Сравнительная оценка фторхинолонов. Место новых фторхинолонов в клинической практике
Лысенко Н.В., к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина
Фторхинолоны (ФХ) — антибиотики широкого спектра действия, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов, за двадцать лет использования заняли одно из ведущих мест среди антимикробных средств. В настоящее время группа ФХ по количеству современных антимикробных лекарственных средств уступает только ?-лактамным антибиотикам. Большой перечень препаратов этой группы свидетельствует об их важном значении для лечения бактериальных инфекций. ФХ занимают одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций различного генеза и локализации.
Все четыре, согласно современной классификации, поколения ФХ обладают бактерицидным эффектом: ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки – ДНК-гиразу и топоизомеразу-4, они нарушают нормальный биосинтез и репликацию ДНК патогенного микроорганизма.
ФХ II поколения (офлоксацин, ципрофлоксацин) отличаются широким спектром антимикробного действия. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp., обладают высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций мочевыводящих путей различной локализации, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение этих препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.
Попытки расширить спектр антимикробного действия ФХ при разработке новых препаратов проводились в двух направлениях: синтеза и модификации химической структуры соединений путем дополнительного фторирования и введения заместителей. Результатом научных поисков явилось создание ФХ III (левофлоксацин) и IV (гатифлоксацин) поколений, антибактериальное действие которых по отношению к грамотрицательным микроорганизмам не уступает действию препаратов II поколения (кроме P.aeruginosa). Что касается грамположительной флоры (в том числе S. pneumoniae), а также хламидий, микоплазм, микобактерий, то новые поколения ФХ существенно превосходят предыдущие. Кроме того, ФХ IV поколения (гатифлоксацин) эффективны также в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе штаммов, устойчивых к действию ранних ФХ. Новые ФХ за активность, проявляемую по отношению к респираторным патогенным микроорганизмам, а также за способность хорошо проникать в слизистую дыхательных путей и секрет бронхов называют «респираторными».
Высокая активность новых ФХ по отношению к основным возбудителям урогенитальных инфекций (Neisseria spp, Chlamydia spp., Mycoplasma spp.) позволяет с большой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе они могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами – хламидиями и микоплазмами). Некоторые препараты IV поколения ФХ (гатифлоксацин) обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки.
В различной степени к ФХ чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.
Все ФХ быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пища, как правило, замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность, которая для большинства ФХ при приеме внутрь составляет 80–100%, а максимальная концентрация в крови достигается через 1–2,5 часа. Связь с белками — в пределах 20–50%.
ФХ хорошо проникают в ткани и жидкости организма: альвеолярные макрофаги, желчевыводящие, дыхательные пути, легкие, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки, половые органы, мочу, слюну, мокроту, желчь, альвеолярную жидкость. Как видно из табл. 1, концентрации ФХ во многих тканях близки к сывороточным или превышают их.
Сравнительная оценка фторхинолонов по соотношению: концентрация фторхинолона в биологических жидкостях и тканях/концентрация фторхинолона в плазме крови
|
Офлоксацин |
Ципрофлоксацин |
Гатифлоксацин |
| Плазма крови |
2,0 (1,0-3,5) |
2,0 (1,5-2,5) |
4,2 (3,8-4,8) |
| Альвеолярные макрофаги |
2,4 (2,0-2,6) |
2,7 (2,1-3,5) |
26, 5 (10,9-61,1) |
| Легочная паренхима |
1,8 (1,3-2,2) |
1,9 (1,4-2,5) |
4,09 (0,50-9,22) |
| Мокрота |
0,9 (0,6-1,5) |
1,1 (0,9-2,2) |
1,28 (0,49-2,38) |
| Моча |
43,2 (39,8-46,4) |
65,2 (61,4-70,7) |
67,5 (63,1-71,0) |
| Паренхима почек |
61,7 (58,1-64,3) |
68,8 () |
31,2 (28,8-34,7) |
| Влагалище |
1,5 (1,2-1,8) |
0,9 (0,6-1,4) |
1,2 (0,6-1,6) |
| Шейка матки |
0,3 (0,1-0,6) |
0,5 (0,3-0,8) |
1,5 (0,6-2,6) |
| Эндометрий |
0,3 (0,1-0,5) |
0,4 (0,3-0,6) |
2,0 (0,8-2,8) |
| Миометрий |
0,2 (0,09-0,4) |
0,3 (0,1-0,5) |
1,6 (0,6-2,2) |
| Простата |
4,6 (2,9-6,4) |
6,3 (2,8- 17,9) |
1,9 (1,1-3,3) |
| Жидкость простаты |
6,6 (4,2-7,5) |
0,8 (0,5- 1,2) |
1,2 (1,1-1,7) |
| Сперма |
5,5 (3,2-6,4) |
9,6 (5,1-10,7) |
1,0 (0,8-1,2) |
Важной фармакокинетической особенностью ФХ IV поколения (гатифлоксацин) является большой период полувыведения и постантибиотический эффект, в связи с чем они применяются 1 раз в сутки, что представляет несомненные удобства, особенно при лечении в амбулаторных условиях.
Одним из основных методов микробиологического исследования чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам является определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) лекарственного вещества против конкретного микроорганизма. Традиционно определяется та МИК антибактериального препарата, при которой in vitro подавляется рост 90% штаммов возбудителя (МИК90). Чем меньше величина МИК, тем более активен препарат (табл. 2).
Как видно из табл. 2, МИК препаратов II поколения (офлоксацин, ципрофлоксацин) в отношении Streptococcus pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasmа pneumoniae и H. Influenzae, а также концентрация в бронхолегочной ткани (табл. 1) не являются достаточными для успешной терапии, что ограничивает их применение при внебольничных пневмониях (ВП) и обострениях хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ). Перспективы лечения ВП связаны именно с ФХ IV поколения, которые более активны в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и ФХ II и III поколений. При этом не уменьшается их активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий (табл. 2), устойчивых к ФХ II поколения (Staphylococcus aureus, Legionella spp., Moraxella catarrhalis). Активность гатифлоксацина превышает таковую ципрофлоксацина и офлоксацина в 4-16 раз (табл. 2). Важным является тот факт, что резистентность штаммов внебольничных респираторных патогенов к ФХ IV поколения (гатифлоксацин) развивается медленно или вообще не развивается.
Сравнительная оценка минимальной ингибирующей концентрации (мкг/мл) фторхинолонов в отношении основных возбудителей инфекций
| Возбудители инфекции\Антибиотик |
офлоксацин |
ципрофлоксацин |
гатифлоксацин |
| верхних дыхательных путей |
Streptococcus pneumoniae |
2 |
1-4 |
0,06-4,0 |
| H. Influenzae |
0,03-0,06 |
0,008-0,06 |
0,008-0,06 |
| Chlamydia pneumoniae |
1 |
1 |
0,06-0.25 |
| Mycoplasmа pneumoniae |
1 |
1-2 |
0,06-0,13 |
| Staphylococcus aureus |
0,52 |
0,5 |
0,06-2,0 |
| Legionella spp. |
0,05 |
0,03-0,12 |
0,016-0,38 |
| Moraxella catarrhalis |
0,06-0,125 |
<0,03-0,25 |
<0,001-0,03 |
| мочевыводящих путей |
E. coli |
0,06-0,125 |
0,016 |
0,016-0,25 |
| Enterococcus faecalis |
2-8 |
2-32 |
0,12-1,0 |
| Klebsiella spp. |
0,25-0,5 |
0,06 |
0,06-2,0 |
| Pseudomonas aeruginosa |
2-16 |
0,5-4,0 |
0,5-2,0 |
| Proteus mirabilis |
0,125-0,5 |
0,06-0,25 |
0,12-1,0 |
| Proteus vulgaris |
0,25-0,5 |
0,06 |
0,25-1,0 |
| уроге-ниталь-ные |
Neisseria gonorrhoeae |
0,03-0,06 |
0,002-0,12 |
0,004-0,008 |
| Chlamydia spp. |
2 |
1 |
0,063-0,25 |
| Mycoplasma spp. |
0,5 |
1 |
0,06-0,13 |
Новые консенсусы IDSA и ATS рекомендуют использовать респираторные ФХ IV поколения для эмпирической монотерапии ВП, включая вызванную пенициллинрезистентным S. pneumoniae. Высокая востребованность этих препаратов в клинике инфекционных заболеваний легких обусловлена ростом антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей ВП, обострений ХОЗЛ, доли атипичных патогенов, ограниченным количеством антибиотиков с высокими фармакокинетическими характеристиками, а также недостатком высокоэффективных и безопасных антибиотиков для монотерапии.
Как видно из табл. 3, ФХ IV поколения (гатифлоксацин) не уступают в эффективности препаратам II поколения (офлоксацин, ципрофлоксацин) в лечении острого неосложненного цистита. Не менее эффективны они в лечении осложненных урогенитальных инфекций и пиелонефрита, в результате чего были включены в стандарты лечения неосложненных и осложненных урогенитальных инфекций у мужчин и женщин, а благодаря выраженной антибактериальной активности в отношении хламидий, уреаплазм и гонококков (табл. 2) - в стандарты терапии заболеваний, передающихся половым путем.
Сравнительная оценка клинической эффективности (%) фторхинолонов в лечении инфекционных заболеваний
|
Офлоксацин |
Ципрофлоксацин |
Гатифлоксацин |
| Внебольничная пневмония |
28 |
42 |
97 |
| Обострение хронического бронхита |
13 |
35 |
89 |
| Неосложненные инфекции мочевых путей (острый цистит, острый уретрит) |
82 |
87 |
93 |
| Осложненные инфекции мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, цистит, уретрит и др.), простатит |
74 |
80 |
90 |
| Неосложненная уретральная гонорея у мужчин, цервикальная гонорея у женщин |
98 |
98 |
99 |
| Осложненные урогенитальные инфекции (инфицирование Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis, Сhlamydia trachоmatis, анаэробной флорой) |
94 |
92 |
97 |
В целом переносимость ФХ хорошая, а риск развития побочных реакций минимален и исчезает после прекращения терапии. Чаще всего они проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы: рвота, диарея, боль в животе, головная боль, головокружение; реже — нарушение вкуса, запор, диспепсия, глоссит, кандидоз ротовой полости, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, бессонница, парестезия, тремор. Могут наблюдаться аллергические реакции, вагинит, фотосенсибилизация, озноб и лихорадка. При использовании ФХ IV поколения (гатифлоксацин) рекомендуется контролировать длину интервала Q–T на ЭКГ и, с особой тщательностью, уровень глюкозы сыворотки крови, т.к. могут вызвать острую дисгликемию (чаще гипогликемию) преимущественно у пожилых пациентов. В связи с последним осложнением рекомендуется избегать назначения ФХ IV поколения (гатифлоксацин) пациентам с сахарным диабетом.
Несмотря на многолетнее применение в медицине, ФХ по-прежнему сохраняют свое ведущее положение в антимикробной химиотерапии бактериальных инфекций. Значение этой группы антибиотиков еще больше возросло с появлением новых перспективных препаратов, расширение сферы применения которых, несомненно, повысит возможности лечения больных с различными бактериальными инфекциями.
Литература:
1. Бачинская Е. Н. Антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике: цель должна оправдывать средства. Consilium-medicum, 2004, Т. 6, № 1, С. 10–22.
2. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. – Москва: Боргес, 2002.
3. Сидоренко С.В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии. Механизм действия, устойчивость микроорганизмов, фармакокинетика и переносимость. РМЖ, 2003, т.11, №2.
4. Фещенко Ю.И., Яшина Л.И. Применение новых фторхинолонов в лечении внегоспитальной пневмонии и хронических обструктивных заболеваний легких. Здоров’я України, 2004, №20 (105), С.22-23.
5. Яковлев С.В. Новое поколение фторхинолонов: новые возможности лечения внебольничных инфекций дыхательных путей. Антибиотики и химиотерапия, 2001, №46 (6), С.38-42.
6. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций. Русский мед.журнал, 2003, 11(8): 434-437.22.
7. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. This official statement of the American Thoracic Society was approved by the ATS Board of directors // American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 163, 1730-54(2001).
8. Perry C.M., Ormrod D., Hurst M., Onrust S.V. Gatifloxacin: a review of its use in the management of bacterial infections // Drugs; 62 (1): 169-207 (2002).
9. Li X., Zhao X., Drlica K. Selection of Streptococcus pneumoniae having reduced susceptibility to levofloxacin and moxifloxacin // Antimicrob. Agents Chemoter. – 2002. – Vol. 46. – P. 522–524.
10. Sethi S. The role of antibiotics in acute exaсerbation of COPD // Curr. Infect. Dis. Rep. – 2003. – № 5. – P. 9–15.
11. Gatifloxacin. Scientific Monograph. Grunenthal.
12. Iannini P. B. Cardiotoxicity of macrolides, ketolides and fluoroquinolones that prolong the QTc interval // Expert. Opin. Drug. Saf. 2002; 1: 2: 121-128.
13. Curtis L. H., Ostbye T., Sendersky V. et al. Prescription of QT-prolonging drugs in a cohort of about 5 million outpatients //Am. J. Med. 2003; 114: 2: 135-141.
14. Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin //Pharmacotherapy. 2001; 21: 12: 1468-1472.
Medicus Amicus
|
Новости 
