| Бета-адреноблокаторы в ногу со временем
бета-адреноблокаторы адренергическая система адренорецепторов J. Black адренорецепторы адреналина альфа-адреноблокирующая активность липофильность гематоэнцефалический барьер мембраность ИБС сердечная недостаточность ЭКГ
Бета-адреноблокаторы
в ногу со временем
А.С. Исаева
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина
Адренергическая система регуляции является одним из важнейших механизмов в поддержании жизненно важных функций и широко представлена в различных органах и тканях. Ее активация вызывает множество эффектов, ведущий из которых - реакция "борьбы и бегства" на любое чрезвычайное внешнее воздействие.
Для фармакологов и врачей всегда было заманчивым научиться через "управление" данной реакцией контролировать ответы сердечно-сосудистой, дыхательной систем и метаболизма на внешние воздействия, а также влиять на их изменения при развитии любого патологического процесса. Инструмент этих влияний - бета(b)-адреноблокаторы, наиболее выгодная группа препаратов по затратам на лечение.
Существование a- и b-адренорецепторов было доказано в 1948 году Ahlquist. Через 10 лет появляются сообщения о возможности фармакологической блокады b-адренорецепторов, а в 1964 году B. Prichard и P. Gillam представляют результаты лечения артериальной гипертензии пропранололом. В 1988 году за исследования в этой
области J. Black был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время врачи научились управлять многими реакциями адренергической системы, а b-адреноблокаторы уже более 40 лет широко применяются в клинической практике.
Адренорецепторы делятся на два основных класса - a и b. Оба они входят в состав клеточных мембран, являются мишенью для нейрогормонов адреналина (эпинефрина) и норадреналина, и несут информацию для органов
и тканей-мишеней из симпатического отдела вегетативной нервной системы. Активация адренорецепторов нейрогормонами недостаточна для физиологического ответа клетки и сигнал усиливается преобразователями Gs - или Gj -протеинами.
Результатом активации является увеличение или снижение концентрации в клетке "вторичных" медиаторов - аденилатциклазы или фосфатидилинозитола. В итоге запускаются соответствующие биохимические изменения
физиологических эффектов в клетках. Длительная стимуляция b-адренорецепторов ведет к снижению их плотности на мембранах клеток (феномен даунрегуляции). Снижение стимуляции рецепторов ведет к повышению их плотности на мембранах клеток (феномен апрегуляции).
Существует два больших класса неравномерно представленных в разных органах и тканях адренорецепторов (b1 и b2) с разными физиологическими эффектами. Соответственно им выделяют типы
фармакологических блокаторов b-адренорецепторов: b1-, b2-неселективные и b1-селективные. Классификация относительна, так как в тканях при преобладании одного имеются оба типа рецепторов. Селективность b-адреноблокаторов дозозависима и снижается при их применении в больших дозах.
Кроме селективности b-адреноблокаторы оцениваются по a-адреноблокирующей и внутренней симпатомиметической активности (ВСА), гидро-/липофильности, биодоступности и др. Альфа-адреноблокирующая активность, присущая некоторым b-адреноблокаторам, снижает периферическую вазоконстрикцию. ВСА состоит в способности
адреноблокаторов самостоятельно стимулировать адренорецептор, делая его нечувствительным к природным (эндогенным) стимуляторам. Препараты с этим эффектом могут снижать количество b-адренорецепторов на мембранах клеток, уменьшая вероятность развития синдрома отмены.
Полагают, что препараты с ВСА в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление (благодаря частичной стимуляции b-адренорецепторов),
обладают атерогенной активностью. Однако они не имеют кардиопротекторного эффекта и не способны предотвращать внезапную сердечную смерть. Не доказана целесообразность их применения при сердечной недостаточности.
Липофильность определяет длительность действия и способность b-адреноблокаторов проникать через гематоэнцефалический барьер. Бета-адреноблокаторы с липофильными свойствами имеют более низкую биодоступность, поскольку активно метаболизируются в печени.
Проникая через гематоэнцефалический барьер, они, с одной стороны, непосредственно воздействуя на центры блуждающего нерва, оказывают более мощное влияние на вегетативную регуляцию, а с другой - способны вызывать депрессию.
Мембраностабилизирующая активность b-адреноблокаторов не связана с влиянием на рецепторы и проявляется в дозах, значительно превышающих терапевтические, что не есть предметом обсуждения данной
статьи.
Несмотря на широкое применение b-адреноблокаторов в клинической практике, в наибольшей степени они используются в кардиологии.
Проведенные широкомасштабные клинические исследования показали их позитивное влияние на качество и продолжительность жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Бета-адреноблокаторы являются одним из шести классов препаратов, рекомендованных ВОЗ и Международным обществом гипертензии к использованию при артериальной гипертензии. Механизм гипотензивного действия
b-адреноблокаторов до конца не изучен. Его связывают со снижением сердечного выброса, уменьшением частоты сердечных сокращений и симпатического тонуса с перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса, подавлением высвобождения ренина почками.
Имеются особенности действия селективных и неселективных, липофильных и нелипофильных, обладающих и не обладающих вазодилятирующим эффектом препаратов. Высокая эффективность b-адреноблокаторов как гипотензивных препаратов со снижением смертности и риска развития сердечно-сосудистых осложнений достоверна доказана
многими клиническими исследованиями. Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора, если помимо артериальной гипертензии у пациента имеется ИБС, тахиаритмии, признаки симпатикотонии, сердечная недостаточность.
Применение b-адреноблокаторов также позволяет снизить смертность больных с ИБС, что связывают с их способностью уменьшать потребность миокарда в кислороде, подавлять симпатическую импульсацию и эктопическую активность, ограничивать зону некроза при инфаркте миокарда, перераспределять кровоток в пользу ишемизированного участка.
Сердечная недостаточность является относительно новым показанием к назначению b-адреноблокаторов, применение которых позволяет снизить выраженность симптоматики, повысить переносимость физической нагрузки,
увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. Назначать b-адреноблокаторы при сердечной недостаточности начинают с минимальных доз и только после ликвидации отечного синдрома. Постепенно дозы доводятся до максимально переносимых.
Эффективность при сердечной недостаточности на сегодня доказана только для метопролола, бетаксолола и карведилола.
Из-за большого перечня предлагаемых b-адреноблокаторов у практического врача возникают
проблемы с выбором препарата. При том, что всегда нужно опираться на индивидуальные реакции пациента, приоритет отдается обладающим более высокой b-селективностью и длительным периодом действия бетаксололу и целипрололу.
Бета-адреноблокаторам, как и другим препаратам, свойственны побочные эффекты.
На синдроме отмены следует остановиться более подробно. Он возникает при длительном приеме препарата, но иногда достаточно и нескольких дней терапии. Развитие его связывают с увеличением
плотности b-адренорецепторов (феномен апрегуляции) и, в меньшей степени, со способностью влиять на обмен тиреоидных гормонов с накоплением Т3 в плазме. Как результат, реактивность сердца на стимулы симпатоадреналовой системы повышается.
О синдроме отмены свидетельствуют появление беспокойства, дрожи в теле, внезапного повышения давления, учащения сердечных сокращений и приступов стенокардии, отрицательная динамика
ЭКГ. Наиболее тяжелые последствия синдрома отмены - инфаркт миокарда и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10 - 14 дней.
Бета-адренергическая система из-за своей значимости в механизмах регуляции и реализации системных патологических процессов при многих заболеваниях является объектом целенаправленных исследований и вмешательств.
Именно в силу этих обстоятельств b-адреноблокаторы сегодня оказываются одними из наиболее часто используемых и представленных на рынке групп препаратов, с которыми, при их рациональном использовании, связывают повышение качества и продолжительности жизни многих пациентов.
Литература
1.Амосова К.М., Андрєєв Є.В. Зміни стану вегетативного забезпечення серцевої діяльності у хворих з коронарогенною серцевою недостатністю під впливом лікування різними блокаторами бета-адренорецепторів. Український терапевтичний журнал, 3 (2000).
2.Глезер М.Г. Лечение артериальной гипертонии: блокаторы бета-адренорецепторов. Кардиология,
Том 1, № 1 (2000).
3.Сиренко Ю.Н. Клинические аспекты применения метопролола. Український медичний часопис, №4 (18) (2000).
4.Яблучанский Н.И., Мартыненко А.В., Исаева А.С. Основы практического применения неинвазивной технологии исследования регуляторных систем человека. Харьков (2000).
5.Dahlof B., Lindholm L.H. et al. Morbidity and mortality in Swedish trail in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet, 338 (1991).
6.Johannesson M., Dahlof B., Lindholm L.H. et al. The cost-effectiveness of the SwedishTrial in Old Patients with Hypertension (STOP- Hypertension). J Intern Med, 234 (1993).
7.MRC Working Party. Medical Research Council trail of treatment of hypertension in older adults: principal results. Brit Med J., 304 (1992).
8.The MIAMI trial research group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI) a randomized placebo-controlled international trial. European Heart J., 6 (1985).
9.Weber F., Schneider H., T.von Arnim., W. Urbaszek for TIBBIS investigation group. Heart rate variability and ischemia in patients with coronary heart disease and stable angina pectoris. European Heart J., 20 (1999).
10.Wikstr J., Warnold I., Tuomeleto J., Olsson G. et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY study. Hypertension, 17 (1999).
Medicus Amicus 2002, #2
|
|
Новости 
