Выбор гепатопротектора в комплексной терапии холестеринового литиаза у детей

Харитонова Л.А. РГМУ, г. Москва

Введение

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), или холелитиаз, — новая проблема не только в педиатрии и гастроэнтерологии, но современной медицины в целом.

Конкременты в желчевыводящих путях у детей исторически были описаны значительно позже, чему взрослых. Долгое время их обнаружение в желчном пузыре или желчных протоках рассматривалось как казуистика, своего рода исключение из правил, поскольку холелитиаз (термин общепринятый в зарубежной литературе), или желчнокаменная болезнь (название, употребляемое отечественными авторами), считались прерогативой взрослых. Основоположник отечественной детской хирургии С.Д. Терновский отмечал, что за свою более, чем сорокалетнюю врачебную деятельность ему не пришлось прижизненно диагностировать желчнокаменную болезнь у детей, тем более их оперировать.

Во второй половине ХХ столетия количество публикаций о наличии у детей конкрементов в желчевыводящих путях стало увеличиваться. Это были, как правило, случайные находки, выявляемые секционно, при рентгенологических исследованиях либо в процессе операций. Коренным образом диагностика холелитиаза изменилась после внедрения в клиническую практику эхографии или ультрасонографии, осуществляемой в реальном масштабе времени. Использование в педиатрии современных интраскопических, морфологических и гистохимических методов исследования позволило не только улучшить диагностику ЖКБ, но способствовало выявлению особенностей течения холелитиаза у детей. Было доказано, что по химическому составу желчные конкременты, выявляемые у детей, существенно отличаются от взрослых. В детском возрасте чаще выявляются билирубиновые и смешанные желчные камни, реже - холестериновые. Новые качественные подходы в диагностике обусловили распознование холелитиаза у детей всех возрастов, включая первый год жизни. В связи с чем было установлено, что в детском возрасте существуют определенные периоды, когда чаще выявляются холестериновые конкременты. Все это привело к необходимости пересмотра терапевтической тактики.

Причинно-значимые факторы количественного роста ЖКБ

Среди многих причинно-значимых факторов, влияющих на увеличение холелитиаза в детском возрасте, одно из первых мест отводится питанию. Современный ребенок употребляет много жиров, легкоусвояемых белков и углеводов при недостаточном количестве витаминов, свежих овощей и фруктов, столь богатых макро- и микроэлементами, но главное - пищевыми волокнами. Пищевые волокна, в состав которых входят полисахариды, целлюлоза, лигнин и др., являются естественными энтеросорбентами. В ежедневном рационе детей нередко преобладают консервированные и рафинированные продукты питания. Нарушения питания усугубляются дефицитом антиоксидантов, что также отражается на обмене веществ, включая метаболизм холестерина.

Дети с холелитиазом находятся, как правило, непродолжительное время (1-2-3 месяца) на грудном вскармливании, а некоторые сразу после рождения получают искусственные смеси. Наряду с этим известно, что естественное вскармливание оказывает пожизненный эффект в отношении гиперлипидемии, гиперинсулинемии, ожирения и т. п. То есть тех состояний, которые свидетельствуют о нарушениях обмена веществ, сопровождающихся гиперхолестинемией. Такое предположение допустимо, так как таурин, содержащийся в женском молоке, обладает своеобразным защитным эффектом против образования холестериновых камней. Таурин улучшает всасывание липидов, а конъюгация его с желчными кислотами приводит к тому, что эти кислоты становятся менее токсичными и хорошо растворимыми в воде. При поступлении таурина в организм ребенка, с одной стороны, повышается скорость секреции желчных кислот, с другой снижается скорость секреции холестерина.

Нельзя недоучитывать воздействие на организм ребенка ксенобиотиков, лекарственных средств, биологических веществ и т.п., способных прямо или косвенно воздействовать на печень и желчные пути. Увеличение литогенности желчи, в частности, связывают с изменением деятельности печеночной клетки и ее органелл. Таким образом, допускается гепатогенное происхождение холелитиаза как врожденного, так приобретенного характера. Очевидно, именно этими причинами обусловлено возникновение холестериновых желчных камней у детей, матери которых во время беременности принимали глюкокортикоиды, и у детей, часто употребляющих в раннем возрасте метронидазол, эритромицин, ванкомицин и другие лекарственные средства. Они значительно снижают конверсию холестерина в последующие продукты его обмена. Содержание холестерина остается высоким, а при исчерпывании компенсаторных возможностей организма развивается гиперхолестеринемия или «холестериноз».

В патогенезе заболеваний гепатобиллиарной системы все большее значение придается микроэкологическим нарушениям в кишечнике. Микробная флора пищеварительного тракта осуществляет комплекс гидролитических, восстановительных анаэробных процессов. Под влиянием ксенобиотиков, вирусов, бактериальных патогенов и т.п., нарушается детоксикационная функция микробной флоры, возникают микроэкологические нарушения в кишечнике. Это приводит не только к метаболическим (эндотоксимия), но также структурным повреждениям гепатоцитов, их органелл, сопровождающихся нарушением синтеза желчных кислот. Количественное снижение индигенной микрофлоры кишечника также нарушает метаболизм токсичных первичных (холевая) и вторичных (деоксихолевая) желчных кислот с образованием нетоксичной - третичной урсодеоксихолевой кислоты. Нарушается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Желчь приобретает литогенные свойства.

Микробная флора наряду с другими факторами играет важную роль в метаболизме холестерина, при этом индигенная флора способствует поддержанию стабильного уровня холестерина в организме.

Таким образом, экологическое неблагополучие, проявляющееся макро- или микроэкологическими нарушениями, влияет на функциональное состояние гепатобилиарной системы, а также изменяет микробиоценоз кишечника. Вне зависимости от причин, изменяющих деятельность этих детоксицирующих органов, возникают отклонения энтерогепатической циркуляции желчных кислот, следовательно, холестерина. Эти и многие другие факторы в совокупности прямо или косвенно обусловливают высокую реальность развития желчнокаменной болезни уже в детском возрасте.

Лекарственные средства, влияющие нахолестериногенез

Известно, что синтез холестерина в печени контролируется ферментом р-метилурацил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Повышение активности этого фермента приводит к увеличению синтеза эндогенного холестерина и снижению его утилизации. Усилению секреции холестерина желчью в детском возрасте способствуют ожирение, искусственное вскармливание, высококалорийная диета. У больных с ожирением запасы желчных солей достаточны, но желчь перенасыщена холестерином из-за усиленного поступления в нее холестерина. В этих случаях эффективны препараты гиполипидемического действия, способствующие уменьшению всасывания холестерина в кишечнике, - холестирамин, урсодеоксихолевая кислота. Особенностью механизма действия их является угнетение абсорбции холестерина в кишечнике, подавления его синтеза в печени и понижения секреции в желчь.

Однако у детей нарушение процессов холестериногенеза чаще обусловлено не избыточной продукцией холестерина печенью, а нарушением его утилизации из кишечника. Этому способствуют дискинетические нарушения пищеварительного тракта, а также нарушения всасывания отдельных компонентов пищи - белков, жиров и углеводов. Изменения процессов полостного и мембранного пищеварения приводят к насыщению желчи холестерином даже при нормальной его выработке в печени. Этим, очевидно, можно объяснить крайне редкое повышение уровня холестерина в крови у детей с холелитиазом.

Образованию холестериновых желчных камней способствует и нарушение транспорта холестерина. Поскольку холестерин нерастворим в воде, его прохождение по желчным путям осуществляется в результате образования сложного органического соединения из холестерина, желчных кислот и фосфолипидов. Если секретируется достаточное количество желчных кислот, то образуется стойкое водорастворимое соединение — стабильные (смешанные) мицеллы. Образование последних обеспечивается особенностями физических свойств желчных кислот. Желчные кислоты являются амфипатическим соединением, т. е. они одновременно оказываются водорастворимыми и водонерастворимыми, поскольку их молекулярная структура включает в себя гидрофобную систему стероидного кольца и гидрофильную группу на боковой цепи. Это позволяет желчным кислотам формировать однородную по структуре желчь в виде желчных мицелл. При этом желчные кислоты своей гидрофильной поверхностью направлены в сторону воды, что делает мицеллу водорастворимой, а гидрофобная внутренняя поверхность позволяет желчным кислотам транспортировать другие гидрофобные соединения, в частности, холестерин и фосфолипиды.

В случаях избытка холестерина и(или) недостатка желчных кислот холестерин вступает в соединение с фосфолипидами. Транспорт последних по желчным путям осуществляется с помощью липопротеинов. Различают несколько видов липопротеинов, участвующих в переносе холестерина и фосфолипидов. Основными из них являются:

• хиломикроны, транспортирующие в основном экзогенные триглицериды;
• липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), переносящие в основном эндогенные триглицериды;
• липопротеины низкой плотности (ЛПНП), транспортирующие холестерин и эфиры холестерина;
• липопротеины высокой плотности (ЛПВП), переносящие холестерин и фосфолипиды.

Липопротеины очень низкой плотности передают эндогенные триглицериды и холестерин в периферические ткани посредством превращения их в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Липопротеины высокой плотности, напротив, мобилизуют холестерин из тканей.

Синтез липопротеинов и обмен холестерина являются сложными биологическими процессами, поэтому влиять на них в той или иной степени могут вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам, в том числе препараты регулирующие:

• функции ЦНС (снотворные, транквилизаторы и др.);
• обменные процессы (липотропные средства, гормональные препараты);
• лекарственные средства растительного происхождения.

К основным средствам, оказывающим гиполипидемическое действие, относят:

1. Вещества, связывающие желчные кислоты (секвестранты желчных кислот — холестерамин и др.).
2. Никотиновая кислота и ее производные.
3. Статины (ловастин, симвастатин и др.).
4. Фибраты, производные фиброевой кислоты (клофибрат, безафибрат и др.).
5. Другие гиполипидемические лекарственные средства (ЛС).
6. Препараты растительного происхождения.

Основное действие препаратов никотиновой кислоты заключается в угнетении секреции ЛПОНП и снижении образования ЛПНП с одновременным повышением ЛПВП (ксантинола никотинат, никотиновая кислота). Препараты эффективны при гиперхолестерин- и гипертриглицеридемии.

Фибраты (производные фиброевой кислоты) уменьшают транспорт холестерина и триглицеридов липопротеинами, усиливают распад холестерина. Однако их применение при холелитиазе ограничено.

Группа статинов ингибирует выработку ГМГ-КоА-редуктазы, катализирующей начальные и промежуточные стадии синтеза холестерина, тем самым обеспечивается их гиполипидемическое действие. Однако применение статитнов ограничено у детей до 18 лет.

Увеличение литогенности желчи может быть обусловлено изменением деятельности печеночной клетки и ее органелл. В настоящее время допускается гепатогенное происхождение холелитиаза как врожденного, так приобретенного характера. Очевидно, именно этими причинами обусловлено возникновение холестериновых желчных камней у детей, матери которых во время беременности принимали глюкокортикоиды, и у детей, часто употребляющих в раннем возрасте метронидазол, эритромицин, ванкомицин и др. лекарственные средства. Последние значительно снижают конверсию холестерина в последующие продукты его обмена. Содержание холестерина остается высоким, а при исчерпывании компенсаторных возможностей организма развивается гиперхо-лестеринемия или «холестериноз». В этих случаях в терапию необходимо включать другие гиполипидемические средства (Таблица 1).

Таблица 1. Характеристика гиполипидемических средств

Однако применение гиполипидемических средств этой группы ограничено в детской практике. Последнее обусловлено побочными эффектами этих лекарственных средств. Среди которых наиболее значимыми являются нарушения метаболизма глюкозы, сопровождающиеся гипогликемией; аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, а также диспепсия, судороги и диплопия (Таблица 2).

Таблица 2. Побочные эффекты и противопоказания к применению гиполипидемических лекарственных средств

В детской практике наиболее целесообразным является применение гиполипидемических средств растительного происхождения, содержащих биофлавоноиды, биогенные амины, инулин, обладающих одновременно липотропным, антисептическим и гепатопротективным действиями. Наиболее эффективным среди них является лекарственное средство из листьев артишока — Хофитол. Основными компонентами хофитола являются цинарин, кофеоловая и хинная кислоты, флавоноиды, секвитерпелактон, инулин. Желчегонное и гепатопротективное действия оказывают цинарин, кофеоловая и хинная кислоты. В то же время секвитерпелактон улучшает фильтрационную способность почек, каротин, витамины группы В нормализуют обменные процессы. Хофитол увеличивает выработку коферментов гепатоцитами и оказывает влияние на метаболизм липидов, холестерина и кетоновых тел, стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов. Кроме того, препарат обогащен инулином и селеном. Эти составляющие и определяют его области применения. Хофитол наиболее эффективен при холестериновом литиазе, а также в случаях сочетания ЖКБ с алиментарно-конституциональным ожирением и дисметаболическими нефропатиями. Преимуществом Хофитола перед аналогами является возможность применения его у детей раннего возраста за счет наличия детской официнальной формы в каплях. Препарат хорошо переносится и может назначаться детям первого года жизни.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 178 детей с ЖКБ в возрасте от 1 мес до 15 лет. Мальчиков было 64, девочек - 114. Из них 80 детей было с осадком; 98 - с камнями в желчном пузыре.

У всех детей наряду с тщательным и целенаправленным сбором анамнеза проводилось общеклиническое, комплексное, лабораторно-инструментальное и специальные интраскопические исследования, включая ультрасонографию, магнитнорезонансную томографию, динамическую гепатобиллсцинтиграфию, по показаниям выполнялась ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ). Всем детям на фоне базисной терапии, включающей в себя диету, пищевые волокна, энтеросорбенты, урсодеоксихолевая кислота назначался Хофитол по 0,5-1 таблетке 3 раза в сутки перед едой. Контроль эффективности лечения и выявления возможных побочных эффектов осуществлялся выполнением 1 раз в 4 недели биохимических исследований крови и выполнением ультрасонографии.

Дети с ЖКБ (98) получали Хофитол в течение нескольких месяцев прерывистыми курсами. У 67 детей размеры конкрементов не превышали 1 см в диаметре, была сохранена сократительная функция желчного пузыря, у 31 - желчные камни выявлялись на фоне снижения его сократительной функции. При этом 17 детей страдали алиментарно-конституциональным ожирением 1-й степени, 12 — алиментарно-конституциональным ожирением в сочетании с дисметаболической нефропатией (ДМН).

Во всех случаях применения Хофитола при ЖКБ и билиарном сладже улучшалось самочувствие детей, на 3-4 день исчезало чувство тяжести и боли в правом подреберье, нормализовался стул, нивелировались холестатические нарушения: показатели щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы нормализовались к концу 2 недели, холестерина и липидного комплекса - 4 недели.

Растворения желчных камней удалось добиться у 33 детей. Уменьшение размеров конкрементов отмечалось у 12. В остальных случаях наблюдалось прекращение роста желчных камней. При этом на фоне приема Хофитола значительно сокращались сроки растворения конкрементов. Так, у половины детей камни растворись в течение 3 месяцев, у остальных - в течение 6-12 месяцев, тогда как без приема Хофитола длительность растворения желчных камней в среднем составляла от 12 до 24 мес. Отсутствие эффекта у детей с гипотонией желчного пузыря (31) было, очевидно, обусловлено нарушением оттока желчи из желчного пузыря и сохраняющимися застойными явлениями как в желчном пузыре, так и в общем желчном протоке. У 22 детей с отрицательным результатом литолиза желчных камней, в последующем оперированных, были выявлены билирубиновые конкременты. Ни в одном случае не было зарегистрировано побочных эффектов.

Не менее значимых результатов при использовании Хофитола нам удалось добиться у детей с осадком в желчном пузыре. Под наблюдением находилось 80 детей в возрасте от 3 до 15 лет, мальчиков было 23, девочек - 57. Практически у половины (41) детей этой группы встречалась ДМН, ожирение - у 15, в остальных случаях (56) осадок выявлялся на фоне гипотонии желчного пузыря. Консервативная терапия и контроль за лечением проводились по схеме лечения ЖКБ. Добиться исчезновения осадка удалось у большинства (67) детей. Во всех случаях исчезали явления холестаза. Отсутствие эффекта от проводимой терапии было отмечено у 13 детей и было обусловлено несколькими факторами: наличием аномалий развития в вышележащих отделах желчевыводящих путей в виде стенозов проксимального (5) и дистального (2) отдела общего желчного протока, аномальным впадением пузырного протока в общий желчный проток (6) и др.

У всех детей, за исключением больных с отсутствием терапевтического эффекта (35), отмечалась нормализация липидограммы сыворотки крови (Таблица 3).

Таблица 3. Изменения липидограммы сыворотки крови на фоне лечения Хофитолом

Очевидно, сочетание приема базисного литолитического препарата - урсодеоксихолевой кислоты - и Хофитола приводит к нормализации синтеза и транспорта холестерина, фосфолипидов и желчных кислот. На этой стадии развития ЖКБ нормализация белково-синтетической функции печени, включая синтез холестерина и желчных кислот, наиболее обратимы, в связи с чем сочетание Хофитола с базисной терапией урсодеоксихолевой кислотой предотвращает формирование конкрементов.

Очевидно, у детей с ЖКБ и билиарным сладжем эффект лечения связан со взаимообусловливающими действиями Хофитола и урсодеоксихолевой кислоты на этапах синтеза и всасывания желчных кислот, а также синтеза и транспорта холестерина. Снижение всасывания липидов в кишечнике, обусловленное Хофитолом, и улучшение энтерогепатической циркуляции желчных кислот за счет приема урсодеоксихолевой кислоты способствуют предотвращению избыточной выработки холестерина в печени, что, в свою очередь, позволяет осуществлять транспорт последнего в составе смешанных мицелл и нивелирует формирование литогенной желчи. В связи с этим применение Хофитола у детей с конкрементами и осадком в желчном пузыре является патогенетически обоснованным.

Заключение

Таким образом, результаты проведенных наблюдений показывают, что использование гепатопротекторов с гиполипидемическим действием, в частности Хофитола, при конкрементах и осадке в желчном пузыре патогенетически обосновано. Препарат хорошо переносится. Ограничением использования для Хофитола является выраженная гипотония желчного пузыря, аномалии и пороки развития билиарного тракта, нарушающие отток желчи.

Литература

1. Детская гастроэнтерология. Руководство на компакт-диске. Под общей редакцией СВ. Бельмера и А.И. Хавкина. М., 2001.-692 MB.
2. Гринбергер Н., Иссельбахер К. Болезни желчного пузыря и желчных путей. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Книга вторая. М., Практика. - 2002. - С.2073-2075.
3. Ильченко А.И. Заболевания желчного пузыря и желчных путей.- ООО «Анахарсис». - 2006.-447С.
4. Канн В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза. Русский медицинский журнал,- 1998.-6(7).-С 460-72
5. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Холепатии у подростков. Руководство для врачей. - М.-2003, - С 68
6. Шерлок Ш., Джулии Дж. Заболевания печени и желчных путей. - М. - Геотар Медицина. - 1 99. - С 250
7. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения у детей. Руководство для практикующих врачей. По ред.В.Т. Ивашкина. - 2003. - С-2007
8. Smith D.J., Oshio., Miyairi M., ег al. Coordination of the contractile activity of bile canaliculi. Evidence from spontaneo us contractions in vitro. Lab invest 1985. - 53.-270
9. Kirchhoff R., Beckers C.H., et al Eghancement of choleresis by extractof artichoke. Phyroterapy 1994.-1.-107-15
10. Запруднов A.M., Харитонова Л.А., Современные достижения в изучении холелитиаза. Детская гастроэнтерология. Под. Ред Баранова А.А., Климанской Е.В., Римарчук Г.В..- Глава 12. - С-352-390