Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов

Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) является одной из самых распространенных инфекций человека. В индустриально развитых странах от 20% до 50% взрослого населения инфицировано данным микроорганизмом. В свою очередь в развивающихся странах показатель инфицированности превышает 80% [1–3].

Более 25 лет базисом профилактики и лечения целого ряда H. pylori-ассоциированных заболеваний является эрадикационная терапия (ЭТ), безальтернативными компонентами которой являются антибактериальные препараты. Учитывая спектр природной чувствительности данного микроорганизма, в клинической практике с целью эрадикации H. pylori используются следующие антибиотики: макролиды, нитроимидазолы, Амоксициллин, Тетрациклин, фторхинолоны, рифамицины и нитрофураны (табл. 1) [4]. Стоит отметить, что ни один из вышеперечисленных антибиотиков не обладает достаточной эффективностью для использования в качестве монотерапии, ввиду чего медицинским сообществом были выработаны фиксированные комбинации данных агентов, для обеспечения максимальной эффективности в сочетании с наилучшей переносимостью. Тем не менее, к сегодняшнему дню отсутствует оптимальная эмпирическая терапия инфекции H. pylori, позволяющая добиваться стабильно максимального успеха в элиминации рассматриваемого микроорганизма у всех больных [5]. Кроме того, начало XXI века ознаменовалось проблемой, актуальность которой в современной клинической медицине имеет четкую тенденцию к прогрессированию, — формирование резистентности H. pylori к антибиотикотерапии [6].

Клиническое значение антибиотикорезистентности H. pylori

На настоящий момент антибиотикорезистентность H. pylori рассматривается как главный фактор, детерминирующий эффективность различных схем ЭТ [4–7]. Популяционный уровень резистентности к Кларитромицину и Метронидазолу, как к основным компонентам схем ЭТ первой линии, является определяющим для выбора терапевтической стратегии. При этом большинством исследователей отмечено, что резистентность к Кларитромицину имеет более высокую клиническую значимость по сравнению с резистентностью к Метронидазолу [6, 8]. Этот факт находит свое отражение в консенсусе Маастрихт IV, рекомендующем дифференцированный подход к назначению схем ЭТ в зависимости от показателя Кларитромициновой резистентности в популяции [9, 10].

Подтверждением этой позиции являются результаты метаанализа L. Fischbach и E. L. Evans (2007), включившего 93 исследования (табл. 2). Так, в случае резистентности H. pylori к Кларитромицину эффективность тройной терапии (ингибитор протонной помпы (ИПП) + Кларитромицин + Амоксициллин) падает на 66,2% (95% ДИ: 58,2–74,2) [11]. Эти данные согласуются с более ранней работой F. Megraud (2004), в которой эффективность данной схемы в контексте резистентности к Кларитромицину падала почти на 70% (с 87,8% до 18,3%) [12].

Возвращаясь к результатам мета­анализа L. Fischbach и E. L. Evans, стоит отметить, что эффективность тройной терапии с Метронидазолом (ИПП + Кларитромицин + Метронидазол) снижается на 35,4% (95% ДИ: 25,4–45,4) при резистентности к Кларитромицину и на 18,7% (95% ДИ: 13,4–24,0) в случае резистентности к Метронидазолу. В свою очередь Метронидазол-резистентные штаммы H. pylori снижают эффективность стандартной квадротерапии (ИПП + Тетрациклин + Метронидазол + препарат висмута) на 14% (95% ДИ: 5,4–22,6) [11].

Существующих высокодостоверных данных о влиянии устойчивости H. pylori к другим антибиотикам на эффективность ЭТ недостаточно для суждения о клинической значимости [13]. Лишь единичные исследования показывают, что резистентность к фторхинолонам может снизить эффективность схем с использованием данной группы препаратов на 30–60% [14, 15].

Отдельно с начала 90-х годов прошлого столетия стоит проблема появления и роста количества полирезистентных штаммов H. pylori [6, 12, 13]. Актуальность этой проблемы подчеркивается тем, что частота неудачной эрадикации в случае полирезистентности составляет 65% и выше [13].

Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori

Согласно данным литературы распространенность устойчивых штаммов H. pylori растет во всем мире [6, 8, 12, 13, 16]. В настоящее время спектр резистентности H. pylori охватывает фактически все препараты, используемые в целях эрадикации микроорганизма. При этом среди антибиотиков, применяемых в схемах первой линии ЭТ H. pylori, наиболее остро проблема резистентности стоит к Метронидазолу и Кларитромицину, в то время как резистентность к Амоксициллину и Тетрациклину остается на довольно низком уровне (рис. 1) [16].

Согласно систематическому обзору De Francesco и соавт. (2010) в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности H. pylori к основным антибиотикам, применяемым в схемах ЭТ:

• Кларитромицин — 17,2% (95% ДИ: 16,5–17,9);
• Метронидазол — 26,7% (95% ДИ: 25,2–28,1);
• Амоксициллин — 11,2% (95% ДИ: 9,6–12,7);
• Левофлоксацин — 16,2% (95% ДИ: 14,4–18);
• Тетрациклин — 5,9% (95% ДИ: 4,7–7,1);
• Рифабутин — 1,4% (95% ДИ: 0,81–9);
• полирезистентность — 9,6% (95% ДИ: 8,5–10,7) [16].

Стоит отметить, что в современной Европе за последние десятилетия потоки миграции населения внесли свои изменения в общей карте антибиотикорезистентности как внутри страны, так и в отдельных городах [17]. В целом данный тренд можно экстраполировать и на другие части света. При этом различные показатели распространенности варьируют в различных географических зонах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции [12, 13]. Так, рост применения Кларитромицина в Японии в период с 1993 по 2000 г. оказался пропорционален росту резистентности к этому антибиотику [18].

Тенденция к росту резистентности H. pylori к Кларитромицину четко прослеживается в странах Европы. Так, общая резистентность к Кларитромицину в этой части света увеличилась с 9% (1998) до 17,6% (2008–2009) [19, 20]. Динамике роста клиритромициновой резистентности способствует широкое применение антибиотика в качестве монотерапии респираторных инфекций [21]. Наиболее высокие цифры резистентности к Кларитромицину зарегистрированы в Испании — 49,2% (95% ДИ: 38,7–58,2) и Японии — 40,7% (95% ДИ: 28,5–53,3), а низкие в Нидерландах — 0,8% (95% ДИ: 0,3–1,4), Швеции — 1,5% (95% ДИ: 0,1–2,8) и Малайзии — 2,1% (95% ДИ: 0,06–4,2) [16]. В Российской Федерации показатель резистентности H. pylori к Кларитромицину по обобщенным данным приближается к рубежу в 20% [22–26]. При этом в Санкт-Петербурге частота выделения Кларитромицин-резистентных штаммов уже сейчас превышает этот рубеж.

Резистентность H. pylori к производ­ным нитроимидазола (Метронидазол и Тинидазол) имеет довольно широкие географические границы. Наиболее высокие показатели резистентности выявлены в странах Африки — 92,4% (95% ДИ: 88,4–96,3), далее по убыванию: Америка — 44,1% (95% ДИ: 39,2–49,0), Азия — 37,1% (95% ДИ: 32,9–41,3) и Европа — 17,0% (95% ДИ: 15,5–18,5) [16]. В Российской Федерации показатель резистентности к Метронидазолу по данным Российской группы по изучению H. pylori стабилизировался в 2001 году на уровне 55% [27]. По данным В. В. Цуканова и соавт. (2004) в Красноярске и Абакане выявлены критические уровни резистентности к Метронидазолу: 78% и 81% соответственно [28]. Таким образом, высокий уровень устойчивости к Метронидазолу не делает обоснованным широкое применение данного препарата в схемах тройной ЭТ в России [29].

На сегодняшний день в мире не было идентифицировано роста резистентности H. pylori к Амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах ЭТ [8, 13, 16, 21, 30]. Так, в Европе уровень резистентности H. pylori к Амоксициллину держится на стабильном низком уровне и не превышает 1% (0,5%, 95% ДИ: 0,06–1,06%). Контрастируя с данными европейской популяции, в ряде стран Африки и Азии были выявлены более высокие цифры резистентности к Амоксициллину, в частности в Камеруне — 85,6% (95% ДИ: 76,9–91,5) и в Тайване — 36,1% (95% ДИ: 27,9–44,2) [16].

Резистентность H. pylori к Тетрациклину в мире находится на низком уровне. В Европе этот показатель составляет всего 2,1% (95% ДИ: 1,1–3,5), в Азии — 2,4% (95% ДИ: 1,0–3,8), а в Америке — 2,7% (95% ДИ: 1,1–4,4). В странах Африки резистентность встречается значительно выше (43,9%, 95% ДИ: 35,4–52,4) [16]. В России Тетрациклин-резистентные штаммы H. pylori не выявлены [27].

Резистентность H. pylori к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда в Европе составляет 24,1% (95% ДИ: 20,7–27,4), что выше по сравнению со странами Азии, где этот же показатель составляет 11,6% (95% ДИ: 9,5–13,7). Однако в странах Азии показатели резистентности сильно варьируют от 2,6% (95% ДИ: 0,3–4,8) в Гонконге до 14,9% (95% ДИ: 11,8–18,0) в Японии [16]. Экспертами отмечается, что широкое использование препаратов этой линии в современной медицине четко коррелирует с ростом резистентных штаммов H. pylori в популяции [21, 30].

Рифабутин довольно редко используется в схемах ЭТ H. pylori и, в целом, считается, что устойчивость к данному антибиотику у микроорганизма довольно низкая [12, 13, 21, 30]. Существующие исследования в Европе подтверждают это утверждение. Так, в Германии показатель резистентности составляет 1,4% (95% ДИ: 0,8–1,9), а в Англии — 6,6% (95% ДИ: 3,6–9,7) [31, 32]. В недавнем исследовании T. Nishizawa и соавт. (2011) в Японии частота выделения Рифабутин-резистентных штаммов оказалась предельно низкой — 0,24% [33].

Данных о частоте встречаемости нитрофуран-резистентных штаммов H. pylori очень мало. Текущие консенсусы не регламентируют применение Фуразолидона в схемах как первой, так и второй линии терапии [5, 7]. Однако невысокая стоимость препарата обуславливает его достаточно широкое применение в странах с низким доходом населения. В Китае была выявлена резистентность к Фуразолидону на уровне 8,7% [34]. Наиболее высокий показатель резистентности был выявлен в Иране и составил 61,4% [35].

В настоящее время в азиатской популяции уровень выявления мультирезистентных штаммов H. pylori составляет 8,3% (95% ДИ: 4,9–11,7), в Америке — 15,0% (95% ДИ: 11,3–18,7), а в Европе — 8,9% (95% ДИ: 7,8–10,1) [16]. В Российской Федерации также выявлена тенденция к росту полирезистентных штаммов H. pylori с 5,5% в 1996 г. до 11,2% в 2001 г. [27].

Молекулярные механизмы антибиотикорезистентности H. pylori

В основе механизмов формирования резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам преимущественно лежат точечные мутации, обуславливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков. При этом спектр мутаций гетерогенен, что определяется различными точками приложения (мишенями) антибактериальных средств, используемых в схемах ЭТ [21, 36].

Исследования механизмов резистентности H. pylori к Кларитромицину выявили наличие точечных хромосомных мутаций в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень макролидов) в V домене 23S рРНК [12, 21, 36]. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются замена нуклеотидных последовательностей в позициях 2142 (A2142G и A2142С), 2143 (A2143G) [13, 21, 36, 37]. Замещение нуклеотидов в данных последовательностях приводит к снижению аффинности макролидов к рибосомам бактериальной клетки, тем самым формируя резистентность. К текущему моменту также описаны и другие точечные мутации: A2115G, G2141A, T2117C, T2182C, T2289C, G224A, C2245T, C2611A, однако их клиническое значение в контексте антибиотикорезистентности пока не установлено, за исключением T2182C и C2611A, ассоциированных с низким уровнем резистентности к Кларитромицину [36–39].

Кроме вышеописанных изменений в формировании Кларитромициновой резистентности может играть роль экспрессия эффлюкс-помп RND-семейства [21, 40]. Эффлюкс-помпы представляют собой белковые комплексы, обеспечивающие быструю транслокацию (выброс) лекарственного средства из бактериальной клетки наружу, тем самым не давая антибиотику связаться с рибосомой [41]. Определенный интерес представляют данные о возможном взаимодействии ИПП с эффлюкс-помпами RND-семейства ввиду их структурной аналогии. В частности, помимо супрессии продукции соляной кислоты ИПП могут оказывать ингибирующее действие на эффлюкс-помпы, снижая резистивный потенциал H. pylori [36, 42]. Тем не менее, существенной доказательной базы эта позиция пока не имеет. С другой стороны, известно, что применение более новых генераций макролидов, в частности джозамицина (Вильпрафен), позволяет преодолевать эффлюксный механизм резистентности. Данный феномен обусловлен более сложной пространственной и химической организацией молекулы джозамицина, что снижает эффективность эффлюксных систем микроорганизма по отношению к антибиотику [43, 44]. Таким образом, включение джозамицина в схемы ЭТ может являться перспективным вектором оптимизации антихеликобактерной терапии в условиях прогрессивного роста резистентности к макролидам.

Механизмы устойчивости H. pylori к производным нитроимидазола (Метронидазол, Тинидазол) мало изучены. Считается, что основной причиной резистентности к этой группе препаратов является невозможность антибактериального соединения преобразоваться в свою активную форму [13, 21]. Причинами данного феномена могут быть мутации гена rdxA, кодирующего кислород-нечувствительную нитроредуктазу и frxA, кодирующую флавиноксиредуктазу [45]. Инактивация последних ведет к снижению трансформации (восстановления) Метронидазола в активные дериваты (NO₂^- и NO₂^2-), оказывающие повреждающее действие на структуру ДНК (рис. 2) [36]. Тем не менее, описаны случаи резистентности H. pylori к производным нитро­имидазола, не связанные с мутациями rdxA и frxA [46]. Предполагается, что часть из них могут быть обусловлены низкой активностью NADH-оксидазы или механизмами эффлюкса [36, 47].

Основной причиной резистентности H. pylori к Амоксициллину является мутация в гене pbp1A, кодирующем пенициллин-связывающий белок 1A (PBP1), ответственный за катализацию терминальной стадии образования пептидогликана клеточной стенки бактерий [13, 30, 48, 49]. Наиболее часто с амоксициллиновой резистентностью ассоциированы три вариации замены аминокислот (Ser₄₁₄ на Arg, Thr₅₅₆ на Ser и Asn₅₆₂ на Tyr) в структуре белка [21]. Также описаны точечные мутации генов, кодирующих других представителей семейства пенициллин-связывающих белков (PBP2, PBP3 и PBP4), однако их роль в развитии резистентности к Амоксициллину рассматривается как аддитивная [36, 49, 50].

Кроме того, определенную роль в формировании резистентности H. pylori к Амоксициллину могут играть механизмы, играющие роль в снижении проницаемости мембраны микроорганизма. Последнюю биологическую характеристику связывают с альтерацией функций белков наружной мембраны H. pylori, кодируемых генами hopB и hopC [51].

Важно отметить, что H. pylori не вырабатывает β-лактамаз, а следовательно, использование защищенных пенициллинов в схемах ЭТ не имеет смысла [3], хотя мы часто видим подобное ошибочное назначение практикующими врачами.

Основной причиной резистентности H. pylori к Тетрациклинам являются мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrnA и rrnB) [21, 48, 52]. При этом наиболее частой мутацией считается замена нуклеотидного триплета AGA_926-928 → TTC, приводящая к снижению аффинности антибиотика к рибосоме на 24–52% [36, 53]. К другому механизму устойчивости к Тетрациклину относят активность белка Tet(O), являющегося антагонистом антибиотика, препятствующим его связи с рибосомой и последующей остановке синтеза белка [54].

Резистентность к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда связана с изменениями нуклеотидных последовательностей в гене gyrA (в позициях 87, 88, 91), кодирующем субъединицу А бактериальной ДНК-гиразы [13, 21, 55, 56]. Значение мутаций гена gyrB в формировании резистентности к фторхинолонам является минимальным [57].

Механизмы устойчивости к Рифа­бутину и нитрофуранам мало изучены. Предполагается, что механизм резистентности к Рифабутину связан с точечными мутациями в гене rpoB, кодирующем β-субъединицу бактериальной РНК-полимеразы [21, 30, 58]. В свою очередь устойчивость к нитрофуранам может быть опосредована мутациями в генах porD и oorD, кодирующих δ-субъединицы пируват-флаводоксин-оксидоредуктазы и 2-оксоглутаратредуктазы соответственно [34].

Вышеперечисленные данные о структуре антибиотикорезистентности H. pylori, включая механизмы развития, мировую распространенность и влияние на эффективность традиционных схем ЭТ, представлены в табл. 3.

Значение препаратов висмута в эру роста антибиотикорезистентности H. pylori

На настоящий момент препараты висмута являются единственными антихеликобактерными средствами, к которым не было отмечено формирования резистентности микроорганизма. Во многом это объясняется мультифакториальностью механизма действия солей висмута на H. pylori, за счет чего микроорганизм не может модифицировать все эффекторные цели висмута, а следовательно, развить устойчивость. Так, к сегодняшнему дню известно, что висмута трикалия дицитрат (ВТД, Де-Нол) обладает выраженным прямым и опосредованным антихеликобактерным действием за счет целого спектра механизмов, делающих данный препарат одним из средств выбора для проведения ЭТ (рис. 3) [2, 59–62]. При этом важно отметить, что препарат легко проникает в желудочные ямки и захватывается эпителиоцитами, что позволяет оказывать влияние на бактерии, находящиеся внутри клеток.

Помимо антибактериального эффекта ВТД на сегодняшний день описаны и многие другие. В частности, благодаря связыванию с гликопротеинами эпителиоцитов в краях и дне язвы, препарат образует на слизистой оболочке желудка аналог прикрепленного слизистого геля, защищающего эпителиоциты от воздействия кислотно-пептического фактора. Такая протекция потенцирует репаративные процессы в зоне эрозивно-язвенных дефектов [2, 61]. Помимо этого ВТД обладает свойствами опосредованной цитопротекции, за счет стимуляции синтеза простагландинов группы Е, повышения выделения НСО3-мукоцитом в желудочную слизь, а также связывания пепсина [2, 60, 63].

Другим доказанным эффектом препарата является выраженное антиоксидантное действие. ВТД подавляет процессы перекисного окисления липидов, тем самым защищая молекулы ДНК от воздействия реактивных форм кислорода. Данный аспект особенно интересен с точки зрения канцеропревенции, так как альтерация молекул ДНК — прямой путь к мутациям, ассоциированным с неопластической трансформацией ткани [64].

Применение висмута трикалия дицитрата актуально не только в схемах классической квадротерапии, но также в схемах стандартной тройной терапии первой линии, в целях оптимизации эффективности эрадикационного протокола. Эта позиция поддерживается Российской гастроэнтерологической ассоциацией (2012) [65]. Базисом данной рекомендации являются результаты ряда исследований, демонстрирующих дополнительный прирост эффективности эрадикации при введении препарата висмута в стандартную тройную терапию с Кларитромицином в качестве четвертого компонента. В контексте антибиотикорезистентности интересны результаты исследовании Q. Sun и соавт. (2010), продемонстрировавшие повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности H. pylori к кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной тройной терапии с включением препарата висмута с 7 до 14 дней [66]. В то же время в недавнем исследовании J. H. Yoon и соавт. (2012) классическая висмут-содержащая квадротерапия не привела к достоверному приросту эффективности эрадикации при увеличении длительности с 7 до 14 дней (83,5% и 87,7% соответственно (ITT; p > 0,05)) [67]. Таким образом, специфическое повышение эффективности лечения, при использовании препаратов висмута, может быть детерминировано преодолением резистентности H. pylori к Кларитромицину. Ввиду чего введение препаратов висмута в схемы стандартной тройной терапии первой линии видится обоснованным.

Заключение

Таким образом, рост антибиотикорезистентности H. pylori в мире на настоящий момент является предметом внимания мирового гастроэнтерологического сообщества. Текущие консенсусные рекомендации регламентируют дифференцированную стратегию выбора схем ЭТ в зависимости от уровня резистентности H. pylori к Кларитромицину. Это объясняется высокой клинической значимостью данного варианта устойчивости, ведь резистентность к этому антибиотику снижает эффективность классических схем ЭТ на 35–70%. В контексте вышесказанного возрастает клиническая роль препаратов висмута — единственных антихеликобактерных средств, к которым в настоящее время не выявлена устойчивость микроорганизма.

Литература

1. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Mégraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 1–8.
2. Peura D. A., Crowe S. E. Helicobacter pylori. In: Feldman M., Friedman L. S., Brandt L. J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9 th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 50.
3. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Д. Н. и др. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2013; 8: 4–12.
4. Castro-Fernández M., Vargas-Romero J. Infection with Helicobacter pylori. Prevalence, research and impact of antibiotic resistance // Rev Esp Enferm Dig. 2009; 101 (11): 743–756.
5. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012; 3 (4): 68–73.
6. Georgopoulos S. D., Papastergiou V., Karatapanis S. Helicobacter pylori eradication therapies in the era of increasing antibiotic resistance: A paradigm shift to improved efficacy // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 757–926.
7. Tepes B., O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2012 // Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 36–42.
8. Iwanczak F., Iwanczak B. Treatment of Helicobacter pylori infection in the aspect of increasing antibiotic resistance // Adv Clin Exp Med. 2012; 21 (5): 671–680.
9. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV. Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61 (7): 646–664.
10. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Д. Н. и др. Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV, Флоренция, 2010) // Мед. совет. 2012; 8: 10–19.
11. Fischbach L., Evans E. L. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26 (3): 343–357.
12. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. 2004; 53: 1374–1384.
13. Megraud F. Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P., Mitchell H. M., eds. Helicobacter pylori in the 21 st Century. Wallingford, UK: CABI; 2010.
14. Perna F., Zullo A., Ricci C. et al. Levofloxacin-based triple therapy for Helicobacter pylori re-treatment: role of bacterial resistance // Dig Liver Dis. 2007; 39 (11): 1001–1005.
15. Nishizawa T., Suzuki H., Nakagawa I. et al. Gatifloxacin-based triple therapy as a third-line regimen for Helicobacter pylori eradication // J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Suppl. 2): S167–170.
16. De Francesco V., Giorgio F., Hassan C. et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review // J Gastrointestin Liver Dis. 2010; 19 (4): 409–414.
17. Elviss N. C., Owen R. J., Breathnach A. et al. Helicobacter pylori antibiotic-resistance patterns and risk factors in adult dyspeptic patients from ethnic diverse populations in central and south London during 2000 // J Med Microbiol. 2005; 4: 567–574.
18. Perez Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance // Helicobacter. 2002; 7: 306–309.
19. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001; 20: 820–823.
20. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. 2013; 62 (1): 34–42.
21. Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 723183.
22. Исаева Г. Ш. Резистентность H. pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2010; 1: 57–66.
23. Барышникова Н. В., Денисова Е. В., Корниенко Е. А. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Экспер и клин гастроэнтерол. 2009; 5: 73–76.
24. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Шакалите Ю. Д., Чернова Л. Н. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Новосибирске // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2012; 5 (Приложение 40): 36.
25. Перфилова К. М., Неумоина Н. В., Неумоина М. В. и др. Изучение резистентности H. pylori к макролидам у больных с хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2012; 5 (Приложение 40): 37.
26. Лазебник Л. Б., Рустамов М. Н. Резистентность к кларитромицину при эрадикации HP у больных дуоденальной язвой. Тез. докл. XII съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Классическая и прикладная гастроэнтерология» 1–2 марта 2012 г. М., 20.
27. Кудрявцева Л. В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2003; 3: 4–5.
28. Цуканов В. В., Штыгашева О. В., Баркалов С. В. Эпидемиология язвенной болезни (монография). Красноярск: Сибирь, 2004; 198.
29. Цуканов В. В., Амельчугова О. С., Буторин Н. Н. и др. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori // Тер архив. 2013; 2: 73–75.
30. Pajares García J. M., Pajares-Villarroya R., Gisbert J. P. Helicobacter pylori infection: antibiotic resistance // Rev Esp Enferm Dig. 2007; 99 (2): 63–70.
31. Glocker E., Bogdan C., Kist M. Characterization of rifampicin-resistant clinical Helicobacter pylori isolates from Germany // J Antimicrob Chemother. 2007; 59: 874–879.
32. Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000–2005) // Euro Surveill. 2007; 12: E3–4.
33. Nishizawa T., Suzuki H., Matsuzaki J. et al. Helicobacter pylori resistance to rifabutin in the last 7 years // Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55 (11): 5374–5375.
34. Su Z., Xu H., Zhang C. et al. Mutations in Helicobacter pylori porD and oorD genes may contribute to furazolidone resistance // Croat Med J. 2006 Jun; 47 (3): 410–415.
35. Abadi A. T., Taghvaei T., Mobarez A. M. et al. Frequency of antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated from the northern population of Iran // J Microbiol. 2011, Dec; 49 (6): 987–993.
36. Francesco V. D., Zullo A., Hassan C. et al. Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance: An updated appraisal // World J Gastrointest Pathophysiol. 2011; 2 (3): 35–41.
37. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Clarithromycin-resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori // Ann Inter Med. 2006; 144: 94–100.
38. Rimbara E., Noguchi N., Kawai T., Sasatsu M. Novel mutation in 23 S rRNA that confers low-level resistance to clarithromycin in Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 3465–3466.
39. Kim J. M., Kim J. S., Kim N. et al. Gene mutations of 23 S rRNA associated with clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains isolated from Korean patients // J Microbiol Biotechnol. 2008; 18: 1584–1589.
40. Hirata K., Suzuki H., Nishizawa T. et al. Contribution of efflux pumps to clarithromycin resistance in Helicobacter pylori // J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25, Suppl 1: S75–S79.
41. Paulsen I. T. Multidrug efflux pumps and resistance: regulation and evolution // Curr Opin Microbiol. 2003; 6: 446–451.
42. Zhang Z., Liu Z. Q., Zheng P. Y. et al. Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010; 16: 1279–1284.
43. Моисеев С. В. Джозамицин: отличительные особенности и перспективы применения // Клин. фармакол. и тер. 2005; 4: 66–70.
44. Рачина С. А., Судиловская Н. Н. Группа макролидов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. 3-е изд. Смоленск: МАКМАХ. 2007.
45. Marais A., Bilardi C., Cantet F. et al. Characterization of the genes rdxA and frxA involved in metronidazole resistance in Helicobacter pylori // Res Microbiol. 2003 Mar; 154 (2): 137–144.
46. Moore J. M., Salama N. R. Mutational analysis of metronidazole resistance in Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 1236–1237.
47. Smith M. A., Edwards D. I. Oxygen scavenging, NADH oxidase and metronidazole resistance in Helicobacter pylori // J Antimicrob Chemother. 1997; 39: 347–353.
48. Guerrits M. M., van Vliet A. H. M., Kuipers E. et al. Helicobacter pylori and antimicrobial resistance: molecular mechanisms and clinical implications // Lancet Infect Dis. 2006; 6: 699–709.
49. Gerrits M. M., Godoy A. P., Kuipers E. J. et al. Multiple mutations in or adjacent to the conserved penicillin-binding protein motifs of the penicillin-binding protein 1 A confer amoxicillin resistance to Helicobacter pylori // Helicobacter. 2006; 11 (3): 181–187.
50. Rimbara E., Noguchi N., Kawai T., Sasatsu M. Mutations in penicillin-binding proteins 1, 2 and 3 are responsible for amoxicillin resistance in Helicobacter pylori // J Antimicrob Chemother. 2008; 61: 995–998.
51. Co E. M., Schiller N. L. Resistance mechanisms in an in vitro-selected amoxicillin-resistant strain of Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: 4174–4176.
52. Nonaka L., Connell S. R., Taylor D. E. 16S rRNA mutations that confer tetracycline resistance in Helicobacter pylori decrease drug binding in Escherichia coli ribosomes // J Bacteriol. 2005; 187 (11): 3708–3712.
53. Wu J. Y., Kim J. J., Reddy R. et al. Tetracycline-resistant clinical Helicobacter pylori isolates with and without mutations in 16 S rRNA-encoding genes // Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 578–583.
54. Trieber C. A., Burkhardt N., Nierhaus K. H., Taylor D. E. Ribosomal protection from tetracycline mediated by Tet(O): Tet(O) interaction with ribosomes is GTP-dependent // Biol Chem. 1998; 379: 847–855.
55. Bogaerts P., Berhin C., Nizet H., Glupczynski Y. Prevalence and mechanisms of resistance to fluoroquinolones in Helicobacter pylori strains from patients living in Belgium // Helicobacter. 2006; 11: 441–445.
56. Fujimura S., Kato S., Iinuma K., Watanabe A. In vitro activity of fluoroquinolone and the gyrA gene mutation in Helicobacter pylori strains isolated from children // J Med Microbiol. 2004; 53: 1019–1022.
57. Tankovic J., Lascols C., Sculo Q. et al. Single and double mutations in gyrA but not in gyrB are associated with low- and high-level fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2003 Dec; 47 (12): 3942–3944.
58. Heep M. S., Odenbreit D., Beck J. et al. Mutations at four distinct regions of the rpoB gene can reduce the susceptibility of Helicobacter pylori to rifamycins // Antimicrob Agents Chemother. 2000, 44: 1713–1715.
59. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Bismuth-mediated disruption of the glycocalyx-cell wall of Helicobacter pylori: ultrastructural evidence for a mechanism of action for bismuth salts // J Antimicrob Chemother. 1999; 43 (5): 659–666.
60. Bland M. V., Ismail S., Heinemann J. A., Keenan J. I. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation // Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (6): 1983–8.
61. Cun S., Li H., Ge R. et al. A histidine-rich and cysteine-rich metal-binding domain at the C terminus of heat shock protein A from Helicobacter pylori: implication for nickel homeostasis and bismuth susceptibility / J Biol Chem. 2008; 283 (22): 15142–15151.
62. Ge R., Chen Z., Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update // Metallomics. 2012; 4 (3): 239–243.
63. Кучерявый Ю. А., Гаджиева М. Г. Висмута трикалия дицитрат в схемах терапии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005; 1: 71–75.
64. Grisham M. B., Jourd’heuil D., Wink D. A. Review article: chronic inflammation and reactive oxygen and nitrogen metabolism — implications in DNA damage and mutagenesis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14 (Suppl. 1): 3–9.
65. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. 2012; 1: 87–89.
66. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-ay triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010; 15 (3): 233–238.
67. Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. et al. Comparison of the Eradication Rate between 1-nd 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication // Gut Liver. 2012; 6 (4): 434–439.

И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Ю. А. Кучерявый, кандидат медицинских наук
Д. Н. Андреев¹

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: dna-mit8@mail.ru