Герцептин: новые перспективы в лечении рака

Сенсацией в клинической онкологии стало высокоэффективное использование Герцептина (трастузумаб), моноклональных антител против HER2/neu рецептора, у больных раком молочной железы. Именно Герцептин и Мабтера (ритуксимаб) открыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей - направленную биотерапию, которая позволяет прицельно уничтожать только опухолевые клетки.

Высокая эффективность Герцептина связана с механизмами действия антител к HER2/neu. Оказалось, что моноклональные антитела к HER2/neu способны не только вызывать иммунно-опосредованную (антитело- и комплемент-зависимую) цитотоксичность, но и непосредственно блокировать пролиферацию и вызывать апоптоз клеток-мишеней. Для Герцептина показана антиангиогенная активность [14]. Он ингибирует синтез TGF-b, ангиопоэтина-1, ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI-1).

Белок HER2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия этого белка на мембране клеток молочной железы возникает чаще всего в результате амплификации гена, для других типов опухолей это еще не доказано. Гиперэкспрессия HER2/neu в ткани рака молочной железы обнаружена у 20-30% больных.

Гиперэкспрессия HER2/neu в опухоли (HER2/neu+ опухоль) сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением числа рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио- и эндокринотерапии и т.д. Показано потенцирование HER2/neu активности других рецепторов семейства: HER1 (EGFR), HER3 и HER4.

Оказалось, что определение гиперэкспрессии HER2/neu имеет большое значение при раке молочной железы, при котором он активно изучается как прогностический фактор [20].

На сегодняшний день накоплено достаточно клинических доказательств, подтверждающих данные экспериментов in vitro и in vivo, что гиперэкспрессия HER2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии эстрадиол- и прогестерон- позитивных больных. Однако на сегодня не имеется достаточных доказательств, позволяющих рекомендовать использование НЕР2/nеu - статуса для определения больных, резистентных к гормонотерапии. Вместе с тем, существует рекомендация использовать адъювантное лечение доксорубицин-содержащими режимами в дополнение к тамоксифену у ER⁺HER²⁺ больных [20].

Показано, что современные антиароматазные препараты одинаково эффективны как при ER⁺HER^- опухолях, так и ER⁺HER^-  опухолях. Обобщенные данные свидетельствуют, что больные с гиперэкспрессией HER2/neu более вероятно ответят на терапию антрациклин-содержащими режимами, чем на лечение алкилирующими агентами. Поэтому для HER2/neu+ больных более предпочтительно назначение антрациклин-содержащих схем. Для HER2/neu- больных могут быть рекомендованы как ЦМФ-содержащие, так и антрациклин-содержащие режимы. Однако необходимы дополнительные исследования для выбора оптимальной дозы доксорубицина (60 мг/м2 или выше). Данные о влиянии HER2/neu на эффективность таксан-содержащих режимов противоречивы.

На сегодняшний день не накоплено достаточно данных, позволяющих говорить о прогностической значимости HER2/neu для других типов новообразований.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЕРЦЕПТИНА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Герцептин в настоящее время занял прочную позицию в лечении рака молочной железы. Препарат разрешен к применению в монотерапии больных с HER2/neu+ метастатическим раком молочной железы во 2-3 линии, а так же в комбинации с ци-тостатическими агентами у больных, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака.

Герцептин эффективен при самостоятельном применении в 1 линии терапии метастатического рака молочной железы. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER3+ или HER2+ (FISH- или FISH+  значительная регрессия опухоли достигнута при HER3+ - у 35% больных, при HER2+ FISH+ - у 34% больных. В то же время у HER2+ FISH- пациентов лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 месяцев после начала лечения 57% больных с полной или частичной ремиссией и 51% больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев).

При лечении Герцептином 336 больных раком молочной железы полная или частичная ремиссия была получена в 1-2 линии терапии у 26% и 22% женщин соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER3+ или FISH+ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER3+ или HER2+) только 26%.

Разработаны два режима применения Герцептина [21]:

1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30-минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90-минутная инфузия).
2. Введение один раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90-минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90-минутная инфузия).

Важно подчеркнуть, что препарат должен вводиться только в физиологическом растворе хлорида натрия.

Как правило, Герцептин хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения обычно наблюдаются после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%.

После первого введения могут также возникнуть острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, но они крайне редко представляют опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с использованием премедикации, что обеспечивает безопасность терапии.

Однако наиболее впечатляющими, являются результаты клинического применения Герцептина в комбинации с химиотерапией.

В доклинических исследованиях выявлено, что Герцептин усиливает эффективность некоторых химио-препаратов (винорелбин, цисплатин, этопозид, доксорубицин, паклитаксел, метотрексат, винбластин и ДР.) [22].

Проведено сравнение эффективности стандартных режимов химиотерапии 1 линии метастатического рака молочной железы в комбинации с Герцептином и без него. В исследование было включено 469 пациентов с гиперэкспрессией HER2/neu (HER3" или HER2"). Пациенты, не получавшие антрацикли-ны в адьювантном режиме, рандо-мизированы в группу Доксорубицин 60 мг/м2 + Циклофосфан 600 мг/м2 в комбинации с Герцептином или без него. Пациенты, получавшие, антра-циклинсодержащие режимы в послеоперационном периоде рандоми-зированы в группу Таксола в комбинации с Герцептином или без него [I]. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Таблица 1. Сравнение эффективности стандартной химиотерапии отдельно и в сочетании с Герцептином

Данное исследование свидетельствует, что добавление Герцептина к стандартным режимам химиотерапии ассоциируется с увеличением частоты общего ответа и удлинением времени до прогрессирования.

Однако в нем также показано значительное возрастание риска кардиотоксичности при одновременном применении Герцептина и

антрациклинов. Учитывая отсутствие существенного увеличения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + антрациклины не рекомендуется.

Высокоэффективным оказался режим комбинации Винорелбина (30 мг/м2 еженедельно) и Герцептина (4 мг/кг в день 1, далее 2 мг/кг еженедельно) в 1 линии терапии метастатического рака молочной железы. Частота эффекта составила 78% (82% у HER3+ и 58% у HER2+) [2].

В доклинических испытаниях установлено синергическое действие платиновых агентов, таксанов и Герцептина. BCIRG проводит рандомизированное многоцентровое исследование в двух группах комбинации Цисплатина или Карбоплатина с Таксотером и Герцептином.
1 группа: Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с Цисплатином 75 мг/м2 - каждые З недели и Герцептин в еженедельном режиме.
2 группа: Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с Карбоплатином AUC? 6 - каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме [З]. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность комбинации Таксотера и производных платины в сочетании с Герцептином

Изучаются комбинации Герцептина с цитостатическими агентами (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность комбинаций цитостатиков и Герцептина

Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастатическом раке молочной железы стала основанием для ее оценки при не-оадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м2 каждые 3 недели) в сочетании с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювант-ной химиотерапии больных раком молочной железы II-III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев, полная + частичная клиническая ремиссия — в 64% случаев.

Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы и Тамоксифена в неоадъювантном режиме у больных с гиперэкспрессией HER2+ и ER+. Частота ремиссий составила 88% и 21% соответственно. Данное исследование продолжено с рандомизацией больных к Анастразолу (монотерапия) и комбинации Анастразол + Герцептин.

В настоящее время проводится серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NSAPB B-31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [6]

Новые перспективы связаны с комбинированной терапией, направленной против других членов семейства HER. В ткани рака молочной железы наблюдается сочетание гиперэкспрессии HER1, HER2, HER3 и HER4. Наибольший интерес привлекает HER1 - рецептор эпидермального фактора роста [7]. В доклинических исследованиях установлено, что комбинация Герцептина с Ирессой (блокатор HER1) ингибирует HER2/neu в 200 раз эффективнее, чем один Герцептин [24]. Значительное усиление эффекта Герцептина по отношению к линии НСА-7 колоректального рака, экспрессирующего HER2, наблюдается при его комбинации с ингибитором циклооксигеназы-2 — Целекоксибом [23].

Герцептин способен вызывать умеренно выраженные побочные эффекты. У 7% пациентов, получавших Герцептин во 2 линии после антрациклинсодержащих режимов, развивалась кардиальная дисфункция. При комбинации Герцептина с антрациклинами частота случаев кардиальной дисфункции увеличивалась до 28%.

Механизмы, инициирующие начало кардиомиопатии у пациентов, получающих Герцептин, могут быть следующими: иммунообусловленное разрушение кардиомиоцитов, взаимодействие с антрациклинами, дефекты в HER2/neu сигнале, который требуется для поддержания сократительной способности сердца [8].

ПРИМЕНЕНИЕ ГЕРЦЕПТИНА ПРИ ДРУГИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ

Высокая эффективность Герцептина у больных раком молочной железы создает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у пациентов с другими злокачественными опухолями.

На сегодняшний день применяются стандарты, разработанные для больных раком молочной железы: FISH или иммуногистохимическоу (ИГХ) исследование по критериям, поддержанным FDA (Food and Drug Administration) США.

Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях. Однако даже с использованием стандартных критериев данные о частоте экспрессии в опухолях значительно различаются. В таблице 4 приведены новые сведения о частоте гиперэкспрессии HER2/neu в различных опухолях с использованием стандартных критериев. 

Таблица 4. Гиперэкспрессия HER2/neu при различных злокачественных опухолях (кроме рака молочной железы)

Проведено исследование, включавшее 23 пациента с метастатическим раком поджелудочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (2+ и 3+). Пациенты получали Гемзар 1000 мг/мУнед (7-8 циклов, затем каждые 3 недели) и Герцептин (4-2 мг/кг/нед). Частичный эффект по данным компьютерной томографии составил 24%, 47% больных имели снижение СА19-9 в 2 раза [9].

Проведено сравнение эффективности комбинации Гемзара (1250 мг/м2, дни 1, 8) и Цисплатина (75 мг/м2, день 1, 6 циклов) и той же комбинации в сочетании с Герцептином при немелкоклеточном раке легкого с гиперэкспрессией HER2/neu (2+ и 3+). Среди 103 больных частота ремиссий составила 41% и 32% соответственно, а медиана времени до прогрессирования — 7,2 и 6,3 месяца соответственно [11].

В рамках клинического исследования изучалась комбинация Герцептина в стандартном еженедельном режиме и Иринотекана 125 мг/м2 еженедельно (4 недели, интервал 2 недели) при колоректальном раке во 2 линии. 5 из 7 больных имели частичную ремиссию [12]. Эта комбинация хорошо переносится, результаты ее применения обнадеживают, однако для их подтверждения необходимо проведение рандомизированного исследования.

При диссеминированном раке мочевого пузыря использовалась комбинация, включавшая Герцептин в еженедельном режиме, Таксол 200 мг/м2, Карбоплатин AUC 5 и Гемзар 800 мг/м2. Из 13 пациентов 9 имели частичную ремиссию [13].

В большинстве исследований Герцептин демонстрировал высокую эффективность у больных с различными типами опухолей, характеризующихся гиперэкспрессией HER2/neu, и низкую токсичность. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования Герцептина в комбинации с химиотерапией при этих заболеваниях. Существует также насущная необходимость более тщательной оценки гиперэкспрессии HER2/neu и определения показаний к назначению Герцептина. Именно степень гиперэкспрессии определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапевтическими препаратами.

Перспективы дальнейшего клинического использования Герцептина связаны с более детальным анализом гиперэкспрессии HER2/neu (ИГХ или FISH), выяснением корреляций HER2/neu с клиническим течением болезни и эффективностью лечения при различных типах опухолей.

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГИПЕРЭКСПРЕССИИ HER2

Методы оценки экспрессии HER2/neu в ткани основаны на двух подходах: определение изменений на белковом (по гиперэкспрессии белка на мембране клетки) или на геномном уровне (по амплификации гена HER2/neu).

На сегодняшний день иммуногистохимия является господствующим методом определения гиперэкспрессии белка HER2/neu. Для исследования используются парафиновые блоки тканей, фиксированных в нейтральном формалине в течение 18-24 часов.

В ряде случаев учет уровня окраски нормального эпителия помогает "нормализовать" уровень окрашивания HER2/neu и, таким образом, компенсировать межлабораторные различия в фиксации и обработке ткани [17]. Использование стандартных подходов к определению статуса HER2/neu обеспечивает высокую специфичность и чувствительность метода (совпадение иммуногистохи-мии на парафиновых блоках с данными флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) составляет 90%) [15].

Для исследования используются антитела СВ11 (Novocastra, Ventana), А0485 (Dako), 4D5. Необходимо проведение тепловой обработки срезов в 0,01 mM цитратном буфере (рН 6,0) на водяной бане при 95-99°С.

Единственной стандартизованной иммуногистохимической тест-системой для оценки экспрессии белка HER2/neu, поддержанной FDA, является ГерцепТест (HercepTest, Dako Corp, Carpinteria, СА) [16]. ГерцепТест рекомендован FDA для отбора пациентов для лечения Герцептином.

Дискуссия о классификации результатов определения гиперэкспрессии HER2/neu имеет большое практическое значение. Степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапией (табл. 5) [18]. Сегодня следует рекомендовать назначение Герцептина самостоятельно или в комбинации с химиотерапией только при строго положительном тесте (3+) как при использовании HercepTest, так и других иммуногистохимических исследований.

Недавно разработанный метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) является быстрым, чувствительным и очень надежным способом определения амплификации гена HER2/neu. Он может быть легко выполнен на архивных блоках, сохраняемых в течение долгого периода, на материале, полученном при трепанобиопсиях. Две тест-системы определения амплификации гена HER2/neu FISH-методом рекомендованы FDA наряду с ГерцепТестом. Это PathVysion HER2 [Vysis, Inc, Downers Grove, Ill] и Oncor/Ventana INFORM HER2/neu Gene Detection System [Ventana Medical Systems]. Обе эти системы пригодны для использования на парафиновых блоках и были поддержаны FDA как стандартный метод прогнозирования течения рака молочной железы.

Для определения «истинной» амплификации гена имеет значение определение соотношения: количество генов Н ЕР2/neu / количество 17 хромосом на ядро клеток. В ряде случаев, особенно при новообразованиях, других чем рак молочной железы, нередко имеет место полисемия 17 хромосомы (увеличение числа копий 17 хромосомы) с сохранением нормального соотношения ген/хромосома. Значение полисомии для назначения Герцептина практически не изучено [19].

Эффективность Герцептина среди FISH+ опухолей совпадает с таковой у HER2/neu3+  больных.

В заключение этого раздела следует подчеркнуть, что решение о назначении Герцептина всегда принимается после иммуногистохимичес-кого анализа гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли. Гиперэкспрессия считается доказанной только при высокой интенсивности окрашивания (3+). В случае 2+ следует определить наличие амплификации гена (с помощью FISH-метода). При раке молочной железы определение HER2 признано необходимым исследованием для каждой больной. Для других злокачественных опухолей используются такие же критерии.

Таким образом, Герцептин является высокоэффективным препаратом направленного действия для лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессиией рецептора HER2/neu. В большом количестве клинических исследований проводится изучение эффективности Герцептина при других злокачественных опухолях, имеющих гиперэкс-прессию HER2/neu по данным ИГХ или FISH.

Успешное клиническое применение блокатора рецептора эпидермального фактора роста II типа — HER2/neu и его низкая токсичность создают новые возможности для создания препаратов, блокирующих другие рецепторы факторов роста, которые могут реально увеличить эффективность лечения и выживаемость больных без ухудшения качества жизни.

РЕФЕРАТ

Герцептин: новые перспективы в лечении рака

Герцептин (трастузумаб) представляет собой моноклональные антитела против HER2/neu рецепторов, гиперэкспрессия которых часто обнаруживается в ткани рака молочной железы. Установлено, что Герцептин вызывает иммунно-опосредованную цитотоксичность, блокирует пролиферацию и апоптоз клеток-мишеней, обладает антиангиогенной активностью. Подробно рассматриваются принципы использования Герцептина при лечении рака молочной железы как в качестве монотерапии, так и в комбинации с цитостатическими препаратами. Обсуждаются возможности применения Герцептина при других злокачественных опухолях. Подчеркивается, что перспективы дальнейшего клинического использования Герцептина связаны с более детальным анализом гиперэкспрессии HER2/neu, выяснением корреляции HER2/neu с клиническим течением болезни и эффективностью лечения при различных типах опухолей. Рассматриваются методы определения гиперэкслрессии HER2/neu.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bangemann N, Burslein H, Harvey V. cl at. Trastuzumab. A Review ofils Use in the Treatment of Metastatic Breast Cancer Overexpressing HER2. Dmgs 2002;62:209-43.
2. Jahanzeb M, Mortimer JE, Yunus F, ct al. Phase II Trial of Weekly Vinorelbine and Trastuzumab as First-Line Therapy in Patients with HER2+ Mctastalic Breast Cancer. Oncologist 2002:7:410-7.
3. Slamon DJ. 2001 Update on Taxoter/Platinum/ Hcrceptin combinations. Satellite meeting of the 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, USA. .
4. Bangcmann N, Kuhle A, Ebert A, et a]. Capecitabine combined with Trastuzumab in the therapy of intensively pretreatcd HER2-overex-pressing metastatic breast cancer [abstract]. Ann Oncol2000;ll(suppl.4):143.
5. Miller KD, Sisk J, Ansari R, et al. Gcmcitabine, paclitaxel, and trastuzumab in metastatic breast cancer. Oncology 2001;15(suppl. 3):38-40.
6. Harries M, Smith 1. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin). Endocrine-Related Cancer 2002,9:75-85.
7. Baselga J. Combined anti - EOF receptor and anti - HER2 receptor therapy in breast cancer: a promising strategy ready for clinical testing. Ann Oncol 2002:13:8-9.
8. Crone SA, Zhao YY, Fan L, el al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy J Natur Med 2002:8(5).
9. Safran H, Ramanathan R. Schwartz J, et al. Herceptin and gemcitabine for metastatic pancre
atic cancers that overexpress HER-2/neu [abstract). ECCO 2001.
10. Heinmoeller P, Gross C, Schmidtgen C, et al. HER2 status in non-small cell lung cancer: results from the patient screening for enrolment to a phase 2 study of herceptin [abstract]. Eur J Cancer 2001;37(suppl.6).
11. Tran HT, Herbst RS, Glisson BS, et al. Herceptin in combination with Cisplatin and Gcmcitabine in patients with HER2 Overexpressing, untreated, advanced. Non-small-cell Lung Cancer: Final report of a phase 11 trial [abstract]. Proc ASCO 2002.
12. Hwang JJ, Sinicrope F, Safran H, et al. A phase II Trial of Irinotccan and Trastuzumab in patients Overexpressing HER-2/neu in metastatic colorec-tal cancer [abstract]. Proc ASCO 2001.
13. Hussain M, Smith DC, AI-Sukhum S, et al. Preliminary results of HER-2/neu screening and treatment with Trastuzumab (Herceptin), Paclitaxel, Carboplatin and Gemcitabine in patients with advanced urothelial cancer [abstract]. Proc ASCO 2002.
14. Izumi Y, Xu L, di Tomaso E, et al. Tumor biology:
Herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail. Nature 2002;416:279-80.
15. Jacobs TW, Gown AM, Yaziji H,elal. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immuno-histochcmistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer. J Clin Oncol 1999;17:1974-82.
16. Graziano C. HER-2 breast assay, linked to Herceptin, wins FDA's okay. CAP Tuday 1998;12:13-16.
17. Jacobs TW, Giown AM, Yaziji H, el al. Spcciticity of HercepTcst in determining HER-2/neu status of breast cancers using United States food and Drug administration-approved scoring system. J Clin Oncol 1999; 17:1983-7.
18. Hcrceptin (Trastuzumab) full prescribing information. Gcnentech, Inc. South San Francisco, CA, USA, September 1998.
19. Bose S, Mohammed M, Shintaku P, Rao PN. Her-2/neu gene amplification in low to moderately expressing breast cancers: possible role of chromosome 17/Her-2/neupolysomy. Breast 2002:7:337-44.
20. Yamauchi H, Steams V, Hayes DF. When is a tumor marker ready for prime time? A case study of c-erbB-2 as a predictive factor in breast cancer. J Clin Oncol 2001;! 9:2334-56.
21. Carbonell Castcllon X, et al. Efficacy and safety of 3-wcckly Herceptin monotherapy in women with HER-positive metastatic breast cancer [abstract]. Proc ASCO 2002; 19.
22. Pegram M, Hsu S, Lewis G.etal. Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemothcrapeiitic agents used for treatment of human breast cancers. Oncogene 1999:18:2241-51.
23. Mann M, et al. Targeting cyclooxygenase 2 and HER2/neu pathways inhibits colorectal carcinoma growth. Gastroenterology 2001; 120:1713-9.
24. Normanno N, et al. Cooperative inhibitory effect of ZD 1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cell growth. Ann Oncol 2002; 13:65-72

www.medicusamicus.com

medi.ru