Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР. Часть 1. Влияние аторвастатина 10 и 20 мг/сут на уровень липидов, С-реактивного белка и фибриногена у больных с ишемической болезнью сердца и дислипидемией

Основной целью клинического исследования ФАРВАТЕР было изучение сравнительной эффективности аторвастатина 10 и 20 мг/сут на уровни липидов, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-С-РБ), фибриногена и структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у больных с ишемической болезнью сердца и первичной гиперлипидемией (ГЛП). 50 больных с документированной ишемической болезнью сердца и ГЛП были рандомизированы на постоянный, без титрования дозы прием аторвастатина: 10 и 20 мг/сут в течение 24 нед. В исследовании оценивались гиполипидемическая эффективность аторвастатина и переносимость лечения, его влияние на уровни вч-С-РБ и фибриногена. Изучалось также влияние терапии аторвастатином на функцию эндотелия, растяжимость, эластичность и жесткость сосудистой стенки через 12 и 24 нед лечения. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 60,8 года, исходные уровень общего ХС - 6,22 ммоль/л, ТГ - 1,86 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,15 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,24 ммоль/л, уровень вч-С-РБ -1,46 г/л, фибриногена - 2,93 г/л. Через 6 нед в группе пациентов, получавших аторвастатин 10 мг/сут, было достигнуто достоверное снижение уровня общего ХС, ТГ и ХС ЛНП на 24,5, 18,4, 34,9% соответственно. В группе больных, получавших аторвастатин 20 мг/сут, через 6 нед снижение уровня общего ХС, ТГ и ХС ЛНП по сравнению с исходными значениями также было достоверным и составило 29,1, 28,2 и 40,9% соответственно. Через 24 нед терапии аторвастатином 10 и 20 мг/сут было достигнуто снижение уровня ХС ЛНП на 34,9 и 43,9% соответственно (p<0,001). Снижение уровня ТГ за 24 нед в группе больных, получавших 10 и 20 мг аторвастатина, по сравнению с исходными значениями составило 22 и 15% соответственно. За 24 нед лечения аторвастатином уровень ХС ЛВП недостоверно повысился на 11% (10 мг/сут) и 12% (20 мг/сут). В период исследования достоверных изменений уровня С-РБ и фибриногена не было отмечено. За 24 нед исследования было зарегистрировано 7 побочных явлений, из которых только 2 (4%) - аллергия и бессимптомное повышение КФК до 264 Е/л - были связаны с приемом препарата.

Основной целью клинического исследования ФАРВАТЕР было изучение сравнительной эффективности аторвастатина 10 и 20 мг/сут на уровни липидов, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-С-РБ), фибриногена и структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у больных с ишемической болезнью сердца и первичной гиперлипидемией (ГЛП). 50 больных с документированной ишемической болезнью сердца и ГЛП были рандомизированы на постоянный, без титрования дозы прием аторвастатина: 10 и 20 мг/сут в течение 24 нед. В исследовании оценивались гиполипидемическая эффективность аторвастатина и переносимость лечения, его влияние на уровни вч-С-РБ и фибриногена. Изучалось также влияние терапии аторвастатином на функцию эндотелия, растяжимость, эластичность и жесткость сосудистой стенки через 12 и 24 нед лечения. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 60,8 года, исходные уровень общего ХС - 6,22 ммоль/л, ТГ - 1,86 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,15 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,24 ммоль/л, уровень вч-С-РБ -1,46 г/л, фибриногена - 2,93 г/л. Через 6 нед в группе пациентов, получавших аторвастатин 10 мг/сут, было достигнуто достоверное снижение уровня общего ХС, ТГ и ХС ЛНП на 24,5, 18,4, 34,9% соответственно. В группе больных, получавших аторвастатин 20 мг/сут, через 6 нед снижение уровня общего ХС, ТГ и ХС ЛНП по сравнению с исходными значениями также было достоверным и составило 29,1, 28,2 и 40,9% соответственно. Через 24 нед терапии аторвастатином 10 и 20 мг/сут было достигнуто снижение уровня ХС ЛНП на 34,9 и 43,9% соответственно (p<0,001). Снижение уровня ТГ за 24 нед в группе больных, получавших 10 и 20 мг аторвастатина, по сравнению с исходными значениями составило 22 и 15% соответственно. За 24 нед лечения аторвастатином уровень ХС ЛВП недостоверно повысился на 11% (10 мг/сут) и 12% (20 мг/сут). В период исследования достоверных изменений уровня С-РБ и фибриногена не было отмечено. За 24 нед исследования было зарегистрировано 7 побочных явлений, из которых только 2 (4%) - аллергия и бессимптомное повышение КФК до 264 Е/л - были связаны с приемом препарата.Атеросклероз и его основные сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и гангрена нижних конечностей) являются основной причиной инвалидизации и смертности в большинстве развитых и развивающихся стран, включая Российскую Федерацию [1-3]. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) широко используются в повседневной клинической практике в первичной и вторичной профилактике атеросклероза благодаря наличию убедительной доказательной базы по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности. Аторвастатин - синтетический статин третьего поколения - также хорошо изучен в контролируемых клинических исследованиях у больных с острым коронарным синдромом (MIRACLE, PROVE-IT TIMI-22) [4, 5], пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (CARDS) [6], артериальной гипертонией (ASCOT-LLA) [7], пациентов с ИБС и после инфаркта миокарда (TNT, IDEAL) [8, 9], в исследовании по регрессу коронарного атеросклероза (REVERSAL) [10]. Положительные клинические эффекты аторвастатина связывают как с его выраженным снижением уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) на 30-50%, так и с нелипидными (плейотропными) эффектами, включая снижение уровня С-реактивного белка (С-РБ).Согласно результатам международных наблюдательных исследований, больные ИБС принимают статины в основном в начальных дозах и лишь у 16-18% пациентов дозы статинов титруются [11-13]. Согласно результатам Московского исследования по статинам, в повседневной клинической практике Москвы начальные дозы статинов принимают 86-97% больных [14]. В исследовании ФАРВАТЕР была предпринята попытка «спроецировать» этот режим приема статинов на реальную клиническую практику и изучить влияние постоянного, без титрования дозы приема аторвастатина 10 и 20 мг/сут (аторис, KRKA, Словения) на липидные параметры, маркеры воспаления и структурно-функциональные показатели сосудистой стенки.По данным многоцентровых клинических исследований, положительный эффект статинов в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности может быть получен не ранее чем через 3-5 лет от начала лечения. Вместе с тем в повседневной клинической практике врач, как правило, использует суррогатные лабораторные и клинические маркеры (уровень ХС, количество принимаемых антиангинальных препаратов и т.д.), которые позволяют оценивать эффективность лечения в более короткие сроки. В связи с этим возрастает роль так называемых валидированных суррогатных конечных точек, включая уровень С-РБ, фибриногена, а также структурно-функциональные показатели сосудистой стенки (функция эндотелия, толщина комплекса интима-медия и др.). Важным преимуществом сосудистых методов исследования является возможность неинвазивного исследования пациентов в амбулаторных условиях, а также мониторинга сосудистых параметров при лечении гиполипидемическими препаратами.Вторичные задачи исследования включали оценку безопасности, переносимости терапии аторвастатином, а также влияния такого лечения на уровни фибриногена и высокоспецифичного С-реактивного белка (вч-С-РБ). Из показателей сосудистой стенки в исследовании изучалось влияние лечения аторвастатином на эндотелийзависимую дилатацию, податливость, эластичность и жесткость сосудистой стенки. В этой статье представлены дизайн, исходная характеристика больных, данные о гиполипидемической эффективности и переносимости аторвастатина, его влиянии на уровень С-РБ и фибриногена. В следующей публикации планируется привести результаты исследования влияния аторвастатина на структурно-функциональные показатели сосудистой стенки.Материал и методыДизайн и основные гипотезы исследования. По дизайну ФАРВАТЕР (табл. 1) - это открытое проспективное без повышения дозы, сравнительное, рандомизированное, 24-недельное исследование, которое было проведено по инициативе исследователя (investigator-initiated). Дизайн и протокол исследования были утверждены на заседании этического комитета Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК). В исследование были включены пациенты, ранее принимавшие участие в Московском исследовании по статинам (Moscow Statin Survey - MSS) [14]. Популяция больных MSS - это пациенты с документированной ИБС и гиперлипидемией (ГЛП), которые наблюдаются в повседневной клинической практике (поликлиники Москвы).Критерии включения в исследование ФАРВАТЕР были сформулированы на основании исходных данных больных с ИБС и дислипидемией, участвовавших в исследовании MSS, в частности средних уровней липидов, у пациентов, не получавших лечения статинами. Согласно критериям включения, в исследовании ФАРВАТЕР участвовали мужчины и женщины 35-70 лет с уровнем общего ХС на фоне низкохолестериновой диеты Ј7,5 ммоль/л, с активностью АСТ/АЛТ при скрининговом визите не более 20% от верхнего предела нормы (ВПН), давшие устное информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включались больные с семейной гиперхолестеринемией, пациенты с исходным уровнем триглицеридов (ТГ) і4,5 ммоль/л, курившие более 5 сигарет в сутки, больные с вторичными дислипидемиями, обусловленными активными болезнями печени, почек, поджелудочной железы. В исследовании ФАРВАТЕР не включались также больные, перенесшие нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, инсульт или операции реваскуляризации миокарда ранее 3 мес до рандомизации.Гипотезы, которые проверялись в рамках исследования ФАРВАТЕР, были следующими: 1) лечение аторвастатином в дозе 20 мг/сут приводит к достоверно большему снижению уровня ХС ЛНП и более низкому среднему уровню ХС ЛНП через 12 и 24 нед приема препарата, чем лечение аторвастатином в начальной дозе 10 мг/сут; 2) терапия аторвастатином в дозе 10 мг снижает уровни ХС ЛНП не менее чем на 30%, в дозе 20 мг - не менее чем на 40% от исходных значений; 3) лечение аторвастатином 10 и 20 мг/сут приводит к достоверному снижению уровня ТГ и повышению уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП); 4) терапия аторвастатином 10-20 мг в течение 24 нед хорошо переносится больными; 5) лечение аторвастатином 10 и 20 мг снижает уровень С-РБ и не влияет на уровень фибриногена; 6) терапия аторвастатином 10 и 20 мг улучшает функцию эндотелия и другие структурно-функциональные показатели сосудистой стенки (податливость, растяжимость и жесткость) через 12 и 24 нед приема препарата.Пациенты. В скрининге приняли участие 84 пациента, в исследование были включены 50 (23 мужчины и 27 женщин), которые с помощью компьютерной программы RANCODE были рандомизированы на прием аторвастатина 10 или 20 мг/сут. Клиническо-биохимическая характеристика пациентов представлена в табл. 2. Средний возраст больных составил 60,8±7,8 года. У всех пациентов была документированная ИБС. 22 (44%) пациента в прошлом перенесли инфаркт миокарда, 1 пациент - операцию аортокоронарного шунтирования, артериальная гипертония была у 45 (90%) больных. 4 пациента перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, у 3 были различные нарушения ритма сердца. Исходные показатели липидов у этих больных были достаточно высокими: средний уровень общего ХС 6,22 ммоль/л, уровень ХС ЛНП 4,15 ммоль/л, исходные показатели активности АСТ, АЛТ и КФК были в норме.Методы исследования. Кровь для лабораторных анализов брали из локтевой вены между 9 и 10 ч утра натощак. Содержание общего ХС и ТГ в сыворотке крови определяли ферментативным колориметрическим методом, ХС ЛВП в супернатанте - после преципитации других классов липопротеидов смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния. Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда. Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом, уровень вч-С-РБ и фибриногена - иммуноферментыми методами на анализаторе Prospec BN II с использованием реактивов фирмы «Dade-Behring» [15, 16].Для сравнения количественных переменных использовались дисперсионный метод Friedman ANOVA, парный и групповой тесты Стьюдента или непараметрические критерии Вилкоксона или Манна-Уитни. Величина p<0,05 рассматривалась как статистически значимое различие.Результаты исследованияГиполипидемическая эффективность аторвастатина 10 и 20 мг/сут. В исследование были рандомизированы 50 пациентов, закончили его 46. В окончательный статистический анализ по гиполипидемической эффективности были включены 39 больных.В табл. 3 представлены данные о гиполипидемической эффективности аторвастатина спустя 6 нед после начала лечения. В обеих группах (аторвастатин 10 и 20 мг/сут) уровень общего ХС снизился менее 5 ммоль/л, ХС ЛНП - почти до целевого значения. Относительное снижение уровня ХС ЛНП за 6 нед лечения составило 34,9% (10 мг/сут) и 40,9% (20 мг/сут). Снижение уровня ТГ за этот период лечения было достоверным и составило 18,4% (10 мг/сут) и 28,2% (20 мг/сут).К 12-й неделе лечения хороший гиполипидемический эффект аторвастатина в дозах 10 и 20 мг/сут сохранился (снижение на 35,2 и 38,2% соответственно, табл. 4); снижение уровня ТГ также было достоверным (на 14 и 17% в группах, принимавших аторвастатин 10 и 20 мг соответственно). Через 24 нед лечения аторвастатином 10 мг/сут среднее снижение уровня ХС ЛНП составило более 30%, в группе больных, получавших аторвастатин 20 мг/сут, было отмечено усиление эффекта (D% ХС ЛНП - 43,9%, табл. 5). Ни при одном визите достоверной разницы между группами больных, получавших аторвастатин 10 и 20 мг, по средним уровням ХС ЛНП не было выявлено. Тем не менее к 24-й неделе исследования относительный процент снижения уровня ХС ЛНП у лиц, получавших 10 и 20 мг аторвастатина, различался на 8%, что может косвенно свидетельствовать о хорошем дозозависимом гиполипидемическом эффекте препарата (см. рисунок). В ходе этого исследования было получено достоверное снижение уровня ТГ на 18-21% (10 мг/сут) и 15-28% (20 мг/сут). В исследовании оценивалось также влияние лечения аторвастатином 10 и 20 мг на уровень ХС ЛВП. В группе больных, получавших 20 мг препарата, к 12-й неделе наблюдалось достоверное повышение уровня ХС ЛВП на 20%, однако достоверных изменений этого показателя к 24-й неделе исследования не было установлено.В табл. 6 представлены данные о влиянии лечения аторвастатином 10 и 20 мг на уровень фибриногена. Средний исходный уровень фибриногена в обеих группах был нормальным, через 12 нед лечения наблюдалась тенденция к его снижению. К 24-й неделе отмечено недостоверное повышение уровня фибриногена на 26,5 и 11,7% соответственно.В табл. 7 приведены результаты исследования влияния разных доз аторвастатина на С-РБ. В обеих группах больных, принимавших разные дозы препарата, произошло снижение уровня С-РБ на 15 и 20%, однако эти изменения были статистически незначимыми.В группе больных, получавших аторвастатин 10 мг/сут, через 24 нед лечения количество больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л, составило 8 (40%) из 20, в группе больных, находившихся на терапии аторвастатином 20 мг/сут, - 14 (74%) из 19. Различия между группами в достижении целевых уровней ХС ЛНП через 24 нед были достоверными (р<0,05).Переносимость лечения аторвастатином. Лечение аторвастатином в течение 24 нед переносилось больными хорошо. 3 пациента прекратили прием препарата по немедицинским причинам. У 1 больного препарат был отменен из-за бессимптомного повышения активности КФК (см. ниже). Ни в одном случае не было зарегистрировано повышения активности АЛТ, АСТ выше 3 ВПН и КФК выше 10 ВПН. Серьезные и несерьезные побочные явления, развившиеся на фоне приема аторвастатина 10 и 20 мг, представлены в табл. 7. В исследовании было зарегистрировано одно серьезное побочное явление, не связанное с приемом исследуемого препарата, - госпитализация по поводу нестабильной стенокардии через 2 дня после окончания исследования. Одна пациентка, принимавшая 20 мг аторвастатина, была госпитализирована в плановом порядке по поводу кисты печени. Головные боли, возможно, связанные с началом приема препарата, были зарегистрированы у 2 пациентов, принимавших аторвастатин 10 мг/сут. Одна пациентка, получив травму при падении с высоты, от госпитализации отказалась и лечилась амбулаторно. В ходе исследования были зарегистрированы две побочные реакции, определенно связанные с приемом аторвастатина. У одной пациентки, принимавшей 10 мг препарата, появилась аллергическая реакция (кожный зуд), которая прекратилась после отмены препарата; у другого больного через 12 нед приема 20 мг препарата было зарегистрировано бессимптомное повышение активности КФК до 264 Ед/л (повышение составило менее 2 ВПН), препарат был отменен по просьбе пациента.ОбсуждениеЭффективный контроль уровня липидов и липопротеидов как основного фактора риска ИБС является главной задачей вторичной профилактики осложнений атеросклероза. По результатам контролируемых исследований со статинами, степень снижения уровня ХС ЛНП прямо пропорциональна уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений. Согласно данным Московского исследования по статинам [14], большинство больных с ИБС и ГЛП, наблюдающихся в повседневной клинической практике Москвы, не получают лечения статинами, а из тех 30%, которые получают его, лишь 1/3 достигают целевого уровня ХС ЛНП [10]. По результатам большого эпидемиологического исследования ОСКАР-2006, лишь 5,3% российских больных с дислипидемиями принимают статины (С.А. Шальнова и соавт., 2006).ФАРВАТЕР - первое российское рандомизированное исследование с генерическим аторвастатином (аторис), посвященное изучению липидных и некоторых плейотропных эффектов этого препарата. Согласно исходной характеристике пациентов, включенных в исследование ФАРВАТЕР, средний уровень ХС ЛНП был достаточно высоким - 4,15 ммоль/л и был сопоставим со средним его уровнем у больных в исследовании MSS (n=1152), не принимавших гиполипидемической терапии (4,10 ммоль/л). Результаты нашего исследования сопоставимы с данными опубликованных работ от гиполипидемической эффективности генерического и оригинального аторвастатина [5, 8, 10-16]. В 12-недельном исследовании INTERARS сравнивалась гиполипидемическая эффективность генерического и оригинального аторвастатина в дозах 10 и 20 мг/сут. Относительный процент снижения ХС ЛНП при приеме дозы генерического аторвастатина 10 мг в течение первых 6 нед терапии составил 35% и был сопоставим с эффектом оригинального аторвастатина. В сравнительных и титрационных исследованиях CURVES [17], ACCESS [18], ASSET [19], CHALLENGE [20] и NASDAC [21] аторвастатин в дозе 10 мг/сут снижал уровень ХС ЛНП на 35,7-38,0%, в дозе 20 мг - на 42-46%, что сопоставимо с результатами нашего исследования. В крупных рандомизированных исследованиях с аторвастатином в дозе 10 мг (ASCOT, TNT, CARDS) среднее снижение уровня ХС ЛНП составило 33,9, 35,0, и 40% соответственно, что также согласуется с полученными нами результатами. В исследовании ФАРВАТЕР в период 6, 12 и 24 нед не было выявлено достоверных различий между средними уровнями ХС ЛНП в группах больных, получавших аторвастатин 10 и 20 мг. В 8-недельном исследовании аналогичного дизайна с оригинальным аторвастатином NASDAC [21], которое включило 919 пациентов с высоким риском и ИБС, к 8-й неделе терапии была отмечена достоверная разница в снижении уровня ХС ЛНП при приеме доз 10 и 20 мг (на 35,7 и 42,2% соответственно).В нашем исследовании среднее снижение уровня ТГ составило 18-21%, что также согласуется с данными зарубежных исследований с оригинальным аторвастатином, в частности в исследовании CHALLENGE при лечении 639 больных аторвастатином в дозе 10 мг/сут среднее снижение уровня ТГ составило 18%, в исследовании ASSET - 22%. Данные литературы о влиянии оригинального аторвастатина на уровень ХС ЛВП неоднозначны. Есть указания, что этот статин в дозе 80 мг/сут может снижать даже уровень ХС ЛВП [21], хотя в многоцентровых работах с участием большого количества больных эти данные не нашли подтверждения [5, 8, 10]. В сравнительном, считающимся «классическим» исследовании CURVES [17] лечение аторвастатином сопровождалось достоверным повышением уровня ХС ЛВП на 3-9%, что сопоставимо с результатами нашего исследования. Повышение уровня фибриногена более 4 г/л, по данным исследований «случай-контроль» и проспективных исследований, имеет положительную корреляцию с частотой сердечно-сосудистых осложнений [22, 23]. В контролируемых клинических исследованиях с использованием статинов показано, что эти препараты практически не влияют на уровень фибриногена. В некоторых работах [23] имеются указания на то, что статины могут снизить уровень фибриногена у пациентов с очень высоким его значением. В исследовании A. Wierzbicki и соавт. [24] изучалось влияние аторвастатина и симвастатина 80 мг/сут у 26 больных с семейной ГЛП. В группе аторвастатина было отмечено достоверное повышение уровня фибриногена на 15%, в нашем исследовании при лечении аторвастатином в дозах 10 и 20 мг/сут достоверного изменения уровня фибриногена не было отмечено. В целом, по результатам рандомизированных клинических исследований и анализа большой базы данных в США (E.Stein, персональные контакты, 2000), аторвастатин не влияет на уровень фибриногена. С-РБ - белок острой фазы, образующийся в печени, повышение активности которого отражает интегральный ответ организма в целом на воспаление [10]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи между воспалительным маркером С-РБ и риском развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных как с высоким риском осложнений атеросклероза, так и с документированной ИБС [25, 26]. В популяции больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией применение аторвастатина в высоких дозах (80 мг/сут) сопровождалось значительным снижением уровня С-РБ на 36-50% [4, 5, 10]. По мнению исследователей, этот плейотропный эффект аторвастатина вносит существенный вклад в улучшение прогноза у тяжелобольных ИБС. В исследовании ФАРВАТЕР было выявлено недостоверное снижение уровня С-РБ у больных, принимавших аторвастатин в дозах 10 и 20 мг/сут, на 15-20%. Вполне вероятно, что влияние аторвастатина на С-РБ зависит от клинического состояния пациента (острый коронарный синдром или стабильная ИБС), а также от используемой дозы этого статина.Лечение аторвастатином в нашем исследовании переносилось больными хорошо, только 1 пациент прекратил прием аторвастатина по медицинским показаниям. За более чем 10 лет клинического использования получены убедительные данные о хорошей безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10-80 мг/сут. Согласно данным ретроспективного анализа большой базы данных (n=14 236) [27], у 7258 больных, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, частота отмены препарата из-за побочных явлений составила 2,4%, у 4798 больных, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, - 1,8%. Симптомы миалгии наблюдались лишь у 1,4% больных при приеме дозы аторвастатина 10 мг и у 1,5% больных - 80 мг/сут.Таким образом, в рандомизированном исследовании ФАРВАТЕР были получены первые российские данные о хорошей гиполипидемической эффективности и переносимости генерического аторвастатина (аториса) 10 и 20 мг/сут у больных с ИБС и дислипидемией. На наш взгляд, более широкое применение этого перспективного статина наряду с другими ингибиторам ГМГ-КОА-редуктазы позволит существенно улучшить качество лечения больных атеросклерозом в нашей стране. Литература1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск тер и проф 2005;4:1:4-8.2. Харченко В.И., Кокорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Рос кард журн 2005;1:51:5-15.3. Демографический ежегодник населения России. Госкомстат 2003.4. Schwartz G.G., Ollson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. (MIRACLE) study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:13:1711-1718.5. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid-lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.6. Collhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:9435:685-696.7. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm. (ASCOT -LLA): a Multicentre controlled lipid-lowering trial. Lancet 2003;361:1149-1158.8. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:14:1425-1435.9. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J.P. et al. High dose atorvastatin vs usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. JAMA 2005;294:19:2437-2445.10. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;3:291:1071-1080.11. Pearson T.A. et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP). A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achiving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160:459-467.12. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor manageme nt and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programm. Eur Heart J 2001;22:554-572.13. Ganse E.V., Laforest L., Alemao E. et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe:the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Opin 2005;21:9:1389-1399.14. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Деев А.Д. и др. Основные результаты Московского исследования по статинам (Moscow Statin Survey, MSS). Сердце 2006.15. Roberts W.L., Multon L., Law T.C. et al. Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: Implication for clinical and epidemiological applications. Part II. Clin Chem 2001;3:47:418-425.16. Cумароков А.Б., Наумов В.Г., Масенко В.П. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология. М: Изд-во Триада 2006;175.17. Jones P., Kafonek S., Laurora I., Hunnghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998;81:5:582-587.18. Andrews T.C., Ballantyne C.V., Hsia J.A. et al. Achieving and maintaining National Cholesterol Education Program low-density lipoprotein cholesterol goals with five statins. Am J Med 2000;111:3:185-191.19. Karalis D.G., Ross A.M., Vacari R.M. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in patients with dyslipidemia with and without coronary heart disease. Am J Cardiol 2002;89:6:667-671.20. Jones P.H., McKenney J.M., Karalis D.G. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia.Evide. Based Cardiovasc Med 2005;9:2:98-101.21. Schrott H., Fereshetian A.G., Knopp R.H. et al. A Multicenter, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study of Atorvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998;3:2:119-124.22. Assmann G., Cullen P., Heinrich J., Schulte H. Hemostatic variables in the prediction of coronary risk: results of the 8 year follow-up of healthy men in the Munster Heart Study (PROCAM). Prospective Cardiovascular Munster Study. Isr J Med Sci 1996;32:6:364-425.23. Сусеков А.В. Эффект статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген. Кардиология 2003;4:21-24.24. Wierzbicki A.S., Lumb P.J., Chick G., Crook M.A. Comparison of therapy with simvastatin 80 mg and atorvastatin 80 mg in patients with familial hypercholesterolaemia. Int J Clin Pract 1999;53:8:609-611.25. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.26. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003;107:363-369.27. Newman C., Tsai J., Szarek M. et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg vs 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14236 patients. Am J Cardiol 2006;97:1.Поступила 18.05.06