. National Cholesterol Education Panel 1 (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. Circulation 106(25), 3143.3421 (2002).
2. American Diabetes Association. Standards 2 of medical care in diabetes.2008. Diabetes Care 31(Suppl. 1), S12.S54 (2008).
3. Smith SC, Allen J, Blair SN 3 et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation 11 3(19), 2363.7232 (2006).
4. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL 4 et al.; American Diabetes Association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus. A scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 11 5(1), 11 4.126 (2007).
5. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD 5 et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 31(4), 811 .822 (2008).
6. Graham I, Atar B, Borch-Johnsen K 6 et al.; Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Executive summary. Eur. Heart  J. 28(19), 2375.2414 (2007).
7. Ryden L, Standl E, Bartnik M 7 et al.; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular disease: executive summary. Eur. Heart  J. 28(1), 88.136 (2007).
8. Baigent C, Keech A, Kearney PM 8 et al.; Cholesterol Treatment TrialistsЃf (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-ana lysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366(9493), 1267.1278 (2005).
9. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) 9 Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-ana lysis. Lancet 371(9607), 11 7.125 (2008).
10. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD 10 et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 352(14), 1425.1435 (2005).
11. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH 11 et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 350(15), 1495.1504 (2004).
12. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP 12 et al. Executive statement, The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidemic patients. Diab. Vasc. Dis. Res. (2008) (In Press).
13. Ninomiya JK, LЃfItalien G, Criqui MH, 13 Whyte JL, Gamst A, Chen RS. Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation 109(1), 42.46 (2004).
14. Carr MC, Brunzell JD. Abdominal obesity 14 and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of Type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6), 2601.2607 (2004).
15. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and 15 societal implications of the diabetes epidemic. Nature 414(6865), 782.787 (2001).
16. Meyers CD, McCarren M, Wong ND 16 et al.; VADT Investigators. Baseline achievement of lipid goals and usage of lipid medications in patients with diabetes mellitus (from the Veterans Affairs Diabetes Trial). Am. J. Cardiol. 98(1), 63. 65 (2006).
17. Kemp TM, Barr ELM, Zimmet PZ 17 et al. Glucose, lipid, and blood pressure control in Australian adults with Type 2 diabetes. The 1999. 2000 AusDiab. Diabetes Care 28(6), 1490.1492 (2005).
18. Keating GM, Croom F. Fenofibrate. A 18 review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and Type 2 diabetes mellitus. Drugs 67(1), 121.153 (2007).
19. Rosenson RS. Effects of peroxisome 19 proliferator-activated receptors on lipoprotein metabolism and glucose control in Type 2 diabetes. Am. J. Cardiol. 99(4 Suppl. 1), B96.B104 (2007).
20. Fruchart J-C, Duriez  P. Mode of action of 20 fibrates in the regulation of triglycerides and HDLcholesterol metabolism. Drugs Today 42(1), 39.64 (2006).
21. Wagner JA, Larson PJ, Weiss S 21 et al. Individual and combined effects of peroxisome proliferator-activated receptor ѓї and ѓБ agonists, fenofibrate and rosiglitazone, on biomarkers of lipid and glucose metabolism in healthy nondiabetic volunteers. J. Clin. Pharmacol. 45(5), 504.513 (2005).
22. Hogue JC, Lamarche B, Deshaies Y 22 et al. Differential effect of fenofibrate and atorvastatin on in vivo kinetics of apolipoproteins B-100 and B-48 in subjects with Type 2 diabetes mellitus with marked hypertriglyceridemia. Metabolism 57(3), 246-254 (2008).
23. Vega GL, Cater B, Hadizadeh DR 3rd, 23 Meguro S, Grundy SM. Free fatty acid metabolism during fenofibrate treatment of the metabolic syndrome. Clin. Pharmacol. Ther. 74(3), 236-244 (2003).
24. Rosenson RS, Wolff DA, Huskin AL, 24 Helenowsi IB, Rademaker AW. Fenofibrate therapy ameliorates fasting and postprandial lipoproteinaemia, oxidative stress, and the inflammatory response in subjects with hypertriglyceridemia and the metabolic syndrome. Diabetes Care (8), 1945-1951 (2007).Fenofibrate treatment reduced fasting and postprandial lipoproteinemia and inflammatory responses in metabolic syndrome.
25. Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, 25 Sacks FM, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 298(3), 309-316 (2007).
26. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, 26 Tybjaerg-Hansen A. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA 298(3), 299-308 (2007).
27. Hiukka A, Leinonen E, Jauhiainen M 27 et al. Long-term effects of fenofibrate on VLDL and HDL subspecies in participants with Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 50(10), 2067-2075 (2007).
28. Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer J-C et al. Relationships bet ween low-densit y lipoprotein particle size, plasma lipoproteins, and progression of coronary artery disease. Circulation 107(13), 1733-1737 (2003).
29. Davidson MH, Bays HE, Stein E 29 et al.; TRIMS Investigators. Effects of fenofibrate on atherogenic dyslipidaemia in hypertriglyceridemic subjects. Clin. Cardiol. 29(6), 268-273 (2006).
30. May HT, Anderson JL, Pearson RR 30 et al. Comparison of effects of simvastatin alone versus fenofibrate alone versus simvastatin plus fenofibrate on lipoprotein subparticle profiles in diabetic patients with mixed dyslipidaemia (from the Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen Study). Am. J. Cardiol. 101(4), 486-489(2008).
31. 31. van der Hoogt CC, de Haan W, Westerterp 31 M et al. Fenofibrate increases HDL-cholesterol by reducing cholesteryl ester transfer protein expression. J. Lipid Res. 48(8), 1763-1771 (2007).
32. Ikewaki K, Tohyama J, Nakata Y, Wakikawa 32 T, Kido T, Mochizuki S. Fenofibrate effectively reduces remnants, and small dense LDL, and increases HDL particle number in hypertriglyceridaemia men-a nuclear magnetic resonance study. J. Atheroscler. Thromb. 11 (5), 278-285 (2004).
33. Ooi TC, Cousins M, Ooi DS, Nakajima K, 33 Edwards AL. Effect of fibrates on postprandial remnant-like particles in patients with combined hyperlipidaemia. Atherosclerosis 172(2), 375-382 (2004).
34. Koh KK, Quon MJ, Han SH 34 et al. Additive beneficial effects of fenofibrate combined with atorvastatin in the treatment of combined hyperlipidemia. J. Am. Coll. Cardiol. 45(10), 1649-1653 (2005).
35. Rosenson RS. Fenofibrate reduces 35 lipoprotein associated phospholipase A2 mass and oxidative lipids in hypertriglyeridemic subjects with the metabolic syndrome. Am. Heart J. 155(3), 499 e9-e16 (2008).
36. Carlquist JF, Muhlestein JB, Anderson JL. 36 Lipoprotein-associated phospholipase A2: a new biomarker for cardiovascular risk assessment and potential therapeutic target. Expert Rev. Mol. Diagn. 7(5), 511 -517 (2007).
37. Filippatos TD, Gazi IF, Liberopoulos EN 37 et al. The effect of orlistat and fenofibrate, alone or in combination, on small dense LDL and lipoprotein-associated phospholipase A2 in obese patients with metabolic syndrome. Atherosclerosis 193(2), 428-437 (2007).
38. Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M 38 et al. Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoprotein-associated phospholipase A2. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27(10), 2236-2243 (2007).
39. Phuntuwate W, Suthisisang C, 39 Koanantakul B, Chaloeiphap P, Mackess B, Mackess M. Effect of fenofibrate therapy on paraoxonase1 status in patients with low HDL-C levels. Atherosclerosis 196(1), 122-128 (2008).
40. Okopien B, Lrysiak R, Herman ZS. Effects 40 of short-term fenofibrate treatment on circulating markers of inflammation and hemostasis in patients with impaired glucose tolerance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91(5), 1770-1778 (2006).
41. Muhlestein JB, May HT, Jensen JR 41 et al. The reduction of inflammatory biomarkers by statin, fibrate, and combination therapy among diabetic patients with mixed dyslipidaemia: the DIACOR (Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen) study. J. Am. Coll. Cardiol. 48(2), 396-401 (2006).
42. Rosenson RS, Huskin AL, Wolf f DA, 42 Helenowski IB, Rademaker AW. Fenofibrate reduces fasting and postprandial inflammatory responses among hypertriglyceridaemia patients with the metabolic syndrome. Atherosclerosis 198(2), 381-388 (2008).
43. Koh KK, Han SH, Quon MJ, Yeal Ahn J, 43 Shin EK. Beneficial effects of fenofibrate to improve endothelial dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primary hypertriglyceridemia. Diabetes Care 28(6), 1419-1424 (2005). Fenofibrate improved endothelial function and insulin sensitivity and suppressed inflammatory markers. These findings are of relevance given the chronic inflammatory etiology of atherosclerosis.
44. Rosenson RS. Effect of fenofibrate on 44 adiponectin and inflammatory biomarkers in metabolic syndrome patients. Obesity (2008) (In Press).
45. LeBrasseur NK, Duhaney TAS, De Silva 45 DS et al. Effects of fenofibrate on cardiac remodeling in aldosterone — induced hypertension. Hypertension 50(3), 489-496 (2007).
46. Ogata T, Miyauchi T, Sakai S, Takanashi 46 M, Iruayama-Tomobe Y, Yamaguchi I. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in deoxycortiosterone acetate-salt hypertensive rats is ameliorated by the peroxisome proliferatoractivated receptor-б activator fenofibrate, partly by suppressing inflammatory responses associated with the nuclear factor-к-B pathway. J. Am. Coll. Cardiol. 43(8), 1481-1488 (2004).
47. Li YY, McTiernan CF, Feldman AM. 47 Interplay of matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and their regulators in cardiac matrix remodeling. Cardiovasc. Res. 46(2), 214-224 (2000).
48. Ichihara S, Obata K, Yamada Y 48 et al. Attenuation of cardiac dysfunction by a PPAR-agonist is associated with down-regulation ofredox-regulated transcription factors. J. Mol. Cell. Cardiol. 41(2), 318-329 (2006).
49. Sam F, Xie Z, Ooi H 49 et al. Mice lacking osteopontin exhibit increased left ventricular dilation and reduced fibrosis after aldosterone infusion. Am. J. Hypertens. 17(2), 188-193 (2004).
50. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V 50 et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 357(22), 2248-2261 (2007).
51. Genest J Jr, Nguyen N-H, Theroux P, 51 Davignon J, Cohn JS. Effect of micronised fenofibrate on plasma lipoprotein levels and hemostatic parameters of hypertriglyceridemic patients with low levels of high-density lipoprotein cholesterol in the fed and fasted state. J. Cardiovasc. Pharmacol. 35(1), 164-172 (2000).
52. Krempf M, Rohmer V, Farnier M 52 et al. Efficacy and safety of micronised fenofibrate in a randomised double-blind study comparing four doses from 200 mg to 400 mg daily with placebo in patients with hypercholesterolemia. Diabetes Metab. 26(3), 184-191 (2000).
53. Sasaki J, Yamamoto K, Ageta M. Effects of 53 fenofibrate on high-density lipoprotein particle size in patients with hyperlipidaemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre, crossover study. Clin. Ther. 24(10), 1614-1626 (2002).
54. Belfort RS, Berria R, DeFronzo R 54 et al. Fenofibrate improves the atherogenic lipid profile and markers of vascular inflammation independent of changes in insulin sensitivity in hypertriglyceridemic subjects with the metabolic syndrome. Diabetologia 47(Suppl. 1), A25-A26 (2004).
55. Farnier M, Freeman MW, Macdonell G 55 et al. Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed dyslipidemia. Eur. Heart  J. 26(9), 897-905 (2005).
56. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Safety and efficacy of long-term co-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidaemia. J. Am. Coll. Cardiol. 47(8), 1584-1587 (2006).
57. McKenney J, Jones M, Abby S. Safety and 57 efficacy of colesevelam hydrochloride in combination with fenofibrate for the treatment of mixed hyperlipidemia. Curr. Med. Res. Opin. 21(9), 1403-1412 (2005).
58. Nieuwdorp M, Stroes ES, Kastelein JJ; 58 Fenofibrate/Met formin Study Group. Normalization of metabolic syndrome using fenofibrate, metformin or their combination. Diabetes Obes. Metab. 9(6), 869-878 (2007).
59. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti 59 WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am. J. Cardiol. 95(4), 462-468 (2005).
60. Athyros VG, Papageorgiou AA, Athyrou 60 VV, Demitridias DS, Kontopoulos AG. Atorvastatin and micronised fenofibrate alone and in combination in Type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care 25(7), 11 98-1202 (2002).
61. Vega GL, Ma PT, Cater MB 61 et al. Effects of adding fenofibrate (200 mg/day) to simvastatin (10 mg/day) in patients with combined hyperlipidemia and metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 91(8), 956-960 (2003).
62. Scott R, Best J, Forder P 62 et al.; The FIELD Study Investigators. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study: baseline characteristics and short-term effects of fenofibrate (ISRCTN64783481). Cardiovasc. Diabetol. 4, 13 (2005).
63. Keech A, Simes RJ, Barter P 63 et al.; The FIELD study investigators. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with Type 2 diabetes (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 366(9500), 1849-1861 (2005). Key study showing the effects of fenofibrate treatment on macrovascular outcomes.
64. Rosenson RS. FIELD of confusion: future 64 prospects for fibrate therapy in cardiovascular disease. Curr. Atheroscler. Rep. 8(3), 219-222 (2006).
65. The Bezafibrate Infarction Prevention 65 (BIP) study group. Secondary prevention by raising HDL-cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 102(1), 21-27 (2000).
66. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P 66 et al. Joint effects of serum triglyceride and LDLcholesterol and HDL-cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Hear t Study. Implications for treatment. Circulation 85(1), 37-45 (1992).
67. Rubins HB, Robins SJ, Collins D 67 et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med. 341(6), 410-418 (1999).
68. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, 68 Tanne D, Boyko V, Behar S. Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with metabolic syndrome. Arch. Intern. Med. 165(10), 11 54-11 60 (2005).
69. Scott R, d'Emden M, Best J 69 et al. Features of metabolic syndrome identify individuals with Type 2 diabetes mellitus at high risk for cardiovascular events and greater absolute benefits of fenofibrate. Circulation 11 6(II 838) (2007) (Abstract 3691).
70. Keech A, Simes J, Barter P 70 et al.; FIELD Management Committee. Correction to the FIELD study report. Lancet 368(9545), 1415 (2006).
71. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study 71 Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in Type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 357(9260), 905-910 (2001).
72. Zhu S, Su G, Meng QH. Inhibitory effects 72 of micronised fenofibrate on carotid atherosclerosis in patients with essential hypertension. Clin. Chem. 52(11 ), 2036-2042 (2006).
73. Ginsberg HN, Bonds DE, Lovato LC 73 et al. Evolution of the lipid trial protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am. J. Cardiol. 99(12A), i56-i67 (2007).
74. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA 74 et al.; FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 370(9600), 1687-1697 (2007). Key ana lysis showing that fenofibrate treatment has preventive effects on diabetic retinopathy.
75. Ryan KE, McCance DR, Powell L, 75 McMahon R, Trimble ER. Fenofibrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce arterial stiffness in obese glucose tolerant men. Atherosclerosis 194(2), e123-e130 (2007).
76. Ferrara N. Role of vascular endothelial 76 growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 280(6), C1358-C1366 (2001).
77. Kim J, Ahn JH, Yu YS 77 et al. Fenofibrate regulates retinal endothelial cell sur vival through the AMPK signal transduction pathway. Experimental Eye Res. 84(5), 886-893 (2007). Experimental study that demonstrates a mechanism for the preventive effects of fenofibrate on diabetic retinopathy.
78. Chew EY, Ambrosius WT, Howard LT 78 et al.; ACCORD Study Group. Rationale, design and methods of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Eye Study (ACCORD-EYE). Am. J. Cardiol. 99(12A), i103- i111 (2007).
79. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, 79 Taskinen MR, Steiner G; DAIS Investigators. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo-controlled study in Type 2 diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Am. J. Kidney Dis. 45(3), 485-493 (2005).
80. Burgess D, Hunt D, Li L 80 et al. Effects of fenofibrate on silent myocardial infarction, hospitalization for acute coronary syndromes and amputation in Type 2 diabetes: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Circulation 11 6(II 838) (2007) (Abstract).
81. Davidson MH, Armani A, McKenney JM, 81 Jacobson TA. Safety considerations with fibrate therapy. Am. J. Cardiol. 99(Suppl.), C3-C18 (2007).
82. Dierkes J, Westphal S, Luley C. The effect 82 of fibrates and other lipid-lowering drugs on plasma homocysteine levels. Expert Opin. Drug Saf. 3(2), 101-111 (2004).
83. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate 83 of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am. J. Cardiol. 95(1), 120-122 (2005).
84. Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y, Mu L, 84 Subramanian R, Lin JH. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab. Dispos. 30(11 ), 1280-1287 (2002).
85. Backman JT, Kyrklund C, Kivisto KT, Wang JS, Neuvonen PJ. Plasma concentrations of active simvastatin are increased by gemfibrozil. Clin. Pharmacol. Ther. 68(2), 122-129 (2000).
86. Kyrklund C, Backman JT, Neuvonen M, 86 Neuvonen PJ. Gemfibrozil increases plasma pravastatin concentrations and reduces pravastatin renal clearance. Clin. Pharmacol. Ther. 73(6), 538-544 (2003).
87. Schneck DW, Birmingham BK, Zalikowski 87 JA et al. The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin. Pharmacol. Ther. 75(5), 455-463 (2004).
88. Backman JT, Luurila H, Neuvonen M, 88 Neuvonen PJ. Rifampicin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites. Clin. Pharmacol. Ther. 78(2), 154-167 (2005).
89. Pan W, Gustavson LE, Achari R 89 et al. Lack of clinically significant pharmacokinetic interaction between fenofibrate and pravastatin in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol. 40(3), 316-323 (2000).
90. Bergman AJ, Murphy G, Burke J 90 et al. Simvastatin does not have a clinically significant pharmacokinetic interaction with fenofibrate in humans. J. Clin. Pharmacol. 44(9), 1054-1062 (2004).
91. Gustavson LE, Schweitzer SM, Koehne-91 Voss S et al. The effects of multiple doses of fenofibrate on the pharmacokinetics of pravastatin and its 3α-hydroxy isomeric metabolite. J. Clin. Pharmacol. 45(8), 947-953 (2005).
92. Martin PD, Dane AL, Schneck DW, 92 Warwick MJ. An open-label, randomized, three-way crossover trial of the effects of coadministration of rosuvastatin and fenofibric acid in healthy volunteers. Clin. Ther. 25(2), 459-471 (2003).
93. Penn R, Williams RX 3rd, Guha-Ray DK, 93 Sawyers WG, Braun SL, Rains KT. An open-label, cross-over study of the pharmacokinetics of insoluble drug delivery microparticle fenofibrate in combination with atorvastatin, simvastatin and extended-release niacin in healthy volunteers. Clin. Ther. 28(1), 45-54 (2006).
94. Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS; The National Lipid Association Statin Safety Task Force Muscle Safety Expert Panel. An assessment of statin safety by muscle experts. Am. J. Cardiol. 97(8A), C69-C76 (2006).