Макролиды: известное и малоизвестное
Общие сведения
Создание антибактериальных препаратов без преувеличения можно назвать одним из наиболее глобальных достижений медицинской науки XX века. Пенициллин, синтезированный более 60 лет тому назад, положил начало новой эры в борьбе с инфекционными заболеваниями. После него появились полусинтетические пенициллины, защищенные аминопенициллины.
Макролиды в нашей стране долго были представлены только эритромицином и олеандомицином. Сейчас макролиды являются одним из наиболее интенсивно развивающихся классов антибиотиков.
Арсенал макролидных антибиотиков постоянно пополняется большим количеством новых препаратов, причем выделились классы азолидов и кетолидов, а область и клиническое применение их заметно расширились.
О макролидах очень активно в Украине заговорили в начале 90-х годов XX века, когда международное сотрудничество, в том числе и в медицине, приобрело открытый, конструктивный характер.
Украинским врачам, ученым стало доступно содержание мировых, европейских согласительных документов, сведения о новых диагностических технологиях, методах лечения и лекарственных препаратах.
Долгое время в Советском Союзе, а в последующем и в странах СНГ из макролидных антибиотиков использовался только эритромицин, который был внедрен в медицинскую практику более 50 лет тому назад. Его использовали так широко, что он по праву стал народным лекарством и находился в домашних аптечках многих людей. Активная, зачастую неоправданная
эксплуатация эритромицина привела к развитию резистентности к нему у большинства актуальных возбудителей инфекционных заболеваний, и его популярность к началу 80-х годов резко снизилась. На смену восторженности пришли сдержанность, а потом и нигилизм.
В начале 90-х годов и вплоть до сегодняшнего дня на украинских врачей обрушивается шквал информации о «новых» макролидах. Учитывая их антибактериальный спектр действия (табл. 1),
с ними связывают большие успехи в борьбе с инфекциями дыхательных путей, уха, горла, носа, мочеполового тракта. Тем более что в сознании врачей все больше
утверждается мнение о возросшей роли внутриклеточных, так называемых «атипичных», патогенов (микоплазма, хламидия, легионелла) в развитии многих заболеваний человека.
Спектр антимикробного действия макролидов
| Грампозитивные
кокки
|
S. pyogenes,
S. pneumoniae,
S. aureus (кроме метициллинрезистентных)
Corinebacterium diphtheriae
|
| Грамотрицательные
бактерии
|
H. influenza (азитромицин, кларитромицин)
M. catarrhalis Bordetella pertussis H. pylori
Listeria
T. pallidum
|
| Атипичные
возбудители
|
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
Chlamidophylla spp.
|
| Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. имеют природную устойчивость к макролидам |
В Украине почти одновременно появились спиромицин, азитромицин, кларитромицин, и наши врачи в полной мере ощутили высокую эффективность этих лекарств. До конца 90-х годов конкуренция в плане назначения
и применения новых макролидов в основном шла именно среди вышеназванных лекарств. В последующем мы стали свидетелями появления множества фармакологических копий известных макролидных брендов (табл. 2), и сегодня перед врачом стоит непростая задача, как из десятков генериков выбрать тот, который
бы дал эффект и не скомпрометировал врача. Эта проблема актуальна не только для врачей Украины, но и для большинства других стран, так как рынок генерических продуктов неуклонно растет. В Германии, например, он составляет 35%, в Великобритании 55%, а в Словакии и Польше более 60%.
Макролиды, зарегистрированные в Украине
| Препарат |
Форма выпуска |
Производитель |
| Азитромицин |
| Азимед, азитромицин,
азитромицин Здоровье, азицин
|
Капс., табл. |
Отечественный |
| Азивок, азитро, азином, затрин, зомакс,
сумамед
|
Капс., табл., сусп. |
Иностранный |
| Кларитромицин |
| Кламед, кларитромицин Здоровье, кларицит |
Табл. |
Отечественный |
| Азиклар, зосин, клабакс, кларитромицин, кларомин, клацид, клацид СР, клацилар, клеримед, лекоклар |
Табл., сух./ин. |
Иностранный |
| Фромилид, фромилид Уно |
Табл. |
КРКА |
| Рокситромицин |
| Роксилид |
Табл. |
Отечественный |
| Реницин, роксид, роксин |
Табл. |
Иностранный |
| Эритромицин |
Табл. |
Отечественный |
| Джозамицин (вильпрафен) |
Табл. |
Иностранный |
| Спирамицин (ровамицин) |
Табл., сух./ин. |
Иностранный |
Первый вопрос, ответ на который способен существенно сузить выбор генерического препарата, это вопрос о том, в каких странах мира, кроме страны производителя, продается этот препарат. Здесь
речь идет не об отечественных украинских лекарствах, а о тех, которые к нам завозятся извне. Это так называемые международные социально востребованные
препараты. И если ответы будут честными, то окажется, что таких лекарств не так уже много.
Так, например, из множества копий кларитромицина лишь Фромилид (KRKA, Словения) продается в Европе. Встает вопрос: почему единицы из десятков становятся востребованными? Потому что они, во-первых,
изготавливаются в соответствующих условиях, которые по ряду формальных признаков соответствуют принципам и правилам надлежащей практики GMP (Good Manufacture Practice). И, во-вторых, имеют доказанную фармакокинетическую и клиническую биоэквивалентность (табл. 3).
Макролиды, качество которых соответствует европейским стандартам
| Препарат |
Форма выпуска |
Доза, мг |
Производитель |
| Азитромицин |
Капc. № 3 |
500 |
PLIVA |
| Кларитромицин СР |
Табл. № 5 |
500 |
Sanofi Aventis |
| Кларитромицин |
Табл. № 14 |
500 |
Sanofi Aventis |
| Фромилид Уно |
Табл. №5 |
500 |
KRKA |
| Фромилид Уно |
Табл. №7 |
500 |
KRKA |
Таким образом, если генерический препарат по большинству изучаемых биоэквивалентных параметров соответствует оригинальному, то на него можно экстраполировать ряд эффектов, типичных для оригинального
препарата.
Об антибактериальных эффектах кларитромицина (фромилида) имеется достаточно много публикаций, и нам представляется, что большинство врачей нашей страны достаточно об этом информированы (табл. 4).
Оправданность востребования кларитромицина при распространении инфекционных заболеваний человека в первую очередь объясняется его уникальной способностью создавать высокие концентрации в тканях
и секретах ротоглотки, легочной ткани и среднем ухе.
Так, например, концентрация кларитромицина в миндалинах более чем в 300 раз превышает таковую в плазме крови, в 287 раз в легочной ткани, в 4 раза в бронхолегочном секрете.
В группе макролидов кларитромицин в меньшей степени, чем другие представители этого класса, потенцирует развитие формирования резистентности штаммов различных микроорганизмов. Это связано с тем, что он не влияет на микрофлору желудочно-кишечного тракта; создав в плазме крови концентрацию, способную привести к угнетению жизнедеятельности
микробов, он быстро выводится из организма, не формируя селективного окна, как другие макролиды, и не является, таким образом, донором создания резистентных форм микроорганизмов.
Вместе с тем имеется ряд свойств, о которых не так
много известно, но именно они делают препарат еще более привлекательным, так как он может рассматриваться в совершенно ином, нетрадиционном формате, что способно значительно расширить возможность его использования.
| Нозология |
Клиническая эффективность, % |
| Обострение ХОЗЛ |
93 [1] |
| ХОЗЛ + пневмония |
91 [2] |
| Острый синусит |
97 [3] |
| Фарингит/тонзиллит |
97 [4] |
| Пневмония |
99 [5] |
| Средний отит |
99 [6] |
Кларитромицин: противовоспалительные, иммуномодулирующие и бронходилатационные эффекты
Впервые о противовоспалительных свойствах макролидных антибиотиков заговорили в конце 80-х годов после сенсационной публикации японских исследователей об успешном лечении диффузного панбронхиолита низкими дозами
эритромицина, который назначался длительно [7]. Эффективность лечения связали не с антибактериальной активностью препарата, т.к. применяемые дозировки не создавали бактерицидные концентрации в дыхательных путях, а с неизвестными до того времени другими механизмами действия макролидов.
Было отмечено значительное снижение гиперсекреции в дыхательных путях, которая является одним из основных признаков диффузного панбронхиолита и значительно ухудшает течение многих хронических заболеваний дыхательных путей. При углубленном исследовании этого процесса выяснили, что макролиды, взаимодействуя с хлоридными каналами эпителиальных клеток, блокируют
движение ионов хлора сквозь клеточную мембрану. Это приводит к угнетению гиперсекреции воды, которая движется вслед за ними. Подавляется секреция бокаловидных клеток, улучшаются реологические свойства мокроты и уменьшается ее количество [8].
Имеется ряд доказательств бронхолитической активности кларитромицина у больных бронхиальной астмой и гиперреактивностью бронхов, спровоцированной вирусной инфекцией. Gotfried M.H. et al. (2000) отмечали, что после приема кларитромицина у больных бронхиальной астмой увеличивались показатели ФЖЕЛ, ОФВ1. Пациенты указывали на повышение социальной адаптации,
снижение дискомфорта в грудной клетке, уменьшение одышки в ночное время. Пациенты, которые длительное время принимали преднизолон в качестве базисной терапии, смогли отказаться от него без ухудшения состояния [9, 10].
F. Tahan et al. (2007) выявили, что прием кларитромицина при
респираторной синцитиальной инфекции значительно ускоряет процесс выздоровления и предупреждает возникновение гиперреактивности бронхов, которая возникает у 75% пациентов [11].
Бронходилатационное действие кларитромицина обусловлено
подавлением экспрессии эозинофилами цитокинов (IL-4, IL-8 и др.), которые являются ключевыми медиаторами эозинофильного воспаления при бронхиальной астме. Уменьшение их концентрации в периферической крови и в бронхах приводит к подавлению миграции эозинофилов в дыхательные пути и снижению их
концентрации в крови и мокроте. Уменьшается выработка бронхоконстрикторных факторов и снижается тонус гладкой мускулатуры бронхов [12, 13]. IL-4 является одним из факторов, который стимулирует выработку ответственного за анафилактические реакции IgE B-лимфоцитами, поэтому снижение его
концентрации оказывает противоаллергический эффект. Кларитромицин непосредственно обладает холинолитическим действием на гладкую мускулатуру бронхов, влияя на холинергические рецепторы мышечной клетки.
Неспецифическое противовоспалительное действие кларитромицина
основано на способности угнетать провоспалительные медиаторы, что снижает миграцию нейтрофилов в очаг воспаления. Препарат обладает хорошими антиоксидантными свойствами, ингибируя окислительный взрыв, стимулирует эндогенную продукцию глюкокортикостероидов [14].
Чрезвычайно важным представляется иммуномодулирующий эффект макролидов при негоспитальной пневмонии. Кроме антибактериального воздействия препарат, непосредственно после приема в первые дни заболевания, вызывает нейтрофильную дегрануляцию и способствует выработке активных кислородных радикалов, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, что
обеспечивает адекватный ответ на патогенное воздействие бактерий. Увеличение активности Т-киллеров является чрезвычайно важным при лечении инфекций вирусно-бактериальной этиологии. Когда же процесс разрешается, антибактериальное лечение отменяется, кларитромицин подавляет активность нейтрофилов, усиливает
нейтрофильный апоптоз, что способствует высвобождению противовоспалительных цитокинов (IL-1P) [15].
Не исключено, что именно эти качества, а также высокая активность
кларитромицина к атипичной флоре (эффективен против пневмококков) стали основанием для обязательного включения макролидных антибиотиков при лечении 3-й клинической группы больных пневмонией согласно новому приказу МЗ Украины № 128 2007 года.
Кларитромицин и синегнойная палочка
 Интересным является взаимодействие макролидов и P. aeruginosa (рис. 1).
Неуязвимость этого возбудителя тяжело протекающих инфекций обусловлена способностью продуцировать биопленку, которая покрывает скопление бактерий в дыхательных путях, защищая их от антибиотиков и факторов иммунной защиты. Макролиды разрушают и предотвращают образование биопленки P. aeruginosa
за счет снижения в мембранах бактерий количества алгинатов, гексозы и полисахаридов. Благодаря этому повышается проницаемость мембран бактерий для антипсевдомонадных антибиотиков, бактерии становятся доступными для фагоцитов. Кумуляция макролидов при длительном приеме внутри клетки P.
aeruginosa ослабляет вирулентность возбудителя [16, 17].
Клинически влияние кларитромицина на P. aeruginosa используют, назначая этот препарат в сочетании с антибиотиками, обладающими антисинегнойной активностью (тобрамицин, цефтазидим). При назначении аминогликозидов в
сочетании с кларитромицином больным с госпитальной пневмонией удалось восстановить чувствительность возбудителя к аминогликозидам, что привело к выздоровлению в 85,87% случаев против 35,7% в группе тех, кто не получал макролид [18, 19].
Кларитромицин и его потенцирование антибактериального действия
Благодаря наличию (кроме антибактериальной активности против большинства
возбудителей респираторных инфекций) хорошо выраженных противовоспалительных, иммуномодулирующих, бронхолитических, мукорегулирующих свойств кларитромицин становится одним из наиболее востребованных антибиотиков при инфекционном поражении дыхательных путей различной степени тяжести. Если при лечении нетяжелых инфекций этот препарат с успехом может использоваться в качестве монотерапии, то в тяжелых случаях, требующих госпитализации пациента, его
необходимо сочетать с бета-лактамными антибиотиками – защищенными аминопенициллинами или цефалоспоринами 2-3-й генерации. Такая комбинация является наиболее эффективной как у пациентов молодого возраста, так и у пожилых. По данным Gleason P.P. et al. (1999), именно сочетание макролидов
и цефалоспоринов 2 и 3-й генерации значительно повышает эффективность лечения и выживаемость пациентов пожилого возраста с тяжелой негоспитальной пневмонией (рис. 2) [20].
 Учитывая данные о повышении эффективности лечения тяжелой
негоспитальной пневмонии при использовании комбинации бета-лактамов с макролидами, именно такая схема антибактериальной терапии рекомендована
в вышеуказанном государственном инструктивном документе – приказе № 128 МЗ Украины от 19.03.2007 года. Эти рекомендации заменили предыдущие (приказ МЗ Украины № 499 от 28.10.2003 г.), где комбинированное лечение тяжелой негоспитальной пневмонии было не так жестко оговорено, возможным было
назначение защищенных аминопенициллинов в качестве монотерапии.
В конце публикации хотелось бы привести некоторые короткие сведения, так называемые блестки информации, которые еще больше расширяют наши знания о кларитромицине:
- Максимальный эффект этого антибиотика наблюдается в щелочной среде.
- Во много раз кларитромицин устойчивее к действию соляной кислоты, чем другие макролиды, в частности, в 100 раз устойчивее эритромицина.
Кларитромицин является идеальным препаратом для профилактики бактериального эндокардита в стоматологии, может с успехом, как профилактический препарат защиты, применяться при бронхоскопии и фиброгастроскопии.
С некоторой осторожностью препарат следует назначать больным, которые принимают сердечные гликозиды, так как он может вызвать брадикардию.
Также нежелательно сочетать антигистаминные препараты с кларитромицином.
Эта комбинация может привести к нарушению ритма. При заболевании печени с нарушением ее функции увеличивается выведение препарата с мочой, в связи
с чем редко, но может наступить повышение уровня трансаминазы.
При появлении у больных, принимающих макролиды, расстройства стула, не следует думать о дисбиозе кишечника, данную ситуацию следует расценивать как прокинетический эффект макролидов.
Таким образом, макролидные антибиотики являются уникальным классом препаратов, который, обладая высокой противомикробной активностью, имеет мощный неантибактериальный потенциал, способный модулировать течение не
только инфекционного процесса, но и корректировать иммунологические, воспалительные и бронхоконстрикторные реакции организма. Во многом эти препараты
способны дублировать эффекты кортикостероидов, но в отличие от них не вызывать иммуносупрессии, что может быть полезным для пациентов, лечение которых требует постоянного приема системных кортикостероидов. Будущее этих препаратов представляется очень перспективным.
А препарат Фромилид, являясь высококачественным генериком, признается по параметрам цена-качество, цена-эффективность наиболее приемлемым для украинского потребителя.
Литература:
1. R. Mendez, E. Abate et al. ICMAS, 1996.
2. G. Notario, R. Reitmeiyer et al., ISMAS, 1996.
3. J. Dubois, С. Saint-Pierre, ENT Journal, 1993.
4. G.G. Still, R. Palmer, 3rd ISMAS. 1996.
5. J.C. Craft, S. Cox, 3rd ISMAS, 1996.
6. R. Palmer, N. Siepman, 3rd ISMAS, 1996.
7. Kudoh S., Uetake T, Hagiwara M, et al., Jpn. J Thorac. Dis., 1987; 25: 632-634.
8. Goswami S.K., Kivity S., Am. R. Resp. Dis., 1990; 141, 72-8.
9. Gotfried M.H. et al., J. Antimicrob. Chemother. 1999; 44 (Suppl. A): 100.
10. Garey K.W. et al., Chest, 2000; 118: 1826-1827.
11. Tahan F. et al., Eur. Respir. J., 2007; 29: 90-97.
12. Amayasu H. et al, Ann. Allergy, Ast. Immun., 2000; 84: 594-598/
13. Christodoulopoulos P. et al., In: Adkinson FN Jr, et al., Allergy, Principles and Practice. 6th Edn. Philadelphia, Mosby, 2003; pp. 501-514.
14. Kadota J.J. et al., Am. R. Respir. Dis., 1993; 1155: 2018-2023.
15. Culic O. et al., Eur J Pharm., 2002; 450: 277-289.
16. Hower R.A., Spencer R., J. Antimic. Chem., 1997; 40: 153-155.
17. Kobayashi H., Inter. J. Antimic. Agen., 2001; 17: 351-356.
18. Dubouix A. et al., CMI, 2004; 10 (suppl. 3).
19. Jian Wu et al. Eur. respire J., 2005; 26 ( suppl. 49): 187.
20. Gleason P.P. et al., Arch. Intern. Med. 1999; 159:2562-2572.
Medicus Amicus
|
Новости 
