Коррекция метаболизма миокарда: тупик или перспективное направление клинической фармакологии?
Пивовар С.Н., Рудык Ю.С.
ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины»
К наиболее изученным и широко применяемым в метаболической терапии ИБС пре-паратам относится триметазидин (2,3,4 триметоксибензил–пиперазина дигидрохлорид). Множество экспериментальных и клинических
исследований показали, что триметазидин относится к антиангинальным препаратам, реализующим свое действие на клеточном уров-не, воздействуя непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты [10], но исследова-ния эффективности триметазидина при сердечной недостаточности весьма немногочислен-ны.
В отделе клинической фармакологии и фармакотерапии ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины» было проведено открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности
препарата Тридуктан-МВ® у больных с корона-рогенной хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить клинико-гемодинамическую эффективность препарата Тридуктан-МВ® у больных с коронарогенной ХСН.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 50 больных ХСН ІІ - ІІІ ФК по NYHA (2 женщины и 48 – мужчин, сред-ний возраст – 62,1?2,9 лет).
Больные отвечали следующим критериям включения в исследование:
- Мужчины и женщины в возрасте от 45 до 75 лет.
- Диагноз – ИБС: постинфарктный кардиосклероз (подтвержденный наличием патоло-гических волн Q как минимум в 2 отведениях); СН – 2 А ст., со сниженной систолической функцией левого желудочка
(величина фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) < 40% по данным эхокардиографии).
- Стабильная кардиоваскулярная терапия (оптимальные дозы иАПФ и ?-адрено-блокаторов) на протяжении 6 месяцев до включения в исследование.
- Подписание пациентом информированного согласия.
Критериями исключения были:
- Критерии, относящиеся к общим принципам проведения клинических исследований:
- неспособность пациента, по мнению исследователя, выполнить требования, предъявляе-мые в ходе испытания;
- участие в другом клиническом исследовании или участие в нем на протяжении месяца до начала настоящего исследования.
- Критерии, относящиеся к ИБС:
- стенокардия покоя;
- нестабильная стенокардия (впервые возникшая стенокардия (de novo), стенокардия Принцметала, ранняя постинфарктная стенокардия, прогрессирующая стенокардия);
- инфаркт миокарда, перенесенный менее чем за 6 месяцев до включения в исследование;
- аортокоронарное шунтирование/чрескожная транслюминальная
коронарная ангиопла-стика менее чем за 6 месяцев до исследования;
- запланированное аортокоронарное шунтирование/чрескожная транслюминальная коро-нарная ангиопластика во время данного исследования;
- ИБС: стенокардия напряжения I или IV ФК по классификации
Canada Cardiovascular Society;
- пациенты с имплантированным кардиостимулятором или кардиовертером-дефибриллятором.
- постоянная форма фибрилляции предсердий.
- Критерии, относящиеся к исследуемому препарату:
- наличие противопоказаний к применению триметазидина;
- прием триметазидина более 2 недель до включения в исследование.
- Критерии, относящиеся к другим проблемам медицинского характера:
- серьезные психические расстройства или нарушения поведения, инсульт, транзитор-ное нарушение мозгового кровообращения (менее чем за один год до отбора пациен-та); неблагоприятный краткосрочный
прогноз в отношении жизни пациента вследст-вие наличия тяжелого заболевания (например, рак, СПИД), нарушение функции пече-ни: уровень АСТ или АЛТ, более чем в два раза превышающий верхнюю границу нормы; почечная недостаточность: увеличение уровня креатинина сыворотки более 150 мкмоль/л; электролитные
нарушения: уровень калия крови менее 3,5 или более 5,0 ммоль/л; анемия: уровень гемоглобина ниже 100 г/л, злоупотребление лекарствен-ными средствами, алкоголем, лекарственная зависимость; беременность/период вскармливания грудью.
С целью объективизации ФК больных проводили тест шестиминутной ходьбы [67-й отчет].
Для определения варианта ХСН выполняли Доплер-эхокардиографию на аппарате SSD-280 LS (Япония). Регистрация изображения велась в М -, В - режимах со скоростью 50 см/с и в импульсно-волновом Доплер-режиме
со скоростью 100 см/с и синхронной записью ЭКГ. Обязательными условиями проведения исследования были: синусовый ритм, отсутст-вие митрального стеноза, выраженной митральной и аортальной регургитации, ЧСС не выше 100 ударов в минуту. С целью исключения влияния ЧСС на временные параметры проводи-ли
их коррекцию по RR [64-й отчет].
Во время суточного мониторирования ЭКГ определяли количество и продолжитель-ность эпизодов депрессии сегмента ST.
Изучение вегетативного статуса проводили с помощью вариабельности сердечного ритма (ВСР) с использованием компьютерной системы для мониторирования ЭКГ CardіoSens (фирма CDS, 2002 г., Украина). Исследование
проводили через 1,5-2 часа после приема пищи в тихой затемненной комнате во временном интервале от 9 до 12 часов. Перед регистрацией проводили период адаптации на протяжении 15 минут. Регистрацию проводи-ли в положении пациента лежа на спине на протяжении 5 мин. [37, 38, 59, 60, 157-й отчет троф статус].
Определялись параметры:
- LF - низкочастотные колебания (low frequency), мс2
- HF - высокочастотные колебания (hіgh frequency), мс2
- Соотношение LF/HF, условные единицы
- ТР - общая мощность спектра, мс2
Согласно рандомизационной схеме дополнительно к
базисной терапии, которая включала ?-адреноблокаторы, диуретики, антитромбоцитарные средства, статины, при необ-ходимости – сердечные гликозиды, нитраты, каждый четный пациент принимал Тридуктан-МВ (триметазидин) (І группа – 25 больных), каждый нечетный пациент получал только ба-зисную терапию (ІІ группа).
Период наблюдения составил 6 месяцев. Пациенты были
обследованы в рамках трех визитов: скрининг, 1 мес ± 3 дня и 6 мес ± 15 дней.
Нормальность распределения числового массива данных определяли при помощи по-казателей асимметрии (As) и эксцессы (Ex), а также их средних квадратических отклонений dА, dЕ. Проверку гипотезы о
равенстве средних величин двух групп проводили при помощи двухвыборочного t-критерия Стьюдента. При проверке статистической гипотезы о равенстве средних в динамике наблюдения применили одновыборочный t-критерий Стьюдента. Оцен-ку различий среди частот появления признака в группах проводили методом
Пуассона. Дан-ные представлены в виде М±m, где М – средняя величина, m – стандартная ошибка средней величины [7-й отчет]. Расчеты проводились на PC при помощи пакета прикладной програм-мы STATISTICA 6.0 (StatSoft. Inc.).
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ показателей 6-минутного теста показал, что применение Тридуктана-МВ в те-чение 1 месяца на фоне базисной терапии не приводил к заметной динамике толерантности к физической нагрузке и величины фракции выброса ЛЖ у больных с коронарогенной ХСН (табл. 1, 2). Не изменились эти показатели и в референтной группе.
Примечание. * - достоверность отличий в сравнении с данными,
полученными во время скрининга (* - p < 0,05).
То же и в табл. 2-6.
В группе больных, принимавших Тридуктан-МВ, к окончанию 1-го месяца исследо-вания определялось достоверное снижение суточного количества эпизодов депрессии сег-мента ST (на 48,1 %, при р < 0,05) и их продолжительности (на 34,8 %, при р < 0,05) (табл. 3 и 4).
У пациентов, вошедших в референтную группу, указанные параметры через 1 месяц лечения не изменились. Частота эпизодов ишемии миокарда в контрольной группе на 72,7 % (р < 0,05) превышала аналогичный показатель в группе пациентов, принимавших Тридуктан-МВ (см. табл. 3). В референтной группе эпизоды депрессии сегмента ST были более продол-жительными (на 47,8 %,
р < 0,05) (см. табл. 4).
Несмотря на динамику параметров, характеризующих ишемию миокарда, к оконча-нию 1-го месяца лечения не выявлено значимых изменений «общей мощности» спектра ВСР (табл. 5) и величины отношения LF/HF (табл. 6).
У пациентов, принимавших на протяжении 6 месяцев Тридуктан-МВ, выявлено дос-товерное увеличение 6-минутной дистанции на 68,9 м (20,5 %, р< 0,05) в сравнении с исход-ными значениями (см. табл. 1). Данный
параметр на 17,3% превышал таковой в референтной группе (р < 0,05).
При анализе показателей гемодинамики в I группе больных выявлено достоверное увеличение ФВ ЛЖ через 6 месяцев лечения в сравнении с исходными значениями (на 21,4 %, при р < 0,05) и по отношению к
контрольной группе (на 22,8%, при р < 0,05) (см. табл. 2). На фоне базисной терапии на протяжении 6 месяцев значимых изменений сократительной способности миокарда выявлено не было.
По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, на фоне
приема Тридуктана-МВ в течение полугода сохранялся антиишемический эффект препарата (см. табл. 3 и 4) в сравне-нии с днем скрининга и по отношению к контрольной группе. Шестимесячный прием Три-дуктана-МВ сопровождался, в отличие от пациентов II группы, достоверной положительной динамикой величины
«общей мощности» спектра ВСР и величины соотношения LF/HF (см. табл. 5 и 6).
Анализ 6-месячной эффективности Тридуктана-МВ показал, что в I группе достовер-но чаще наблюдалась положительная динамика ФК и снижение числа эпизодов ишемии миокарда (табл. 7).
Результаты исследования показали, что у 4 (16 %) пациентов, несмотря на проводи-мую базисную терапию с применением Тридуктана-МВ, наблюдалось дальнейшее прогрес-сирование ХСН (увеличение ФК, дальнейшее снижение ФВ ЛЖ). У 6 (24 %) больных из этой группы антиишемическая эффективность проводимой терапии отсутствовала.
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об эффективности триметазидина в комплексном лечении ХСН. Назначение Тридуктана-МВ больным с коро-нарогенной сердечной недостаточностью способствовало улучшению клинико-гемодинамических показателей и антиишемической эффективности проводимого лечения, что согласуется с данными других авторов. Необходимо
отметить, что показатели насосной функции ЛЖ не претерпевали существенных изменений через 1 месяц лечения, несмотря на достоверное снижение эпизодов и продолжительности депрессии сегмента ST на фоне применения триметазидина. Только через полгода в группе пациентов, принимавших Тридуктан-МВ, увеличение
ФВ ЛЖ достигло критерия достоверности, несмотря на отсутствие дальнейшего уменьшения числа и продолжительности эпизодов ишемии миокарда. Улучшение сократительной способности ЛЖ ассоциировалось с восстановлением параметров ВСР (рост «общей мощности» спектра и величины отношения LF/HF). В то же время у части пациентов, несмотря на применение триметазидина на фоне стандартной терапии, происходило дальнейшее снижение
толерантности к физической нагрузке и ФВ ЛЖ. Одним из объяснений наших наблюдений могут служить экспериментальные исследования других авторов. В работе I. Tabbi-Anneni и соавт. (2003) было продемонстрировано, что 12-недельное применение триметазидина у крыс с экспериментальной ХСН приводит к увеличению количества a- и b-адренергических рецепторов на клетках миокарда (феномен ресенсетизации), в состав интрацеллюлярной части которых
входят фосфолипиды. A. Grynberg и соавт. (1997) показали способность триметазидина активизировать обмен фосфолипидов в плазматических мембранах кардиомиоцитов. Можно предположить, что именно через активацию фосфолипидного обмена, триметазидин может увеличивать мембранную экспрессию
адренорецепторов . Возможно также, что отсутствие увеличения насосной функции ЛЖ у части больных связано с нечувствительностью их бета1-адренорецепторов к катехоламинам, что совпадает с частотой полиморфизма гена данного рецептора в исследуемой популяции.
ВЫВОДЫ
1. Триметазидин (Тридуктан-МВ®) может быть эффективным дополнением к стандартной терапии пациентов с коронарогенной ХСН.
2. Применение триметазидина в течение полугода повышает толерантность к физической нагрузке (на 20,5 %), улучшает насосную функцию ЛЖ (на 21,4 %) при отсутствии изменений в контрольной группе.
3. По данным 24-часового мониторирования ЭКГ благоприятные эффекты триметазидина сопровождаются достоверным уменьшением числа эпизодов ишемии миокарда и их продолжительности уже через месяц
применения препарата в отличие от группы пациентов, которым проводилась только стандартная терапия.
4. Результаты суточного мониторирования ЭКГ свидетельствуют о том, что у пациентов с коронарогенной ХСН через 6 месяцев приема Тридуктан-МВ приводил к нормализации параметров ВСР.
5. Связь клинической эффективности триметазидина с нормализацией параметров ВСР и улучшением сократительной способности ЛЖ, возможно, обусловлена восстановлением бета-адренорецепции вследствие модуляции фосфолипидного обмена плазматических мембран кардиомиоцитов.
Medicus Amicus
|
Новости 
