Сравнительная оценка антиагрегантной активности прасугреля и высокой дозы клопидогреля. Данные испытания PRINCIPLE-TIMI 44
Двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и
тиенопиридином является ключевой стратегией ведения больных с острыми коронарными синдромами и пациентов, подвергаемых чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Поскольку накапливаются данные, что нередко отмечается лабораторная резистентность к клопидогрелю*, в реальной практике
многие клиницисты используют дозы препарата выше стандартных.
Прасугрель – тиенопиридин третьей генерации, который в начальных испытаниях показал более быстрое и устойчивое подавление антитромбоцитарной активности, чем клопидогрель в стандартных дозах**.
Международная группа исследователей TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) провела небольшое многоцентровое рандомизированное двойное слепое испытание перекрестного дизайна, сравнившее антиагрегантную активность прасугреля и высоких доз клопидогреля у больных, получивших плановое ЧКВ.
Методы и ход исследования.
В 14 центрах 4 стран в испытание Прасугрель в Сравнении с Клопидогрелем для Ингибиции Активации и Агрегации Тромбоцитов (The Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation; PRINCIPLE-TIMI 44) был включен 201 пациент (средний возраст – 64 года; женщин – 25%). Всем пациентам была запланирована
избирательная чрескожная коронарная интервенция по поводу стенокардии при наличии документированной ишемии миокарда или ранее перенесенных ЧКВ или коронарного шунтирования. Исключались пациенты, подвергаемые первичному ЧКВ при инфаркте миокарда, принимавшие тиенопиридин в течение предыдущих 5 суток или ингибиторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa в течение 7 суток, с высоким риском кровотечений, тромбоцитопенией или анемией.
Участники рандомизировались на двойной слепой прием прасугреля (n=102) и клопидогреля (n=99) в нагрузочных дозах 60 и 600 мг соответственно в среднем за 1 час (не позднее 30 минут) до ЧКВ. Поддерживающие дозы (10 и 150 мг соответственно) пациенты принимали 2 недели. Затем производился перекрест групп: больные первоначальной группы
прасугреля стали получать клопидогрель в поддерживающей дозе и наоборот еще в течение 2 недель.
Агрегационная способность тромбоцитов оценивалась с помощью световой трансмиссионной агрегатометрии с добавлением аденозиндифосфата (АДФ) в концентрации 5 и 20 мкмоль/л, прибора VerifyNow P2Y12 (Accumetrics, США) и определения степени фосфорилирования внутриклеточного фосфопротеина, стимулированного вазодилататором (vasodilator
-stimulated phosphoprotein; VASP) – простагландином Е1 с и без добавления АДФ по результатам цитометрии потока цельной крови, меченной флюоресцирующими моноклональными антителами (BioCytex, Франция).
Первичной точкой эффективности после нагрузочной дозы была ингибиция тромбоцитарной агрегации (ИТА) с 20 мкмоль/л АДФ через 6 часов после приема препарата. Первичной точкой эффективности в
фазу поддерживающей дозы была ИТА с 20 мкмоль/л АДФ через 14 дней терапии в до- и послеперекрестном периодах. За сниженную чувствительность к тиенопиридину принимали ИТА c 20 мкмоль/л АДФ <20%, за плохой ответ – уровень максимальной тромбоцитарной агрегации (МТА) с 20 мкмоль/л АДФ >50%.
Результаты.
За все время испытания 13,1% образцов крови были признаны непригодными для исследования агрегационной способности тромбоцитов, в основном, из-за гемолиза или содержания тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме <150000 в 1 мкл.
До терапии МТА в группах была
сопоставимой: 75,7±11,8% в группе прасугреля и 77,0±9,7% (р=0,43). Первичная точка эффективности в нагрузочную фазу испытания была достоверно выше в группе прасугреля: через 6 часов после приема первой дозы препарата ИТА составила 74,8±13,0% против 31,8±21,1% в группе клопидогреля (р<0,0001). При этом
разброс значений ИТА между пациентами в группе прасугреля был меньше (р<0,0001). Большая антитромбоцитарная активность прасугреля появилась уже через 30 минут после нагрузочной дозы (ИТА – 30,8±29,0% в группе прасугреля против 4,9±13,2% в группе клопидогреля (р<0,0001) и сохранялась через 18–24 часа
(69,3% против 32,6% соответственно (р<0,0001). Больных с низкой чувствительностью к тиенопиридину через 6 часов испытания в группе прасугреля не было (против 27,3% в группе клопидогреля; р<0,0001), через 18–24 часа – 0 против 30,4% соответственно (р=0,0002). Плохой антиагрегантный ответ на препарат в
эти сроки также был значительно реже в группе прасугреля: через 6 часов – 0 против 49,4%, через 18–24часа – 0 против 51,1% (оба р<0,0001). Большая ИТА в каждую временную точку при приеме нагрузочной дозы прасугреля подтвердилась и другими методами изучения – VerifyNow P2Y12 и VASP.
Во время приема поддерживающей дозы тиенопиридина ИТА с 20 мкмоль/л АДФ после 14-х суток (т.е. на 15 и 29 сутки) также была выше в группе прасугреля, чем в группе клопидогреля (61,3±17,8% против 46,1±21,3%;
р<0,0001). При приеме прасугреля была значительно ниже МТА (в среднем 29,2% против 40,9% в группе клопидогреля; р<0,0001), индекс реактивности VASP (р<0,0001) и выше ИТА, измеренная VerifyNow P2Y12 (83,3% против 65,1% соответственно; р<0,0001).
Прием обоих препаратов переносился хорошо. Не зарегистрировано ни одного большого кровотечения по классификации TIMI. Малые кровотечения по TIMI отмечены у 2 пациентов в группе прасугреля и ни у
одного в группе клопидогреля до перекреста. В группе клопидогреля у одного больного развился острый тромбоз стента, в группе прасугреля зарегистрировано
2 перипроцедурных инфаркта миокарда. После перекреста отмечен один инфаркт миокарда у пациента, получавшего прасугрель после клопидогреля. Случаев смерти и инсульта не было.
Выводы.
В небольшом рандомизированном испытании 2-й фазы PRINCIPLE-TIMI 44 у больных, подвернутых плановому ЧКВ, применение прасугреля сопровождалось более быстрым и выраженным подавлением тромбоцитарной
активности, чем удвоенные нагрузочная и поддерживающая дозы клопидогреля, как в первые сутки после интервенции, так и во время поддерживающей терапии. При этом значительно меньше пациентов, принимавших прасугрель, имели сниженную чувствительность тромбоцитов к тиенопиридину.
«Если в качестве клинической цели ставится достижение высоких уровней ИТА, она может быть получена с помощью применения прасугреля более эффективно, чем при приеме высоких доз клопидогреля», – заключают авторы публикации.
Источник.
Wiviott S.D., Trenk D., Frelinger A.L. et al. Prasugrel Compared With High Loading- and
Maintenance-Dose Clopidogrel in Patients With Planned Percutaneous Coronary Intervention The Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation–Thrombolysis in
Myocardial Infarction 44 Trial. Circulation. December 18/25, 2007;116:2923-2932.
Статья-источник. Medline абстракт.
www.medmir.com
|
Новости 
