Место азалидов в педиатрической практике

Современная медицина немыслима без антибактериальных препаратов, успешно применяющихся у больных с различными заболеваниями. Среди антибактериальных групп макролиды, созданные почти полвека назад, продолжают оставаться одним из наиболее часто используемых классов антимикробных средств. Соглас­но результатам исследования Европейского общества ан­тимикробной химиотерапии (ESAC), проведенного в 2001–2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место среди антибиотиков по объему потребления в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [1].
Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом кольце макролиды подразделяют на 14–, 15– и 16–членные (табл. 1). С клинических позиций наиболее важное значение имеет разделение макролидов на поколения. Пред­ста­ви­телем первого поколения так называемых «старых» макролидов является эритромицин. Особен­но­сти фармакокинетики, значительный процент нежелательных явлений и рост микробной резистентности создали предпосылки в конце XX века к разработке и внедрению в практику второго поколения макролидов. «Новые» макролиды имеют широкий спектр антимикробной активности, включающий возбудителей – внутриклеточных патогенов, при сохраняющемся низком уровне резистентности микроорганизмов. Вместе с тем многие из них обладают уникальными неантибактериальными противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами.
Благодаря своим фармакокинетическим свойствам, активности, относительно низким по сравнению с другими антибактериальными препаратами уровнем токсичности, а также разнообразию лекарственных форм и удобному режиму дозирования макролиды нашли свое широкое применение в педиатрической практике [2].
Одним из наиболее популярных макролидных антибиотиков, использующихся в педиатрии с 1991 года, яв­ля­ется азитромицин. Азитромицин (Зитроцин), относящийся к 15–членным макролидам, выделенных в подкласс азалидов, синтезирован из молекулы эритромицина А путем введения метилированного азота в положение 9а лактонного кольца. Такая модификация химической структуры и обусловливает отличие в фармакокинетике препарата, антибактериальной активности, переносимости и лекарственном взаимодействии [2,3].
Противомикробная активность
азитромицина
Азитромицин, как и другие макролиды, обладает бактериостатическим эффектом, но благодаря способности создавать высокие внутриклеточные концентрации на многие микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, он может действовать бактерицидно.
Механизм антибактериального действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S–субъединицей рибосомы. Избирательность данного эффекта в отношении микроорганизмов обусловлена тем, что в организме человека рибосомальные 50S–субъединицы отсутствуют [4].
Азитромицин, являющийся «золотым стандартом» нового поколения макролидов, обладает высокой активностью в отношении грамположительных кокков, таких как S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, метициллинчувствительных штаммов Staphylococcus aureus. Из грамотрицательной флоры к азитромицину чувствительны Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis. Из всех макролидов он является самым активным в отношении Haemophilus influenzae, включая ?–лактамаз продуцирующие штаммы. Ази­тро­ми­цин активен в отношении кампилобактерий, Bordetella pertussis, Bartonella spp. В отличие от других макролидов азитромицин действует на отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae: кишечную па­лочку, шигеллы, сальмонеллы. Важной микробиологической характеристикой азитромицина является ак­тив­ность в отношении внутриклеточных патогенов: хламидий, микоплазм, легионелл [2–4].
Антибиотикорез­истентность
На современном этапе актуальную проблему представляет рост и распространение резистентности ми­кро­организмов к антибактериальным препаратам, что со­провождается снижением их клинической эффективности. Считается, что основным механизмом ми­кроб­ной резистентности к макролидам является модификация чувствительности мишени, то есть участка связывания с рибосомой. Другой причиной резистентности микроорганизмов, помимо метилирования рибосомы, является активное выведение макролидов из микробной клетки. Этот процесс опосредуется связанными с мембраной бактерии белками. Подобный механизм действует в отношении S. pyogenes и S. pneumoniae [2,3]. По данным зарубежных авторов, частота выделения резистентных к макролидам пневмококков колеблется от 4% в Скандинавских странах до 80% в Испании, Франции и странах Азии. Рост резистентности основных пневмотропных возбудителей к макролидам может ограничить их клиническую эффективность и возможность использования в будущем [5].
Для России проблема резистентности респираторных патогенов к макролидам, и, в частности, к азитромицину пока не является значимой. По данным мониторинга антибиотикорезистентности частота выделения устойчивых к азитромицину штаммов не превышает 6,2% для S. pneumoniae и 7% для S. pyogenes, а штаммов H. influenzae, устойчивых к азитромицину, не выявлено. Также не зарегистрирована клинически значимая резистентность к макролидам атипичных возбудителей: микоплазм, хламидий, легионелл [4,6].
Фармакокинетика азитромицина
Азитромицин характеризуется высокой кислотостабильностью и в отличие от препаратов I поколения не разрушается под действием соляной кислоты желудочного сока. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 40%. Существенное влияние на биодоступность азитромицина оказывает пища, снижая всасывание препарата на 50%. При этом пища замедляет скорость абсорбции азитромицина, не влияя на ее объем. Однако данные Foulds G. и соавт., изучавших влияние пищи на всасываемость различных лекарственных форм азитромицина, показали, что препарат можно назначать независимо от приема пищи [7].
Азитромицин связывается с белками плазмы, главным образом с ?1–гликопротеинами. Связывание с белками плазмы зависит от концентрации препарата в сыворотке крови и варьирует от 37 до 51%. Благодаря высокой липофильности препарат хорошо распределяется в организме, проникает во многие органы и ткани, создавая высокие тканевые концентрации, в 10–100 раз превышающие плазменные. Азитромицин накапливается в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, бронхолегочном секрете, альвеолярных макрофагах, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, причем при воспалении проницаемость препарата в соответствующий очаг увеличивается. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят ?–лактамы и аминогликозиды. Уровни антибиотика в очагах воспаления на 24–36% выше, чем в здоровых тканях. Концентрация азитромицина, создаваемая в этих органах и тканях, превышает МИК90 для основных патогенов [2–4].
В дальнейшем высвобождение азитромицина из тканей происходит медленно. Азитромицин метаболизируется в печени и выводится из организма преимущественно в неизмененном виде с желчью, и лишь 5–10% выведенной дозы экскретируется с мочой [2].
Высокие тканевые концентрации и длительной период полувыведения (у детей 32–55 ч) позволяют применять препарат один раз в сутки и использовать для лечения большинства инфекций трех– или пяти­днев­ные курсы азитромицина [4].
Неантимикробные свойства
азитромицина
Уникальной особенностью макролидов, включая азитромицин, является способность оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие, дополняющее антибактериальный эффект, что имеет практическую значимость для лечения инфекционных процессов у детей, в большинстве случаев возникающих на фоне изменений иммунной системы. Иммуномодулирующий эффект макролидов реализуется путем влияния на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов в две фазы. В первую фазу происходит стимуляция дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва, активирующих защитные механизмы организма. При использовании азитромицина эта фаза быстро развивается и также быстро угасает, поэтому образующиеся высокоактивные свободные радикалы кислорода не оказывают повреждающего действия на ткани. В отсутствие инфекции азитромицин способен сразу же подавлять оксидативный взрыв, т.е. ранняя фаза имеет место только в условиях присутствия возбудителя [4,8]. По достижении эрадикации возбудителей азитромицин тормозит синтез и секрецию провоспалительных (интерлейкины–1, –6 и –8, ФНО–?) и, напротив, усиливает секрецию противовоспалительных цитокинов (интерлейкины–2, –4 и 10), что способствует минимизации выраженности воспалительной реакции (вторая фаза иммуномодуляции). Уникальность действия азитромицина заключается не только в стимуляции иммунной защиты, но и прекращении этой стимуляции по мере стихания инфекционного процесса. В эту фазу препарат активирует апоптоз нейтрофилов, что сдерживает процесс локального повреждения и препятствует потенциальному вовлечению клеток макроорганизма в этот процесс [4,9,10]. Противовоспалительная активность азитромицина проявляется в виде уменьшения гиперреактивности бронхов и выраженности бронхоконстрикции.
Переносимость
и нежелательные реакции
Макролиды известны как одна из самых безопасных групп антимикробных препаратов, относительно редко вызывающая побочные эффекты и нежелательные реакции. Хорошая переносимость азитромицина подтверждена результатами многих исследований. По данным мета–анализа, общая частота нежелательных реакций при приеме азитромицина составила 8,7%, с превалированием (5,4%) симптомов нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта [11]. При сравнительном клиническом испытании переносимости азитромицина, проведенного двойным слепым методом у 2598 детей, нежелательные реакции наблюдались у 834 больных. Число побочных явлений было статистически значимо больше у детей, лечившихся препаратами сравнения (12,9%) – полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами I–II поколений и другими макролидами (эритромицин, джозамицин). Чаще регистрировались побочные явления со стороны желудочно–кишечного тракта, реже – аллергическая сыпь и обратимое умеренное повышение активности печеночных ферментов, в редких случаях – нейтропения, эозинофилия [12].
Проблема безопасности лекарственных препаратов определяется, помимо потенциальной токсичности, способностью вступать в лекарственные взаимодействия с другими препаратами. Так, например, антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин и кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма, что следует помнить при назначении других макролидов. При этом азитромицин обладает меньшим потенциалом к лекарственным взаимодействиям по сравнению с другими макролидами, поскольку слабее влияет на активность цитохрома Р450 в печени [2].
В целом переносимость азитромицина в большинстве случаев (до 97%) расценивается как «хорошая». Во многом этому способствует хорошие органолептические свойства детских лекарственных форм препарата, что наряду с удобным режимом дозирования повышает комплаентность и одновременно эффективность проводимой терапии [2].
Клиническое применение
азитромицина
Широкий спектр антимикробной активности, особенности фармакокинетики, низкий процент нежелательных явлений и ряд преимущества перед другими макролидами обусловливают приоритет использования азитромицина при различных инфекционных процессах у детей. Эффективность азитромицина в педиатрической практике, доказанная клиническими испытаниями, позволяет рекомендовать его как альтернативу ?–лак­тамным антибиотикам при многих нозологических формах, а у детей с отягощенным аллергоанамнезом – как препарат выбора [4].
Среди показаний к применению азитромицина основное место занимают инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекции ЛОР–органов, коклюш, кишечные инфекции, в том числе кампилобактериоз, а также инфекции различной локализации, ассоциированные с атипичными внутриклеточными патогенами. Азитромицин весьма успешно используется при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности антистафилококковым пенициллинам. При стрептококковых инфекциях (рожистое воспаление, стрептодермия) препаратом выбора остается бензилпенициллин. Применение азитромицина в таких ситуациях можно рассматривать как альтернативный вариант терапии [2,3].
Большинство исследований, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом показали преимущество коротких (3 и 5–дневных) курсов азитромицина при лечении осложненных форм ОРВИ у детей перед традиционными 7 и 10–дневными курсами антибиотиков пе­ни­циллинового и цефалоспоринового ряда. Такая терапия способствует созданию высокой концентрации препарата в очаге инфекции в самом начале развития осложненного ОРВИ, что, во–первых, способствует сокращению продолжительности симптомов болезни и сроков пребывания в стационаре, а во–вторых – более эффективной эрадикации возбудителей в очаге воспаления на фоне усиления фагоцитарной активности местного иммунитета ротоглотки и специфического антителогенеза [13,14].
По данным Кешишян Е.С. и соавт., изучавших эффективность, безопасность и переносимость азитромицина у 30 детей от 6 месяцев до 3 лет с инфекциями различной локализации (ЛОР–органов, верхних и нижних дыхательных путей, кожи), установлено, что наряду с высокой эффективностью, характеризующейся бы­строй и стойкой обратной динамикой основных клинических симптомов и местных воспалительных изменений, в 100% случаев отмечалась хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных явлений у всех детей [1].
Вопрос о безусловной необходимости применения антибиотиков при острых средних отитах, по мнению различных исследователей, остается дискутабельным. С одной стороны, результаты мета–анализа 33 рандомизированных исследований у 5400 детей свидетельствуют о повышении частоты разрешения острого среднего отита на фоне антибиотикотерапии только на 13,7%, с другой – сравнительные данные у получавших антибиотики и плацебо свидетельствуют о более продолжительном сохранении выпота в среднем ухе у детей без антибиотикотерапии. Поэтому большинство педиатров и детских отоларингологов склоняются в пользу назначения антибактериальных препаратов при острых средних отитах у детей [15,16].
Клиническая эффективность азитромицина при острых средних отитах сопоставима с амоксициллином, амоксициллин/клавуланатом, цефалоспоринами II по­ко­ления, а его преимуществами являются: высокая биодоступность, способность сохранять высокие тканевые концентрации в очаге воспаления на протяжении 5–7 дней после завершения лечения, сочетание антимикробного эффекта с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, а также хорошая переносимость, удобство дозирования и наличие детских ле­кар­ственных форм [4]. Для терапии острого среднего отита используются 3 схемы назначения азитромицина:
1. 5–дневный курс (10 мг/кг/сут. в 1–й день и 5 мг/кг/сут. в последующие 4 дня)
2. 3–дневный курс (10 мг/кг/сут. в течение 3 дней)
3. однократный прием (30 мг/кг/сут.).
Эффективность различных режимов дозирования азитромицина при острых средних отитах у детей ко­леб­лется, по данным разных авторов, от 83 до 100% [4,17,18].
При острых бактериальных синуситах, по данным мета–анализа, клиническая эффективность азитромицина (3 и 5–дневных курсов) оказалась сопоставима с таковой при назначении 10–дневных курсов пенициллина, полусинтетических аминопенициллинов, це­фа­лоспоринов и других макролидов (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин) [19].
Несмотря на превалирование в этиологической структуре острых тонзиллофарингитов у детей вирусных агентов, на долю ?–гемолитического стрептококка группы А приходится около 15–30% случаев. Тра­ди­ционная антибиотикотерапия бактериального тонзиллофарингита подразумевает назначение 10–дневного курса ?–лактамных антибиотиков. Однако не всегда в этих случаях соблюдается 3–4–кратный прием препарата в сутки, и, как правило, терапия заканчивается ранее положенных 10 дней, являясь причиной отсутствия должного эффекта и эрадикации возбудителя у 35% детей. По уровню клинического эффекта и бактериологической санации 5–дневное применение азитромицина не уступало 10–дневным курсам ?–лактамных антибиотиков. Сокращение курса азитромицина до 3 дней для лечения бактериальных тонзиллофарингитов, по данным Cohen R. и соавт., требует повышения суточной дозы до 20 мг/кг для сохранения клинико–ла­бо­ра­тор­ной эффективности [20].
Интересные данные получены в исследовании Esposito S., в котором 353 ребенка от 1 года до 14 лет с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей получали азитромицин по схеме: 3 дня в неделю в течение 3 недель в сочетании с симптоматической терапией. В контрольной группе 208 детей получали только симптоматическую терапию. Было установлено, что длительная терапия азитромицином у детей с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта способна не только улучшить течение острого эпизода, но и уменьшить риск возникновения рецидивов в будущем [21].
Как известно, эмпирическая антибиотикотерапия внебольничной пневмонии основывается на данных о частоте встречаемости патогенов в различных возрастных группах. Так, макролиды и, в частности, азитромицин, являются препаратами выбора для лечения нетяжелых форм внебольничной пневмонии у детей старше 5 лет, и как альтернативный препарат у детей от 3 мес. до 5 лет. Высокая эффективность (82–98%) азитромицина при внебольничных пневмониях у детей продемонстрирована во многих клинических исследованиях, при этом по­ка­зано, что азитромицин не уступает, а иногда превосходит по эффективности оральные антибиотики других групп (аминопенициллины, в т.ч. ингибиторзащищенные, цефалоспорины, доксициклин) и некоторые макролиды (эритромицин, рокситромицин) [22,23]. Так, например, в многоцентровом сравнительном двойном слепом исследовании (118 детей с инфекциями нижних дыхательных путей от 3 месяцев до 12 лет) клиническая эффективность азитромицина составила 91%, а амоксициллина/клавуланата – 87%. При сопоставимой клинической эффективности азитромицин имел лучшую переносимость. Нежелательные явления со стороны желудочно–кишечного тракта достоверно чаще отмечались у детей контрольной группы, получавших амоксициллин/клавуланат (43% против 19% в группе азитромицина) [11]. Высокая эффективность азитромицина при инфекциях дыхательных путей у детей обусловлена, во–первых, тем, что спектр антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, в т.ч. «атипичных» возбудителей, во–вторых, способностью создавать высокие концентрации в очаге воспаления и в–третьих, оказывать мукорегулирующее действие.
В последние годы на фоне улучшения качества диагностики особую актуальность не только среди взрослого населения, но и среди детей приобрела хламидийная инфекция. В структуре хламидийной патологии наиболее часто встречаются вульвиты, инфекции мочевыводящих путей, реактивные хламидийные артриты.
В ходе анализа результатов лечения хламидийной инфекции у детей азитромицином в сравнении с эритромицином установлено, что в группе детей, получавших азитромицин, санирующий эффект был достигнут у 94% детей, в то время как терапия эритромицином позволила добиться эффекта элиминации возбудителя лишь в 73% случаев [2].
Изучение эффективности различных курсов лечения азитромицином при ювенильном хроническом артрите, ассоциированном с хламидийной инфекцией у 54 детей показало, что использование длительных курсов азитромицина (14, 21, 30 дней) более эффективно в сравнении с короткими. Однако добиться стойкой ремиссии удалось лишь у 8 (20,5%) детей. В остальных случаях од­но­го курса препарата было недостаточно, суставной син­дром вновь рецидивировал, и только после 3–4 курсов лечения удалось стабилизировать процесс. Ав­то­ра­ми высказано предположение о целесообразности внутрисуставного введения антибиотика [24].
Азитромицин применяется для лечения хламидийных и микоплазменных инфекций у новорожденных, поскольку назначение им тетрациклинов противопоказано. Кроме того, макролиды широко используются при хламидийных конъюнктивитах у новорожденных [25].
Высокая активность азитромицина в отношении B. pertusis позволяет использовать его для лечения коклюша у детей. К преимуществам азитромицина перед эритромицином относятся его лучшая переносимость, возможность использования короткого курса лечения при однократном назначении в сутки. В ходе изучения сравнительной эффективности азитромицина и эритромицина при лечении коклюша у 477 детей Langley J.M. и соавт. показали преимущество 5–дневного курса азитромицина в дозе 10 мг/кг/сут. – в 1–й день лечения и по 5 мг/кг/сут. – в последующие 4 дня, перед 10–дневным курсом эритромицина в дозе 40 мг/кг/сут. При этом, несмотря на сопоставимый санирующий эффект, комплаентность в группе эритромицина составила лишь 55%, против достигнутой в 90% случаев комплаентности в группе детей получавших азитромицин [26].
Трудности при выборе антибактериального препарата для лечения бактериальных кишечных инфекций у детей обусловлены не только ростом резистентности возбудителей к ранее традиционно применяемым антимикробным препаратам, возрастными ограничениями к использованию многих из них, но и высокой стоимостью современных оральных цефалоспоринов III поколения, а также отсутствием в спектре их антимикробной активности кампилобактерий, являющихся этиологическим фак­тором диарей более чем в 5% случаев. Эф­фек­тив­ность использования макролидов, в том числе азитромицина при кампилобактериозе, нашла подтверждение в работах Тихомировой О.В. и соавт [27]. По данным зарубежных авторов, в ходе клинических исследований по изучению сравнительной эффективности азитромицина и цефиксима для лечения шигеллезов у детей, установлено, что в обоих случаях проводимая терапия оказалась эффективной (93 и 78% соответственно), однако по скорости разрешения кишечного синдрома и эрадикации шигелл азитромицин превосходил цефиксим, что, вероятно, обусловлено более высокими тканевыми концентрации в очаге воспаления [28]. При шигеллезах и кампилобактериозах азитромицин назначается 5–дневным курсом из расчета 12 мг/кг/сут. (но не более 500 мг) в 1–е сутки, затем по 6 мг/кг/сут. (но не более 250 мг) в течение 4–х дней.
Таким образом, азитромицин (Зитроцин и др.) благодаря широкому спектру антибактериальной активности, уникальной фармакокинетике, позволяющей препарату длительное время сохраняться в тканях и клетках организма, тем самым обеспечивая постантибиотический эффект, способности оказывать, помимо антимикробного, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие при относительно высоком уровне безопасности, удобстве дозирования, хорошей переносимости и наличию детских лекарственных форм является препаратом выбора для лечения многих инфекционных заболеваний у детей, как острых, так и ассоциированных с соматической патологией.
Накопленный к настоящему времени опыт по использованию азитромицина в педиатрии свидетельствует о его клинической эффективности при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР–органов, особенно у часто болеющих детей и у детей с отягощенным аллергоанамнезом, а также в случае развития инфекций различной локализации этиологически связанных с внутриклеточными патогенами (хламидиями, микоплазмами, легионеллами). Перспективным представляется использование азитромицина для лечения некоторых бактериальных кишечных инфекций, таких как шигеллез и кампилобактериоз.

Литература
1. Кешишян Е.С., Семина Г.Ю. Оценка клинической эффективности препарата «Зитроцин» в лечении различных инфекционно–воспалительных заболеваний у детей.// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2007. – т.4.– № 5. – С. 35–39.
2. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н., Григорьев К.И. Новые макролиды в педиатрии.//с. Библиотека практического врача (Актуальные вопросы современной медицины). – М., 1998. – 48 с.
3. Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Макролиды в современной клинической практике. Раздел 2. 15–членные препараты – Азалиды// Смоленск: «Русич», 1998.
4. Жаркова Л.П. Азитромицин: что нужно знать педиатру.// Фарматека. – 2007. – №17 (151). – С. 31–37.
5. Heilmann K., Beekman S., Richter S., et al. Antimicrobal resistans with Streptococcus pneumoniae in2003 – results of the Multinational GRASP Surveillance Program. 14th ECCMID, Prague 2004:abstr. – P.1130.
6. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 г.г.: результаты многоцентровых перспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС–II// КМАХ. – 2006. – №8. – С.33–47.
7. Foulds G., Luke D.R., Teng R., et al. The absence of an effect of food on the biovailability of azithromycin administered as tablets, sachet or suspension.// J. Antimicrob. Chemother. – 1996. – №37(Suppl C). – P. 37–44.
8. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells.// Chest. – 2004. – №125. – P. 41S–51S.
9. Kadota J., Mizunoe S., Kishi K., et al. Antibiotic–induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes.// Inf. J. Antimicrob. Agents. – 2005. – №25 (3). – P. 216–220.
10. Kolling U.K., Hansen F., Braun J., et al. Leucocyte respons and anti–inflammatory cytokines in community–acquired pneumonia. // Thorax. – 2001. – №56. – P. 121–125.
11. Treadway G., Pontani D. Paediatric savety of azithromycin: world–wide experiens.// J. Antimicrob. Chemother. – 1996. – 37(Suppl C). – P. 143–149.
12. Hopkins S.J. Chimical Toleration and Safery of Azithromycin in Adults and Children // Rev. Contemp. Pharmacother. – 1994. – №5. – P. 383–389.
13. Харламов Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В. и др. Иммуномодулирующие эффекты терапии азитромицином при ОРЗ бактериальной этиологии у детей.// Детские инфекции. – 2005. – т.4. – №3. – С. 28–34.
14. Treadway G., Reisman A. Tolerability of 3–day, once–dayly azithromycin suspension versus standard treatments for community–acquired pediatric infectious disease.// Inf. J. Antimicrob. Agents. – 2001. –№18. – P. 427–431.
15. Pucander J., Rautianen M. Penetration of azithromycin into middle ear effusion in acute and secretory otitis media in children.// Idem. – P. 53–61.
16. Pichichero M.E. Acute otitis media: part 2 Treatment in an era of increasing antibiotic resistance // Ann. Fam. Phisician. – 2000. – №61. – P. 2416.
17. Dnne M.V., Latiolais T., Lewis B., et al. Randomized double–blind study of the clinical efficacy of 3days of azithromycin compared with co–amoxiclav for the treatment of acute otitis media.// J. Antimicrob. Chemother. – 2003. – №52. – P. 469–472.
18. Arquedas A., Loaisa C., Soley C. Dose azithromycin for the treatment of uncomplicated otitis media.// Pediatr. Infect. Dis. J.–2004.–№23(2s).– S.108–14.
19. Ioannidis J.P.A., Contopoulos–ioangnidis D.J. Chew P., et al. Meta–analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections.// J. Antimicrob. Chemother. – 2001. – №48. – P. 677–689.
20. Cohen R. Defining the optimum treatment regimen for azithromycin in acute tonsillopharyngitis.// Pediatr. Infect. Dis. J. – 2004. – №23(2s). – S129–34.
21. Esposito S., Bosis S., Faelli N., et al. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections.// Pediatr. Infect. Dis. J. – 2005. – №24(5). – P. 438–444.
22. Lauvau D.V., Verbist L. An open, multicentre, comparative study of the efficacy and safety of azithromycin and co–amoxiclav in the treatmentof upper and lower respiratory tract infections in children. The Paediatric Azithromycin Study Group.// J. Int. Med. Res. – 1997. – №25(5). – P.285–295.
23. Principi N., Esposito S., Blasi F., et al. Mycoplasma pneumoniae and Clamydia pneumoniae in children with community–acquired pneumonia lower respiratory tract infections.// Clin. Infect. Dis. – 2001. – №32. – P. 1281–1289.
24. Hercogava J. et al. Roxytromycin in the treatment.// 5th Eur. Congr. Clin. Microbiol. and Infect. Dis. – Oslo, 1991. – Abstr.80.
25. Евсюкова И.И. Актуальные проблемы внутриутробной хламидийной инфекции у новорожденных детей.// Материалы V Росс. национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1998. – С. 270.
26. Langley J.M. Halperin S.A., Boucher F.D., et al. Azithromycin is as effective as and better tolerated then erytromycin estolate for the treatment of pertussis.// Pediatrics. – 2004. – №114. – P. 96–101.
27. Тихомирова О.В., Лачкова Л.В., Кветная А.С., Грудинин М.П. Клинические особенности кампилобактериоза у детей, современные подходы к его диагностики и терапии.// Инфекционные болезни. – 2004. – т.2. – №4. – С. 59–63.
28. Basualdo W., Arbo A. Randomized comparison of azithromycin versus cefixime for treatment of shigellosis in children.// Pediatr. Infect. Dis. J. – 2003. – №22. – P. 374–377.