Уроки взятые из исследования DEFINITE
Kenneth A. Ellenbogen, M.D
Alan Kadish, M.D.
DEFINITE (The Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation) было
проспективным рандомизированным многоцентровым исследованием использования имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), включившее 458 пациентов с неишемической кардиомиопатией (НКМП) (1). Дизайн этого исследования базировался на предположении о высоком риске внезапной сердечной смерти (ВСС)
среди пациентов с НКМП. Прежние клинические испытания, изучившие роль ИКД-терапии в этой группе больных, не показали достоверного преимущества данного метода лечения. Таким образом, основной целью DEFINITE было определение роли ИКД-терапии как первичного превентивного лечения больных с НКМП.
Популяция пациентов
Критериями включения пациентов в исследование были следующие: фракция выброса (ФВ) левого желудочка менее 36%, анамнез симптоматической сердечной недостаточности (СН), НКМП, случаи нестойкой желудочковой тахикардии (ЖТ) при Холтеровском
мониторировании ЭКГ (3-15 комплексов с частотой более 120 уд/мин или более 10 желудочковых экстрасистол в час). Критериями исключения стали: СН IV ФК (по NYHA) или подтверждённая с помощью коронарографии ИБС. Дополнительными критериями исключения были: наличие постоянного ЭКС, электрофизиологическое
исследование на протяжении последних 3 месяцев, острый инфаркт миокарда, врождённые пороки сердца, семейная кардиомиопатия, связанная с ВСС, и необходимость скорой пересадки сердца.
После проведения рандомизации, 229 пациентов получили только стандартное медикаментозное
лечение. Остальным 229 пациентам, кроме медикаментозного лечения, имплантировался ИКД. Лекарственные препараты включали: ИАПФ у 85% больных, бета-блокаторы – 85% (карведилол – 57%, метопролол – 22%, иные бета-блокаторы – 5%), диуретики – 87%, амиодарон – 5%, дигоксин – 42%, нитраты – 11%. Дозы этих препаратов были подобраны согласно с общепринятыми рекомендациями или максимальной толерантности больного с СН. В среднем, ФВ ЛЖ составляла 21%
(7-35%) а длительность QRS – 115мс (78-196мс); 23% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет а 24,5% - мерцательную аритмию. Средняя продолжительность течения СН составляла 2,83 года (0,0-38,5 лет), количество пациентов с СН II ФК – 57,4%, I или III ФК – 21%. Дистанция пройденная при пробе
с 6-минутной ходьбой составила, в среднем, 319,4м. Клинические характеристики больных в обеих группах значительно не отличались, кроме продолжительности течения СН, которая была немного выше (на 0,88 года) в группе медикаментозного лечения (p=0.04).
Дизайн исследования
Пациенты были рандомизированы в одну из ветвей исследования, при этом не наблюдалось
достоверной разницы в популяционных характеристиках больных. Программирование ИКД заключалось в выборе минимальной частоты (40/мин) ритмовождения и активирование режима «антитахикардия» (tachycardia therapy) для всех аритмий с частотой превышающей 180 уд/мин.
Контроль всех пациентов производился через каждые 3 месяца. Больные могли переходить из группы
медикаментозного лечения в группу ИКД-терапии, если у них возникала остановка сердца или необъяснимое, возможно аритмогенное, синкопальное состояние. Причины смерти определялись Комиссией по Событиям (events committee). Мониторирование исследования производилось с помощью полученных данных и
Комиссией Безопасности (safety committee). Процесс слепого исследования заключался в изъятии информации, указывающей на наличие ИКД у пациентов. Средняя продолжительность следования составила 29.0±14.4 месяца.
Полученные уроки
Урок №1: ИКД предотвращает аритмическую смерть и возможно снижает общую смертность
1. ИКД-терапия привела к статистически достоверному снижению риска аритмической ВСС.
2. ИКД-терапия снизила (на границе статистической достоверности) риск смерти от любых причин.
В этом исследовании насчитывалось 68 случаев смерти: 28 – в группе ИКД и 40 –
при медикаментозном лечении (соотношение риска: 0,65; 95% доверительный интервал: 0.40 – 1.06; p=0.08). На протяжении одного года в группе медикаментозного лечения смертность от любой причины составила 6.2% а в группе с ИКД – 2,6%; на протяжении 2 лет эти показатели составили 14,1% и 7,9%,
соответственно. Имелось 17 случаев внезапной аритмической смерти: 3 – в группе ИКД и 14 – при медикаментозном лечении (соотношение риска: 0.20; 95% доверительный интервал: 0,06 – 0.71; p=0.0006).
Двое пациентов отказались от установки ИКД после рандомизации. Не было случаев смерти
при имплантации ИКД. У 13 пациентов во время исследования были проведены изменения в режимах функционирования ИКД (upgrading), которые заключались в следующем: у 2 пациентов однокамерная стимуляция была переведена в двухкамерную, в связи с нарушением функции синусного узла, и у 11 больных с застойной СН аппарат был переведён на двухжелудочковую стимуляцию (СРТ, сердечная ресинхронизирующая терапия). В связи с синкопальными состояниями и СН, которая
сопровождалась удлинением комплекса QRS, 23 из 229 пациентов в группе медикаментозного лечения получили ИКД во время периода следования. Анализ исследования, основанный на полученном лечении, показал почти те же данные.
Из 68 случаев смертельного исхода, 26 были некардиогенными, 10 – по причине раковых заболеваний; 5 – от инсульта и по одной – от передозировки медикаментов, самоубийства, печёночной и почечной недостаточности. Четыре смерти не были охарактеризованы. Двадцать из 68 смертей возникли от СН, из них 11 – в группе медикаментозного лечения и 9 – при ИКД-терапии.
Урок №2: при сравнении пациентов с недавним диагнозом НКМП и более продолжительным течением болезни, успех от лечения был одинаков.
В этом подисследовании анализировалось влияние продолжительности течения кардиомиопатии
на риск ВСС. В указанном подисследовании использовались данные DEFINITE. Все пациенты были поделены на подгруппы – с недавним диагнозом кардиомиопатии (? 3 месяца и ? 9 месяцев) и с длительным течением болезни. Пациенты в данных подгруппах отличались значительным образом в отношении своей расы,
длительности комплекса QRS, ФК СН (по NYHA) и наличию сахарного диабета (2). Больные с более длительным течением НКМП имели более расширенный QRS, более тяжёлый ФК и повышенную частоту встречаемости диабета.
Общая выживаемость, при выборе временных пунктов разреза 3 и 9 месяцев с момента постановки
диагноза НКМП, значительно не отличалась (рис. 1 и 2). В подгруппе с 3-месячной длительностью болезни наблюдалось значительное снижение риска смерти при ИКД-терапии (соотношение риска 0,37; 95% доверительный интервал: 0.14- 0.998; p = 0.049), в то время как в подгруппе с 9-месячным течением было достигнуто
лишь пограничное достоверное снижение (соотношение риска: 0,48; 95% доверительный интервал: 0.48; 95% CI: 0.23-1.025, p = 0.058). Установка ИКД в подгруппе с длительным течением заболевания не была существенным образом связана с выживаемостью больных. Важно отметить, что несмотря на тот факт, что
назначение ИКД было значительным образом связано с подгруппой с более коротким течением НКМП, связь ИКД-терапии с конечными результатами не отличалась в подгруппах пациентов, как было показано незначительной связью между 3-х и 9-и месячными пунктами разреза. Другими словами, не наблюдалась
достоверная относительная разница выживаемости между подгруппами с недавним и отдалённым диагнозами кардиомиопатии. Согласование варьируемых величин не изменило существенным образом модель несогласованных величин. Также важно отметить, что графические кривые выживаемости между группами
пациентов с ИКД-терапией и медикаментозным лечением продолжали расходится во время периода следования. Подобные результаты были обнаружены в исследовании Makati и соавт., которые проанализировали 131 пациентов с неишемической ДКМП с имплантированным ИКД и разделили их на 2 группы – с симптомами на протяжении более 9-ти месяцев или менее указанного срока (3). Не наблюдалось разницы между 2 группами по отношению к общему количеству желудочковых
аритмий с необходимостью ИКД-терапии (p= 0.49) ни по отношению злокачественных желудочковых аритмий (p= 0.16), прерванных разрядами аппарата. Исследование SCD-HeFT также не обнаружило оснований для исключения больных от ИКД-терапии, основываясь на длительности течения НКМП (4).
Нужно отметить, что приведённый анализ DEFINITE был ретроспективным и данное исследование
не имело достаточной силы для оценки влияния продолжительности течения НКМП на выживаемость при ИКД-терапии. Однако, эти результаты не поддерживают решения CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) об ограничениях установки ИКД пациентам с НКМП длительностью менее 3-9 месяцев.
Урок №3: разряды ИКД не являются эквивалентами ВСС.
В этом ретроспективном анализе исследователи поставили вопрос: являются ли шоковые разряды
ИКД эквивалентами ВСС? Это особенно важная тема, так как во многих испытаниях ИКД, исследователи приравнивают понятия «уместного» разряда при быстрой ЖТ и эпизоды абортированной ВСС. Было бы легче и быстрее производить исследования ИКД-терапии, в которых первичной конечной точкой была бы уместная
ИКД-терапия, чем выполнять более длительные и более крупные исследования, выбирая смертность как первичнаю конечную точку. Этот вопрос имеет большую важность для будущих клинических испытаний ИКД- терапии (5).
Автора проанализировали все шоковые разряды, «уместные» и «неуместные», и классифицировали
их как соответствующие мономорфной ЖТ, полиморфной ЖТ или ЖФ. В этом исследовании все данные были анализированы по двум различным конечным точкам (6). Первой конечной точкой была внезапная аритмическая смерть или реанимированная ВСС в группе больных с медикаментозным лечением. Второй первичной
точкой были уместные разряды ИКД или ВСС в группе ИКД-терапии. Также за первичноую конечную точку были приняты синкопе плюс реанимированная ВСС плюс ВСС, в группе медикаментозного лечения. Эти данные были сравнены с шоковым разрядом или синкопе или ВСС в группе с ИКД-терапией. Подсчитывались лишь
ранние события и после достижения конечной точки пациенты исключались из исследования. Например, если пациент имел синкопе с последующей внезапной смертью, то он исключался из исследования, потому что, теоретически, это событие могло бы стать фатальным. Двадцать шесть пациентов, перешедших из группы стандартного медикаментозного лечения в группу ИКД-терапии были исключены в момент перехода.
В целом, 33 пациента получили 70 уместных разрядов и 47 пациентов – 86 неуместных разрядов. Двенадцать больных получили 18 разрядов, которые не могли быть определены, как уместные или неуместные. Из 70 разрядов, которые были
классифицированы коммисией как уместные, 37 соответствовали мономорфной ЖТ, 13 – полиморфной ЖТ и 19 – ЖФ. Один из эпизодов не был определён как мономорфная или полиморфная ЖТ. При мономорфной ЖТ средняя длительность цикла составляла 272 ± 9 мс, при полиморфной - 211 ± 11 мс и при ЖФ
- 183 ± 14 мс. Из 86 неуместных разрядов, 46 соответствовали мерцательной аритмии, 31 – наджелудочковой тахикардии и 9 – без окончательного диагноза аритмии.
Наиболее важным выводом, сделанным из этого исследования, является следующий:
общее количество событий в каждой группе было одинаковым, при сравнении синкопе ПЛЮС внезапная смерть ПЛЮС реанимированная остановка сердца в группе стандартного лечения и количества случаев ВСС плюс разрядов ИКД плюс синкопе, в группе ИКД-терапии. Пациенты из группы ИКД-терапии с большей частотой имели аритмические события (разряд ИКД плюс ВСС) чем больные из группы медикаментозного лечения (соотношение риска 2,12; 95% доверительный интервал:
1.153-3.893; p = 0.013). Количество аритмических событий, включая синкопе как потенциальное аритмическое событие, было одинаковым в обеих группах (соотношение риска 1,20; 95% доверительный интервал: 0.774-1.865; p = 0.414). Уроком из этого является тот факт, что у пациентов с НКМП уместные
разряды ИКД возникают более часто чем ВСС. Это означает, что у этих больных случаи нестойкой ЖТ часто прерываются спонтанно и предполагается, что данная аритмия может вызывать синкопальные состояния в данной популяции пациентов. Можна предподожить, что подобные случаи нестойкой ЖТ у пациентов с
ИБС, менее вероятно прерываются спонтанно. У этих больных преходящая ишемия увеличивает вероятность возникновения и поддержания ЖФ, посредством различных механизмов. Наши данные показывают, что разряды ИКД не могут быть надёжно использованы для оценки частоты возникновения ВСС и количество этих разрядов не может оценить количество спасённых жизней или улучшения показателей смертности при ИКД-терапии. Наши данные впоследствии совпали с
результатами исследования PAIN-Free II, в котором, по крайней мере, третья часть случаев быстрой мономорфной ЖТ прервались спонтанно перед началом специфической антитахикардиальной аппаратной терапии (7).
Литература
1. Kadish A, Dyer A, Daubert JP, et al. Prophylactic defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2004;350:2151-2158.
2. Kadish A, Schaechter A, Subacius H, et al. Patients with recently diagnosed nonischemic cardiomyopathy benefit from implantable cardioverter-defibrillators. J Am Coll Cardiol 2006;47:2477-2482.
3. Makati KJ, Fish AE, England HH, et al. Equivalent arrhythmic risk in patients recently diagnosed with dilated cardiomyopathy compared with patients diagnosed for 9 months or more. Heart Rhythm 2006;3: 397-403.
4. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, Domanski M, Troutman C, Anderson J, Johnson G, McNulty SE, Clapp-Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fishbein DP, Luceri RM, Ip JH. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352:225-237.
5. Connolly SJ. Use and misuse of surrogate outcomes in arrhythmia trials.
Circulation 2006;113:764-766.
6. Ellenbogen KA, Levine JH, Berger RD, et al. Are implantable cardioverter defibrillator shocks a surrogate for sudden cardiac death in patients with nonischemic cardiomyopathy? Circulation 2006; 113:776-782.
7. Wathen MS, DeGroot PJ, Sweeney MO, Start AJ, Otterness MF, Adkisson WO,
Canby RC, Khalighi K, Machado C, Rubenstein DS, Volosin KJ; for the Pain FREE Rx II Investigators. Prospective randomized multicenter trial of empirical antitachycardia pacing versus shocks for spontaneous rapid ventricular tachycardia in patients with implantable cardioverter-defibrillators: Pacing Fast Ventricular Tachycardia Reduces Shock Therapies (PainFree Rx II) trial results. Circulation 2004;110:2591-2596.
Medicus Amicus
scd-symposium.org
|
Новости 
