Избранные лекции всемирного симпозиума международного общества холтеровской и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE) по сердечной недостаточности
Разногласия в медикаментозном лечении больных с сердечной недостаточностью
Bertram Pitt, MD,
Professor of Medicine emeritus University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor Michigan,
Director of Heart failure research William Beaumont Hospital, Royal Oak Michigan
В соответствии с современными представлениями все больные с хронической сердечной недостаточностью (СН) и нарушением функции левого желудочка (НФЛЖ) должны получать ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)
и бета-адреноблокаторы (ББ) для снижения сердечно-сосудистой (СС) смертности и госпитализации по поводу хронической СН, за исключением случаев противопоказаний и побочных эффектов. Для большинства больных с ХСН и НФЛЖ также необходимы диуретики.
Однако, существуют разногласия относительно использования диуретиков, особенно калий нессберегающих (ДНСК). Разногласия вытекают из результатов ретроспективного анализа клинического испытания SOLVD (Studies Of Left
Ventricular Dysfunction), показавшего, что использование КНСД связано с повышенным риском смерти вследствие прогрессирования СН и внезапной смерти (ВС), по сравнению с больными, которые не получают диуретики или получают калийсохраняющие диуретики (КСД).
Эти данные, хотя и внушают доверие с научной точки зрения и объясняются действием ДНСК на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и потерей калия, имеющим кардиозащитный эффект, в то же время не являются
статистически надёжными вследствие большего числа ошибок при отборе больных для лечения с помощью ДНСК.
Существуют также разногласия относительно роли дигоксина при хронической СН и НФЛЖ. В испытание DIG дигоксин был добавлен к стандартному лечению с ИАПФ, ББ и диуретиками. Данное исследование не смогло продемонстрировать снижение СС смертности, но показало значительное снижение госпитализаций с СН. Отсутствие снижения СС смертности стало причиной меньшего использования
дигоксина при СН и НФЛЖ. Однако, ретроспективный анализ DIG показал, что СС смертность может быть снижена у больных с уровнем плазменного дигоксина в пределах от 0,5 до 1,0 микрограмм/мл.
Больные с хронической СН и НФЛЖ при ИБС также часто получают статины. Пока не существует достаточных доказательств по поводу данного лечения и, в настоящее время, ведутся исследования. Ещё большее количество
разногласий существует по поводу статинов у больных с неишемической кардиопатией и СН с НФЛЖ. Лишь часть, причем небольших рандомизированных исследований показали положительное влияние на заместительные (surrogate) конечные точки, и статины, как и ДНСК и дигоксин, нуждаются в дальнейшем клиническом
исследовании в крупных рандомизированных испытаниях.
У пациентов с хронической СН и НФЛЖ при лечении ИАПФ и ББ должны быть исследованы 2 важные медикаментозные стратегии. Первая – использование блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в сочетании с ИАПФ и ББ, и вторая
– использование блокаторов альдостерона (БА). В данный момент нет проспективных рандомизированных испытаний, сравнивающих данные стратегии, но существует значительный накопленный опыт, помагающий в выборе лечения.
Идея комбинации БРА с ИАПФ у больных с СН и НФЛЖ основана на наблюдениях,
в соответствии с которыми ИАПФ не могут полностью предотвратить синтез ангиотензина II в связи с наличием фермента химазы, не зависящим от АПФ. В двух крупных рандомизированных испытаниях больных с СН и НФЛЖ , Val-Heft и Charm added была изучена стратегия комбинации БРА с ИАПФ. В Val-Heft добавление БРА валзартана больным, принимающим ИАПФ и ББ, не привело к значительному снижению СС смертности, хотя отмечалось существенное
снижение госпитализации по поводу СН. Но даже это преимущество было утрачено у больных, получающих оптимальную дозу ИАПФ. С другой стороны, в испытании Charm –added, добавление БРА кандезартана привело к значительному снижению комбинированной конечной точки СС смертности и госпитализации при
СН. Ретроспективный анализ данного исследования, в котором больные принимали оптимальную дозу ИАПФ, показал, что добавление кандезартана есть эффективным. Сложно найти объяснения разницы результатов Val-Heft и Charm –added. Возможно, это связано с подбором пациентов, неодинаковой эффективностью валзартана и кандезартана, хотя нет оснований предполагать, что кандезартан эффективнее валзартана у больных с СН.
Роль комбинации ИАПФ и БРА у больных с СН и НФЛЖ, стала ещё менее ясной после результатов испытания Valiant у больных с СН после ИМ, когда добавление БРА валзартана к ИАПФ каптоприлу не только не привело
к положительному эффекту в отношении СС смертности и госпитализации с СН, но и вызвало ряд побочных эффектов. Это испытание показало, что БРА и ИАПФ эффективны в равной степени, но доказательства успеха их комбинации в отношении СС смертности (если ИАПФ используются в оптимальной дозе) остаются
неубедительными.
Роль БА у больных с СН и НФЛЖ, получающих стандартное лечение с ИАПФ и ББ, находится в процессе изучения. В испытании Rales, в котором больные с тяжёлой СН и НФЛЖ получали стандартное лечение, была произведена рандомизация
с добавлением спиронолактона 25-50мг/д или плацебо. При этом было показано 30% снижение общей смертности в группе, получавших спиронолактон, за счет снижения смертности от прогрессирующей СН и от ВС. В дополнение к этому, наблюдалось 35% снижение госпитализации по поводу СН. На основе
данного испытания, БА были рекомендованы амиериканской и европейской ассоциациями кардиологов (AHA/ACC и European Heart Association) для лечения больных с тяжёлой СН и НФЛЖ.
Логическое обоснование использования БА в комбинации с ИАПФ
у больных с СН и НФЛЖ базируется на том, что ангиотензин II – мощный стимулятор надпочечниковой продукции альдостерона. Однако, существуют и другие стимулы, такие как плазматический калий, которые могут играть такую же и даже более важную роль в регуляции альдостерона. Например, у мышей
с агитензиновым knock out, у которых не вырабатывается ангиотензин II, выделение альдостерона из надпочечников может стимулироваться нарушением плазменных электролитов. Таким образом, независимо от использования ИАПФ или/и БРА, выработка альдостерона надпочечниками продолжается. Кроме
того, было доказано, что альдостерон играет более важную роль в СС патофизиологии, чем раньше предполагалось. Альдостерон, стимулируя минерало-кортикоидные рецепторы (МР) дистальных почечных каналов, вызывает задержку натрия и выделение калия. Недавно в миокарде, эндотелии, мозге и других органах
(13), были обнаружены МР, которые при их стимулировании вызывают такие эффекты как гипертрофия и фиброз, сосудистое воспаление, нарушение эндотелиальной функции и регуляции вегетативной нервной системы, повышение центральной симпатической активности, активация тромбоцитов и угнетение фибринолиза. Все указанные факторы играют важную роль в патофизиологии СН.
Несмотря на применение БА у больных с тяжёлой СН и НФЛЖ,
нет рекомендаций в отношении лёгкой или умеренной СН. Однако, есть ряд небольших рандомизированных клинических испытаний, показывающих положительное влияние БА на различные конечные точки у больных с лёгкой или умеренной СН, принимающих ИАПФ. Многообещающими являются наблюдаемые при лечении БА улучшение желудочковой перестройки, снижение формирования коллагена, улучшение эндотелиальной функции и результатов нагрузочной пробы.
Вскоре должно быть начато крупное рандомизированное испытание, включающее больных с СН и НФЛЖ II функционального класса (NYHA). В нем буден сравнен БА эплеренон с плацебо и определена конечная комбинированная точка СС смертности и госпитализации с СН. Эплеренон блокирует МР и обладает
более специфическим механизмом действия по сравнению со спиронолактоном, не вызывая таких известных побочных явлений, как гинекомастия, грудная боль и импотенция у мужчин вследствие понижающей регуляции андрогенных рецепторов, а также нерегулярного менструального цикла и нарушения либидо в
предменструальный период у женщин из-за повышенной регуляции прогестероновых рецепторов.
Экстраполяция результатов, достигнутых в испытании Rales, на больных с лёгкой-умеренной СН была поставлена под вопрос, так как лишь 10-11% пациентов в данном испытании получали ББ в комбинации с ИАПФ. Rales было
проведено перед тем, как стали известны результаты испытаний с использованием ББ при тяжёлой СН. Однако, как было упомянуто выше, ряд небольших рандомизированных исследований, использующих суррогатные конечные точки (surrogate endpoints), показали положительный эффект БА у больных с с
лёгкой-умеренной СН и НФЛЖ, принимающих ИАПФ и ББ. В дальнейшем было проведено исследование Ephesus, в которое включались пациенты с СН и НФЛЖ после ИМ, большинство из которых получали ИАПФ и ББ. Их рандомизировали к лечению эплереноном против плацебо. Эплеренон оказал положительный эффект на общую
смертность. Анализ больных из Ephesus, получавших ИАПФ и ББ, оказался особенно успешным в отношении смертности. Интересно, что в Ephesus у пациентов, получающих оптимальное лечение, включающее аспирин, статины, реперфузию, диуретики, ИАПФ или БРА и ББ, эплеренон снижал общую смертность. Было показано,
что БА дают дополнительный положительный эффект при их комбинации со стандартным лечением СН. Также интересным был тот факт, что у больных с наименьшим базовым квартилем систолического артериального давления (САД) при добавлении эплеренона к стандартному лечению в раннем периоде после ИМ не наблюдалось снижения САД (сравнивая с плацебо). В то время как в группе с наивысшим квартилем САД эплеренон и плацебо снизили САД в одинаковой мере.
Это предполагает важное преимущество комбинации БА с ИАПФ по сравнению с БРА. Так, при комбинации БРА с ИАПФ у больных с СН и НФЛЖ, САД падает в среднем на 3-6 mm Hg. У больных с СН и НФЛЖ а также у пациентов с СН после ИМ, подобное снижение САД может стать повреждающим и вести к ишемии миокарда,
гибели клеток миокарда и дальнейшему нарушению функции ЛЖ.
В то время, как результаты исследований Rales и Ephesus показали значительный положительный эффект комбинации БА с ИАПФ относительно общей смертности, многие врачи с неохотой принимают данную стратегию, опасаясь серьёзной гиперкалемии. Однако в Rales и Ephesus риск тяжёлой гиперкалемии (плазменный калий > 6.0 meq/l ) был низок, и среди больных
рандомизированных к БА, не наблюдалось смертельных исходов, которые были бы следствием гиперкалемии. Несмотря на это, со времени публикации Rales, появилось много сообщений из клинической практики об относительно высоком проценте гиперкалемий среди больных с СН и НФЛЖ, получающих БА.
Использование БА в этих исследованиях, в основном спиронолактона, было связано с учащением случаев почечной недостаточности (иногда нуждающихся в диализе) и смерти. Волнует тот факт, что в случаях из клинической практики наблюдалось большее количество гиперкалемий и серьёзных побочных действий чем в крупных клинических испытаниях. Надо отметить, что из
Rales и Ephesus были исключены пациенты с уровнем калия > 5.0 meq/l и креатинином > 2.5 mg/dl. У многих больных из клинической практики этот критерий отбора не соблюдался. Кроме того, больные из клинической практики часто старше, чем в больших испытаниях и их плазменный уровень креатинина не отображает в должной мере степень нарушения почечной функции. БА не должны применятся у больных с клиренсом креатинина (CrCl ) < 30 ml/min. У пациентов с
CrCl > 30 но < 60 ml /min должен проводится тщательный контроль калия. В исследовании Rales уровень калия контролировался при наборе, после 1 недели, 1 месяца от начала спиронолактона и затем, каждые 3-6 месяцев. Если в какой-либо момент уровень был > 5.5 meq/l, доза БА должна была быть снижена на половину, а если был > или = 6.0 meq/l в не гемолизированной пробе, препарат должен был быть отменён, по крайней мере временно. В
каждом случае нарушений уровня калия, таких как рвота или диарея или при использовании препаратов влияющих на содержание калия (например, нестероидные противовоспалительные средства), должны были проводиться дополнительный контроль плазменных электролитов или отменяться БА до тех пор, пока не
был произведён контроль. Данные относительно 4000 больных с СН и НФЛЖ из исследований Rales и Ephesus trials, получавших БА, предполагают, что при использовании должных критериев отбора, контроля уровня калия и адекватном изменении дозы БА, данный препарат в комбинации с ИАПФ является надёжным и
значительно снижает общую смертность.
В то время, как полученные на сегодня данные показывают, что БРА или БА в комбинации с ИАПФ могут приводить к благоприятному эффекту у больных с СН и НФЛЖ, ещё не произведено прямое сравнение этих двух
лечебных стратегий. Следовательно, каждый врач волен выбрать одну из них на основании своей интерпретации настоящих исследований. Также затрудняет определение роли БРА или БА в комбинации с ИАПФ использование сердечной ресинхронизационой терапии (СРТ) и имплантируемых кардиовентеров – дефибрилляторов (ИКД) у больных с СН и НФЛЖ. Кроме того, нет достаточного количества адекватно разработанных рандомизированных испытаний, сравнивающих
относительную роль БРА или БА у больных, принимающих ИАПФ и ББ.
Что касается пациентов с СН и НФЛЖ после ИМ, то у них БРА в комбинации с ИАПФ не привели к положительным результатам, как и не было достигнуто успеха при имплантации ИКД в раннем периоде ИМ. Возможно, что на протяжении последующих нескольких лет БРА будут сравнены с БА у больных с СН и НФЛЖ, получающих ИАПФ и ББ, и БА будут использоватся не только
при тяжёлой СН и СН после ИМ с НФЛЖ. контролированном испытании у больных с СН и НФЛЖ II ФК (NYHA). В этом году, при поддержке NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute), начнётся крупное плацебо-контролированное испытание, касающееся использования спиронолактона у больных с СН и сохранённой
систолической функцией (ССФ)ЛЖ. Стратегия лечения больных с СН и ССФ ЛЖ остаётся неясной, так как нет чётких доказательств из рандомизированных испытаний, касающихся положительного эффекта какого-либо препарата. Например, в Charm-preserved добавление БРА кандезартана к стандартному лечению
(часто включающему диуретик, ББ и антагонист кальция), было ошибочным. В то время, как наше понимание патофизиологии СН с ССФ ЛЖ является недостаточным, можно предположить важную роль гипертрофии и фиброза миокарда и больших сосудов вследствие возрастных изменений, повышенного АД и
зачастую атеросклероза.
Показано, что БА снижают АД у больных с упорной гипертонической болезнью, у которых не достигается должный контроль АД, несмотря на использование 3 и более антигипертензивных препаратов в адекватных
дозах, а также что БА снижают массу миокарда ЛЖ и сосудистую ригидность.
В небольших рандомизированных исследованиях больных с диастолической СН БА улучшали показатели диастолической функции, измеренной с помощью эхокардиографии допплер. Также было показано, что БА
улучшают степень экспериментального атеросклероза.
Однако, пока не станут известными результаты рандомизированных исследований пациентов NYHA II ФК СН и НФЛЖ, получающих БА, следует ограничить использование данных препаратов у больных с тяжёлой или прогрессирующей СН и НФЛЖ, а также при СН и НФЛЖ после ИМ.
Литература:
1. Hunt, S., et al., ACC/AHA 2005 Guidelines Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation, September 20, 2005. 112: p. 154-235.
2. Domanski, M., et al., Diuretic use, progressive heart failure, and death in patients in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Journal of Americal College of Cardiology, 2003. 42: p. 705-8.
3. Group, T.D.I., The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart fialure. New England Journal of Medicine, 1997. 336: p. 525-533.
4. Ahmed, A., et al., Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial. European Heart Journal, 2006. 27: p. 178-86.
5. Sola, S., et al., Atorvastatin Improves Left Ventricular Systolic Function and Serum Markers of Inflammation in Nonischemic Heart Failure. Journal of Americal College of Cardiology, January 17, 2006. 47(2): p. 332-337.
6. Bleske, B., et al., Neutral Effect on Markers of Heart Failure, Inflammation, Endothelial Activation and Function, and Vagal Tone After High-Dose HMG-CoA Reductase Inhibition in Non-Diabetic Patients With Non-Ischemic Cardiomyopathy and Average Low-Density Lipoprotein Level. Journal of Americal College of Cardiology,
January 17, 2006. 47(2): p. 338-341.
7. Ramasubbu, K. and D. Mann, The Emerging Role of Statins in the Treatment of Heart Failure. Journal of Americal College of Cardiology, January 17, 2006. 42(2): p. 342-344.
8. Cohn, J. and e. al., A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. New England Journal of Medicine, 2001. 345: p. 1667-1675.
9. McMurray, J. and e. al, Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet, 2003. 362: p. 767-771.
10. Pfeffer, M. and e. al, Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left fentricular dysfunction, or both. New England Journal of Medicine, 2003. 349: p. 1893-1906.
11. Pitt, B. and e. al, The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. New England Journal of Medicine, 1999. 341: p. 709-717.
12. Okubo, S., et al., Angiotensin-independent mechanism for aldosterone synthesis during chronic extracellular fluid volume depletion. Journal of Clinical Investigation, 1997. 99: p. 855-60.
13. Funder, J., et al., Vascular type I aldosterone binding sites are physiological mineralocorticoid receptors. Endocrinology, 1989. 125: p. 2224-6.
14. Pitt, B., C.J. Stier, and S. Rajagopalan, Minrealocorticoid receptor blockade:new insights into the mechanism of action in patients with cardiovascular disease. Journal of Renin Angiotensin Aldosterone Systems, 2003. 4: p. 164-168.
15. Pitt, B., et al., Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine, 2003. 348: p. 1309-1321.
16. Pitt, B., Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors: Should They be Used Early Post Myocardial Infarction? Cardiovascular Drugs and Therapy, 2005. 19: p. 103-104.
17. Juurlink, D. and e. al, Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. New England Journal of Medicine, 2004. 351: p. 543-551.
18. Cleland, J., f.t.C.R.-H.F.C.-H.S. Investigators, and e. al, The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. New England Journal of Medicine, 2005. 352: p. 1539-1549.
19. Bardy, G. and e. al, Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart fialure. New England Journal of Medicine, 2005. 352: p. 225-237.
20. Hohnloser, S., et al., Prophylactic use of an implantable cardioverter defibrillator after acute myocardial infarction. New England Journal of Medicine, 2004. 351: p. 2481-2488.
21. Yusuf, S. and e. al, Effects of candesartan in pateints with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003. 362: p. 777-781.
22. Mottram, P., et al., Effect of Aldosterone Antagonism on Myocardial Dysfunction in Hypertensive Patients With Diastolic Heart Failure. Circulation, 2004. 110: p. 558-565.
Medicus Amicus
|
Новости 
