| Безопасность комбинированной терапии СД типа 2: принцип внедорожника
Безопасность комбинированной терапии СД типа 2: принцип внедорожника
Безопасность комбинированной терапии СД типа 2: принцип внедорожника
Комбинированная терапия в лечении сахарного диабета (СД) типа 2 – общепризнанный факт мировой клинической практики. Последние годы богаты на предложения разных алгоритмов подобного лечения. Один из последних, предложенный на конгрессе International Diabetes Federation (IDF) в Дубаи в 2011 г., уже достаточно хорошо известен в нашей стране (см. таблицу).
Сульфонилмочевина (СМ) по-прежнему находится в первых рядах препаратов в лечении СД типа 2. По вполне понятным причинам, ее комбинация с метформином оказывается наиболее применяемым сочетанием сахароснижающих препаратов у подобного рода больных.
После работ, показавших различия в уровне сердечно-сосудистой безопасности при использовании отдельных препаратов СМ (ПСМ) с метформином (рис. 1), вопрос о характере взаимодействия этих лекарственных средств стал особенно актуальным.
Основное внепанкреатическое воздействие ПСМ на сердечно-сосудистые осложнения СД осуществляется через аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимые калиевые каналы миокардиальных клеток (КАТФ-каналы).
КАТФ-каналы широко распространены во всех тканях высших организмов. КАТФ-каналы особенно важны в регуляции секреции инсулина из b-клетки поджелудочной железы и в регулировании функциональных механизмов защиты миокардиальной клетки от ишемии.
КАТФ-канал является гетерооктамером, состоящим из 4 субъединиц Kir6 и 4 SUR-субъединиц октамер (рис. 2, а) [2].
Четыре центрально расположенных Kir6-субъединицы образуют стенки канала, через который происходит перемещение иона К+ из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Связывание молекулы АТФ непосредственно с субъединицей Kir6 ведет к закрытию канала для транспорта иона К+. Таким образом, доступность внутриклеточной АТФ является одним из основных регуляторов состояния КАТФ-каналов.
Взаимодействие субъединиц Kir и SUR между собой представляет достаточно сложный и многоступенчатый процесс.
Субъединица SUR контактирует с субъединицей Kir6 с помощью своего специфического участка, состоящего из трансмембранного домена (TMD) – TMD0 (рис. 2, б) и компоновочного участка L0, которые расположены на N-конце субъединицы SUR.
При этом в целом субъединица SUR состоит из нескольких отдельных функциональных компонентов. Кроме указанного трансмембранного домена TMD0 и компоновочного участка L0, субъединица SUR содержит еще два трансмембранных домена TMD1 и TMD2, а также два нуклеотидсвязывающих домена (NBD): NBD1 и NBD2. Первый из них (NBD1) расположен на цитоплазматической поверхности субъединицы SUR между трансмембранными доменами TMD1 и TMD2, второй (NBD2) расположен в цитоплазме около С-конца молекулы (рис. 2, б).
Именно нуклеотидсвязывающие домены NBD обеспечивают связывание и гидролиз АТФ. В случае, если АТФ, связанный с NBD1и NBD2, не гидролизируется, КАТФ-каналы остаются закрытыми.
При осуществлении нуклеотидсвязывающими доменами гидролиза АТФ формирующийся MgАДФ, воздействуя на домен NBD2, вызывает необходимые конформационные изменения комплекса TMD0/L0 субъединицы SUR. В результате подобного ремоделирования структуры SUR ликвидируется АТФ-зависимое блокирование субъединицы Kir6 и просвет канала открывается для транспорта иона К+ во внеклеточное пространство (рис. 2, в).
Таким образом, упрощенная схема взаимодействия субъединиц КАТФ-канала выглядит следующим образом. Субъединица SUR, связывая внутриклеточную АТФ и активизируя ее распад в результате гидролиза, снижает количество внутриклеточной АТФ и тем самым способствует открытию канала, образованного субъединицами Kir6 [3]. В результате расположенные на периферии канала 4 субъединицы SUR играют роль регуляторов состояния КАТФ-канала [2].
Однако не стоит забывать, что для осуществления этой простой схемы необходима реализация свойств всех структурных компонентов SUR: способности присоединения АТФ и сохранения гидролитической активности нуклеотидсвязывающих доменов, наличия MgАДФ-активаторов и конформационных изменений участков, связывающих субъединицу SUR с субъединицей Kir6. Потеря любого из этих качеств в результате внутренних или внешних воздействий превращает субъединицу SUR из «ключа», открывающего КАТФ-канал, в дополнительный мощный «засов», не пропускающий ионы К+ во внеклеточное пространство. Конформационные изменения субъединиц SUR способны уменьшать сродство субъединиц Kir6 к АТФ и уменьшать количество АТФ, содержащееся в клетке, что обеспечивает открытие канала.
Как стало известно в последнее время, ведущая роль в контроле количества клеточного АТФ принадлежит внутриклеточным компонентам, структурно не связанным с элементами КАТФ-каналов.
Недавние исследования показали, что внутриклеточная концентрация аденозинмонофосфата (АМФ)/АТФ находится под воздействием специального внутриклеточного фермента, называемого АМФ-активируемой протеинкиназой (АМПК), который сам по себе является ключевым элементом клеточного метаболического статуса [4].
AMПK представляет из себя гетеротримерный энзим, состоящий из каталитической a-субъединицы и регуляторных b и g-субъединиц.
AMПK находится во всех тканях млекопитающих, представляя разную смесь изоформ в разных тканях со специфическими функциями. Убедительно доказана центральная роль AMПK в регуляции углеводного и липидного обменов. Активация или угнетение активности АМПК сопровождается изменением внутриклеточной концентрации АМФ/АТФ. Как показывают проведенные исследования, при активации AMПK увеличивается задействованность и активность сарколеммальных КАТФ-каналов [4].
Таким образом, КАТФ-каналы можно рассматривать как своеобразные датчики клеточного метаболического статуса, координирующие обмен клетки с мембранным потенциалом, регулируемым в первую очередь уровнем внутриклеточного АТФ [1].
КАТФ-каналы играют важную физиологическую роль во многих метаболически активных тканях, включая поджелудочную железу, мозг и мышцы. КАТФ-каналы разных тканей имеют определенные морфологические особенности.
Так, субъединица Kir6 существует в 2 изоформах – Kir6.1 и Kir6.2. Субъединица Kir6.2 характерна как для b-клеток поджелудочной железы, так и для сарколеммальной мембраны миокардиальной клетки сердца. Субъединица Kir6.1 экспрессируется в сердечной мышце, причем преимущественно в клетках коронарных сосудов.
Известны также две изоформы субъединицы SUR: SUR1 и SUR2, причем последняя – в двух базальных видах – SUR2A и SUR2B [2, 5]. Субъединица SUR1 наиболее распространена в ткани мозга и поджелудочной железе. Субъединица SUR2A обнаруживается преимущественно в кардиальной ткани, а SUR2B – чаще всего в гладкомышечных сосудистых клетках [6].
Лучше всего КАТФ-каналы изучены в поджелудочной железе, где они состоят из субъединиц Kir6.2 и SUR1 и играют определяющую роль в регуляции секреции инсулина из b-клетки поджелудочной железы [7, 8].
Увеличение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к значительному повышению уровня АТФ в панкреатической b-клетке. Связывание АТФ с субъединицей Kir6.2 вызывает блокаду КАТФ-каналов, а воздействие препаратов, дезактивирующих субъединицу SUR1, значительно усиливает данный эффект [8]. В результате возникающая деполяризация клеточной мембраны способствует поступлению в b-клетку поджелудочной железы иона Са2+, стимулирующего секрецию инсулина.
КАТФ-каналы в сердце играют важнейшую роль в миокардиальном гомеостазе, регулируя потенциал действия миокардиальной клетки и контролируя процесс ишемического прекондиционирования, т.е. устойчивости миокарда к последствиям транзиторной ишемии. Открытие миокардиальныех КАТФ-каналов активизирует процесс ишемического прекондиционирования, в то время как их закрытие – блокирует функционирование этого защитного механизма [9].
В настоящее время известно, что сарколеммальные КАТФ-каналы миокарда, несомненно, играют важную роль в процессе ишемического прекондиционирования, однако не являются единственными калиевыми каналами, регулирующими этот процесс в миокарде. Относительно недавно было обнаружено, что субъединица SUR2A, характерная для сарколеммальных КАТФ-каналов миокарда, входит также в состав митохондриальных КАТФ-каналов, расположенных на внутренней части митохондриальных мембран сердечной мышцы [10]. Более того, было обнаружено, что митохондриальные КАТФ-каналы играют особенно важную роль в регуляции ишемического прекондиционирования миокарда и влияют на активность этого процесса независимо от сарколеммальных КАТФ-каналов [11].
1. Monami M, Luzzi C, Chiasserini V et al. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477–82.
2. Matsuo M, Ueda K, Ryder K, Ashcroft F. The sulphonylurea receptor: An ABCC transporter that acts as an ion channel regulator. In: Holland, IB ed. ABC proteins. Academic Press 2003; 551–76.
3. Proks P, Lippiat JD. Membrane ion channels and diabetes. Curr Pharm Des 2006; 12: 485–501.
4. Sukhodub A, Jovanovic S, Du Q et al. AMP-activated protein kinase mediates preconditioning in cardiomyocytes by regulating activity and trafficking of sarcolemmal ATP-sensitive K+channels. J Cell Physiol 2007; 210: 224–36.
5. Seino S. ATP-sensitive potassium channels: a model of heteromultimeric potassium channel/receptor assemblies. Annu Rev Physiol 1999; 61: 337–62.
6. Shi NQ, Ye B, Makielski JC. Function and distribution of the SUR isoforms and splice variants. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 51–60.
7. Proks P, Lippiat JD. Membrane ion channels and diabetes. Curr Pharm Des 2006; 12: 485–501.
8. Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW et al. Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Sci 1995; 268: 423–6.
9. Michael A, Burke R. Kannan Mutharasan and Hossein Ardehali. The Sulfonylurea Receptor, an Atypical ATP-Binding Cassette Protein, and Its Regulation of the K ATP Channel. Circ Res 2008; 102: 164–76.
10. Ardehali H, O’Rourke B. Mitochondrial K (ATP) channels in cell survival and death. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 7–16.
11. Ardehali H, O’Rourke B. Mitochondrial K (ATP) channels in cell survival and death. J Mol Cell Cardiol 2005; 39: 7–16.
12. Proks P, Reimann F, Green N et al. Sulfonylurea stimulation of insulin secretion. Diabetes 2002; 51 (Suppl. 3): S368–S376.
13. Quat U, Stephan D, Bieger S, Russ U. The impact of ATP-sensitive K+ channel subtype selectivity of insulin secretagogues for the coronary vasculature and the myocardium. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 3): S156–S164.
14. Ogawa K, Ikewaki K, Taniguchi I et al. Mitiglinide, a novel oral hypoglycemic agent, preserves the cardioprotective effect of ischemic preconditioning in isolated perfused rat hearts. Int Heart J 2007; 48: 337–45.
15. Mocanu MM, Maddock HL, Baxter GF et al. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide. Circulation 2001; 103: 3111–6.
16. Thisted H, Johnsen SP, Rungby J. Sulfonylureas and the risk of myocardial infarction. Metabolism 2006; 55: S16–S19.
17. Александров А.А. Сердечно-сосудистые осложнения и современный алгоритм сахароснижающей терапии: «Флорентийская перспектива». РМЖ (Эндокринология). 2010; 18 (14).
18. Zhou G, Myers R, Li Y et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167–74.
con-med.ru
|
|
Новости 
