Пути снижения гастроинтестинального риска при назначении нестероидных противовоспалительных средств

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, а также для антиагрегантной терапии. Главным ограничением при приеме НПВС служит их повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Смертельно опасные осложнения гастропатии, индуцированной НПВС, — желудочно-кишечное кровотечение, перфорация язвы — представляют важную проблему.

Анальгетический и противовоспалительный эффект НПВС обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ; англ. cyclooxygenase, аббревиатура — COX; синоним — простагландинсинтетаза) — фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов, простациклина и тромбоксана. Простаноиды — важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, желудочно-кишечного тракта и других органов и тканей. Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль [1–3].

Известны три изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, так как индуцируется медиаторами воспаления — липополисахаридами, интерлейкином-1, тумор-некротизирующим фактором-α в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и проч.) [1–3].

Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП вызвано снижением синтеза простагландинов за счет ингибирования ЦОГ-1. Такие простагландины, как PGE2 и PGE1, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов. Таким образом, простагландины служат ключевыми веществами, обеспечивающими защиту гастродуоденальной слизистой облочки от повреждения [1–3].

Для того чтобы избежать или минимизировать негативное воздействие НПВС на гастродуоденальную слизистую оболочку, используется два принципиальных подхода: 1) совершенствуются сами НПВС, с целью сделать их более безопасными и 2) НПВС сочетают с антисекреторными средствами (ингибиторы протонной помпы) или синтетическими аналогами простагландинов (табл.).

Большой шаг вперед в повышении гастроинтестинальной безопасности НПВС был сделан благодаря внедрению селективных ингибиторов ЦОГ-2. Систематический обзор A. Rostom и соавт. был посвящен сравнению селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС при длительном применении при артрите по безопасности для желудочно-кишечного тракта. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВС. Условием включения в метаанализ исследований было проведение эзофагогастродуоденоскопии: гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены эндоскопически. При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВС выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительный риск составил 0,26; 95-процентный доверительный интервал 0,23–0,30) и язвенных осложнений (0,39; 0,31–0,50). Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии. Важным является заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВС [6]. По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба [7]. Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простациклина (PGI2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения.

Интерес к оксиду азота (NO) в связи с назначением НПВС обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молекулы, имеющей широкий спектр разнообразных эффектов на органы и ткани. Для слизистой оболочки желудка оксид азота выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства простагландинов и оказывает с ними однонаправленный эффект. Оксид азота стимулирует секрецию слизи, регулирует микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. В эксперименте оксид азота ослабляет ульцерогенное действие повреждающих слизистую облочку агентов, способствует заживлению экспериментальной язвы, действует сочетанно с другими защитными веществами [8–10].

Амтолметин гуацил (АМГ) является предшественником толметина, чьи противовоспалительные свойства известны с 70-х годов прошлого века. АМГ — продукт комбинаторной химической технологии, объединившей толметин с аминокислотой глицином и гваяколом. Это представитель класса НПВС, который оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование простагландинов (в том числе в очаге воспаления). При этом АМГ уникален среди других НПВС, так как обладает защитным действием на гастродуоденальную слизистую оболочку [11–14]. Так как АМГ имеет в своем составе ванилиновую группу, он стимулирует капсаициновые рецепторы, а это вызывает высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза оксида азота. Таким образом, в самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который компенсирует ослабление защиты за счет снижения эндогенных простагландинов при ингибировании ЦОГ [11, 12].

В отличие от НПВС, которые служат донорами NO, повышение продукции оксида азота при приеме АМГ происходит локально в слизистой оболочке желудка. АМГ быстро гидролизуется эстеразами до толметина и толметина глицинамида: данные метаболиты не обладают способностью стимулировать синтез NO. Селективное и локальное повышение NO в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях и органах следует оценивать как преимущество АМГ в сравнении с донорами оксида азота, который обладает широчайшим спектром трудно прогнозируемых биологических эффектов.

В экспериментальных исследованиях АМГ вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50–300 мг/кг: не было выявлено повреждений слизистой оболочки желудка ни после краткого, ни после 14-дневного курса [15]. При световой и электронной микроскопии сосуды на фоне АМГ оставались сохранными, в то время как на фоне других НПВС наблюдается адгезия лейкоцитов к эндотелию. Этот феномен расценивают как основу для снижения кровоснабжения слизистой оболочки и ее повреждения [15, 16]. Гастропротективный эффект AМГ удалось показать у крыс и с помощью измерения трансмукозальной разницы потенциалов, которая служит маркером состоятельности функции слизистой оболочки. В отличие от других НПВС АМГ, который вводили интрагастрально, не приводил к изменению разницы потенциалов. АМГ существенно «смягчал» повреждающий эффект этанола на слизистую оболочку экспериментальных животных.

Новые грани защитных свойств АМГ продолжают изучать в эксперименте. Анализ показателей перикисного окисления липидов привел авторов недавнего исследования к выводу, что АМГ проявляет свойства антиоксиданта и защищает слизистую оболочку желудка от воздействия индометацина и этанола, а слизистую оболочку толстой кишки от 2,4,6-тринитробензосульфоновой кислоты [17].

В метаанализ, посвященной переносимости АМГ по сравнению с другими НПВС, вошло 18 клинических исследований [11]. В них эффективность и безопасность АМГ сравнивали с диклофенаком, толметином, индометацином, напроксеном, пироксикамом и ибупрофеном в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите [18–20]. Во всех исследованиях частота побочных эффектов и случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВС. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с другими НПВС, оцененными вместе, составило 0,2 (95-процентный доверительный интервал 0,1–0,3). Частота и выраженность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке была также ниже в группе AMГ по сравнению с другими неселективными НПВС. Отношение шансов тяжелых эндоскопических изменений на фоне АМГ по сравнению с другими НПВС оказалось 0,3 (95-процентый доверительный интервал 0,1–0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений 0,1 (95-процентный доверительный интервал 0,1–0,4) [11].

Принципиальное значение имеет исследование безопасности и эффективности АМГ у больных ревматоидым артритом в сравнении с целекоксибом [21]. В исследование было включено 235 больных, 180 пациентов завершили исследование (85 получали АМГ 600 мг 2 раза/сут и 95 целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 недель). Эффективность терапии ревматоидного артрита была оценена по индексу Американской коллегии ревматологов — ACR-20. Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность при ее оценке на 4-й, 12-й и 24-й неделе лечения. Для оценки безопасности применяли эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), оценку симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, оценку побочных эффектов. При анализе данных ЭГДС не было выявлено разницы в группах, применявших АМГ или целекоксиб. При оценке гастроинтестинальных симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя при анализе симптома диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастрии) через 4 недели терапии она встречалась реже при приеме АМГ. ЭКГ, клинические анализы крови и мочи также не выявили разницы на фоне сравниваемых НПВС. Профиль побочных эффектов также не выявил разницы между сравниваемыми группами. Таким образом, была продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность (в том числе безопасность для желудочно-кишечного тракта) АМГ и селективного ингибитора ЦОГ-2 — целекоксиба [21].

Таким образом, АМГ представляет собой НПВС, повышающее синтез оксида азота в слизистой оболочке желудка. Это свойство обеспечивает его безопасность для гастродуоденальной слизистой оболочки. Таким образом, по безопасности АМГ существенно превосходит неселективные НПВС и не уступает селективным ингибиторам ЦОГ-2. Его противовоспалительная эффективность продемонстрирована в серии клинических исследований и эквивалентна другим представителям НПВС.

Статья предоставлена фармацевтической компанией «Д-р Редди’с» и публикуется при ее поддержке.

Литература

1. Rainsford K. D. Anti-inflammatory drugs in the 21 st century // Subcell. Biochem. 2007. Vol. 42. P. 3–27.
2. Rao P., Knaus E. E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond // J Pharm Pharm Sci. 2008; 11 (2): 81 s–110 s.
3. Scarpignato C., Hunt R. H. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2010. Vol. 39. P. 433–464.
4. Lanza F. L., Chan F., Quigley E. et al. Guidelines for Prevention of NSAID–Related Ulcer Complications // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 728–738.
5. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. 2012. V. 61. P. 646–664.
6. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5 (7): 818–828, e1–5; quiz 768.
7. Chen Y. F., Jobanputra P., Barton P. et al. Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal antiinflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation // Health Technol Assess. 2008; 12 (11): 1–278.
8. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М. Клиническое занчение оксида азота и белков теплового шока. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 376.
9. Wallace J. L., Granger D. N. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense // FASEB J. 1996. 10: 731–740.
10. Brzozowski T. et al. Role of prostaglandins in gastroprotection and gastric adaptation // J Physiol Pharmacol. 2005; 56 Suppl 5: 33–55.
11. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents // Clin. Drug Invest. 1999; 17 (2): 89–96.
12. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C. M. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug // Eur. J. Pharmacol. 2000; 387: 233–244.
13. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C. M., Ruco L., Stopacciaro A. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl // Arzneimittelforschung. 1995; 45: 1298.
14. Caruso A, Cutuli V. M., De Bernardis E., Attaguile G., Amico-Roxas M. Pharmacological properties and toxicology of MED-15, a prodrug of tolmetin // Drugs Exp Clin Res. 1992; 18: 481.
15. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of the new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat: involvement of nitric oxide // Dig Dis Sci. 1999; 44 (4): 713–724.
16. Wallace J. L. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy and cytoprotection: pathogenesis and mechanisms re-examined // Scand J Gastroenterol. 1992; 27 (suppl 192): 3.
17. Kirkova M., Kesiova M., Konstantinova S. et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury // Autonomic & Autacoid Pharmacology. 2007;? 27: 63–70.
18. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients // Drugs Exp Clin Res. 1990; 16: 31–37.
19. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac // Drugs Exp Clin Res. 1990; 16: 7–12.
20. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations // Drugs Exp Clin Res. 1990; 16: 25–30.
21. Jajic Z., Malaise M., Nekam K. et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Experiment. Rheumatol. 2005; 23: 09–818.

Т. Л. Лапина, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: lapinata@mail.ru