Профилактика липидных нарушений

Cогласно рекомендациям ВНОК 2009 г. в основе первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска ССЗ: низкой физической активности, курения, повышенного артериального давления, ожирения и липидных нарушений. В США их активное внедрение в течение 20 лет привело к снижению смертности от ССЗ на 55%.

Необходимость жесткого контроля уровня холестерина (ХС) крови связана с тем, что в основе большинства ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), заболевания периферических артерий, лежит единый патологический процесс — атеросклероз.

Коррекция нарушений липидного обмена возможна двумя способами — изменением образа жизни и назначением лекарственных препаратов. Немедикаментозная терапия предусматривает модификацию диеты, снижение веса, отказ от курения и повышение физической активности. Общепризнанно, что благоприятные терапевтические изменения образа жизни имеют как самостоятельное значение, так и существенное аддитивное действие при лечении гиполипидемическими препаратами. В реальности же большинство пациентов с огромным трудом отказываются от нездорового образа жизни и чаще всего останавливают свой выбор на более легких путях — ничего не делать для снижения уровня ХС крови или, в лучшем случае, принимать липидкоррегирующие препараты.

К липидкоррегирующим медикаментозным средствам традиционно относятся ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (статины), фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксиданты.

Основными лекарственными средствами для контроля уровня ХС крови являются, прежде всего, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (ВНОК, 2009). Для них в настоящее время доказана высокая эффективность в первичной (исследования WOSCOPS, APCAPS) и вторичной (4S, CARE, LIPID) профилактике ИБС, сердечно-сосудистых осложнений (ССО), общей и коронарной смертности.

Статины полностью подавляют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который регулирует скорость биосинтеза ХС в гепатоцитоцитах. В результате в этих клетках снижается содержание ХС, а на их клеточной мембране увеличивается количество рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). Рецепторы «распознают», связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП и таким образом снижают концентрацию ХС в крови. Действие статинов на состояние сосудистой стенки является системным, т. е. процессы атерогенеза замедляются не только в коронарных артериях, но и в других сосудистых бассейнах.

Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными эффектами, что связано с механизмом действия этих препаратов, а именно блокадой синтеза мевалоновой кислоты. Так, статины улучшают функцию эндотелия, способствуя нормальному вазомоторному ответу коронарных и периферических артерий, что проявляется уже при малых дозах и не требует продолжительных сроков лечения. Улучшение функции эндотелия при этом происходит либо опосредованно через нормализацию липидного спектра крови, либо напрямую, за счет чего увеличивается продукция оксида азота (NO) и, соответственно, усиливаются сосудорасширяющие и ослабляются сосудосуживающие стимулы. В экспериментах было показано положительное влияние препаратов этого класса на барьерную функцию эндотелия. Также через блокаду синтеза мевалоновой кислоты статины оказывают опосредованное влияние на состояние свертывающей системы крови. Так, симвастатин снижает экспрессию моноцитами тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина и может смещать баланс в сторону повышения фибринолитической активности. Статины также могут воздействовать на функции тромбоцитов, изменяя свойства их мембраны за счет содержания в ней ХС. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов независимо от уровня ХС.

Статины оказывают достаточно мощное противовоспалительное действие за счет снижения уровня С-реактивного белка. Однако наличие этого эффекта не определяет выделение отдельных показаний к назначению данного класса препаратов, но может быть использовано у части пациентов с сопутствующей патологией.

В исследованиях in vitro доказано, что большинство статинов уменьшают миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (также за счет ингибирования синтеза мевалоновой кислоты), что, несомненно, имеет большое значение в процессах атерогенеза, патогенеза рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов, после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантата у больных после пересадки сердца.

Многие эксперты считают и основное действие статинов — улучшение выживаемости в группе высокого риска — следствием скорее нелипидного действия. Насколько это мнение правомочно, покажут результаты исследований, проводимых в настоящее время.

Одним из самых изученных препаратов среди статинов является симвастатин: с его использованием проведены исследования с участием самого большого числа больных — 4S, HPS, IDEAL, ASAP, ENHANCE.

Результаты плацебо-контролируемого скандинавского исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4444 человека) впервые показали существенное снижение сердечно-сосудистой (-42%, р < 0,00001) и общей (-30%, р = 0,0003) смертности у больных с гиперхолестеринемией, перенесших ИМ, которые в течение 5 лет получали симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки. При этом концентрация общего ХС снизилась на 25%, ХС ЛПНП — на 35%, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 8%. Риск фатальных и нефатальных цереброваскулярных осложнений на фоне 20–40 мг симвастатина снизился на 30% (р < 0,024).

В этом же исследовании были получены интересные данные об эффективности симвастатина в зависимости от возраста. Так, у лиц моложе 65 лет риск общей смертности снизился на 28% (р < 0,007), а риск коронарной смертности — на 43% (р < 0,001), в то время как у лиц старше 65 лет — на 34% (р < 0,09) и 43% (р < 0,003) соответственно. В результате сложилось первоначальное впечатление об отсутствии фактической эффективности симвастатина по предотвращению смертности в зависимости от возраста. Но, принимая во внимание значительное повышение вероятности смерти у лиц старшего возраста, был сделан вывод о том, что одинаковые цифры смертности у больных обеих подгрупп свидетельствуют о большей выживаемости пожилых людей. Это заключение представляется особенно значимым потому, что в нашей стране распространено мнение о бесперспективности лечения лиц пожилого возраста гиполипидемическими средствами из-за относительно небольшого срока жизни этих больных и высокой стоимости терапии.

Самое крупное исследование со статинами было выполнено в Оксфордском университете (Англия) — Heart Protection Study (HPS), в которое было включено 20 526 пациентов. Результаты этого исследования показали, что при лечении симвастатином 40 мг/день в течение 6 лет происходит достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смертности на 17% (2р < 0,0002), риска общей смертности — на 12% (2р < 0,001), риска серьезных нефатальных сосудистых осложнений — на 24% (2р < 0,00001), в том числе риска всех инсультов — на 27% (2р < 0,00002). Расхождение кривых выживаемости без сосудистых осложнений между группами симвастатина и плацебо, в отличие от других исследований, стало отмечаться еще до истечения первого года наблюдения. Кроме того, это исследование подтвердило полную безопасность симвастатина. Значимые биохимические отклонения (увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более 3 раз, креатинкиназы (КФК) — более 10 раз) были отмечены в 0,8% и 0,6%, а также в 0,09% и 0,05% случаев соответственно в группах симвастатина и плацебо (р > 0,05). Также в этом исследовании впервые напрямую было продемонстрировано, что снижение ХС ЛПНП даже ниже 2,6 ммоль/л приносит дополнительную пользу.

Рандомизированное открытое сравнительное исследование IDEAL (Incremental DEcrease through Aggressive Lipid Lowering) было проведено для сравнения эффективности симвастатина в дозе 20–40 мг/сут и аторвастатина в дозе 40–80 мг/сут в отношении профилактики ССО у пациентов с гиперлипидемией и ИБС (7600 больных, продолжительность наблюдения составила 4,8 года). Результаты показали отсутствие достоверных различий по частоте наступления первичной конечной точки (фатальных случаев ИБС, нефатального острого ИМ, остановки сердца с реанимационными мероприятиями) в обеих группах. В финском исследовании ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression) изучалось влияние этих же дозировок симва- и аторвастатина на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) (325 больных с семейной гиперлипидемией, два года наблюдения). Результаты показали, что эффективная гиполипидемическая терапия может остановить прирост ТИМ и даже привести к уменьшению этого параметра.

Динамика ТИМ на фоне монотерапии симвастатином 80 мг и в комбинации с эзетимибом 10 мг изучалась в исследовании ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs Simvastatin Alone on Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia), результаты которого не показали в этом отношении преимуществ комбинации по сравнению с монотерапией симвастатином, несмотря на большее снижение холестерина ЛПНП и С-реактивного белка.

Снижение уровня ХС ЛПНП до 2,1 ммоль/л прекращало дальнейшее развитие атеросклероза (при контрольном внутрисосудистом исследовании), в то время как при снижении только до 2,9 ммоль/л процесс продолжал прогрессировать [18].

В настоящее время выбор дозы статина перестал быть «камнем преткновения». Безусловно, лечение статинами должно осуществляться в дозировках, прошедших апробацию в больших клинических исследованиях. Для симвастатина, как самого часто применяемого статина, эта доза составляет 20 и 40 мг/сут. Так, симвастатин в дозе 20 мг/сут снижает уровень ХС ЛПНП в среднем на 32%, в дозе 40 мг/сут — на 37% [17].

Необходимое условие успешной первичной и вторичной профилактики ССЗ — это длительное применение статинов. Недавний метаанализ 14 исследований статинов, в том числе симвастатина, показал, что наилучшим предиктором снижения коронарных событий является снижение уровня ХС ЛПНП. Изучение взаимосвязи уменьшения концентрации ХС ЛПНП и частоты коронарных инцидентов показало, что снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л влечет за собой уменьшение риска коронарных событий на 11% в течение первого года терапии, на 24% — на протяжении второго года, на 33% — в течение третьего-пятого годов, на 36% — в шестой и последующий годы.

Открытые клинические исследования в России посвящены, в основном, оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата Вазилип®. В крупном отечественном исследовании ОСКАР, в котором приняли участие 7098 пациентов с ИБС в возрасте 57,7 ± 0,2 года, на фоне 8-недельного приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут отмечалось снижение общего ХС на 22,7%, ЛПНП на 26,7% и триглицеридов (ТГ) на 24%, что определило уменьшение риска ССО на 33%. Положительное влияние Вазилипа в дозе 5–10 мг/сут на морфофункциональные параметры сердца (уменьшение размеров и объема левого желудочка (ЛЖ), увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ) и вазодилятирующую функцию эндотелия было показано у пациентов c ИБС в возрасте 75,4 ± 2,2 года. Назначение Вазилипа в дозе 10–20 мг в течение 24 месяцев у больных с цереброваскулярной патологией (n = 210) приводит к достоверному снижению уровня общего ХС, ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП, что сопровождается достоверным улучшением когнитивной функции у этих больных по шкале MMSE. Вазилип в дозе 20 мг/сут в течение 12 месяцев у больных с жировым гепатозом и сопутствующей дислипидемией (n = 30) обусловливает достоверное снижение уровня общего ХС на 17,5%, ТГ на 26,3%, ХС ЛПНП на 27,8%. Вазилип в дозе 10–20 мг/сут в течение 12 недель у больных сахарным диабетом 2-го типа приводит к достижению целевых уровней общего ХС, ХС ЛПНП у 60% больных.

У больных ИБС с исходной гиперхолестеринемией Вазилип на госпитальном и постгоспитальном этапе реабилитации (в дозе 10–40 мг/сут) демонстрирует потенцирующий, в дополнение к стандартной антиангинальной терапии, противоболевой и антиишемический эффект. В процессе 6-месячной курсовой терапии этим дженериком симвастатина отмечается выраженное гиполипидемическое, антиоксидантное и цитопротекторное действие препарата. Лечение Вазилипом в течение 6 месяцев в дозе 10–20 мг/сут приводит к существенному возрастанию содержания в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота (на 58,4%, р = 0,044), снижению уровня ФНО-альфа (р = 0,0038) вне четкой связи с выраженностью гиполипидемического действия симвастатина. В этих исследованиях авторами подчеркивается хорошая переносимость Вазилипа, минимальная частота возникновения нежелательных явлений, не требовавшая прекращения лечения.

Симвастатин рекомендуется назначать в начальной дозе 40 мг/сут, с последующей коррекцией дозы в сторону уменьшения или увеличения.

В России частота назначения статинов до сих пор невелика. Как было показано в эпидемиологической части исследования ОСКАР-2006, пациентам высокого риска в общей поликлинической практике статины назначают чуть более 5%, а целевых значений ХС ЛПНП достигают только 4,3% больных. Есть мнение, что среди множества причин недостаточного назначения статинов в РФ можно выделить их высокую стоимость, переоценку риска побочных эффектов, формальное отношение к профилактике и лечению гиперлипопротеинемии, а также недооценка больными и врачами эффективности использования статинов.

Стоимостью терапии во многом определяется и приверженность пациентов к лечению. В результате этот фактор влияет не только на уровень комплаентности, но и на клиническую эффективность. Данные, полученные в исследовании Heart Protection Study (HPS), показали высокую экономическую эффективность применения 40 мг симвастатина у большого числа больных ССЗ.

Необходимо отдельно подчеркнуть особую важность индивидуальной работы с пациентом, когда от врача зависит глубокое понимание больным реальной угрозы его здоровью и необходимости всеми доступными способами снизить уровень ХС крови. И в данном вопросе формирование устойчивой мотивации особенно значимо, так как в отличие от артериальной гипертензии, например, когда эпизоды повышенного артериального давления могут ощущаться пациентом, высокий уровень ХС крови сам по себе никаким образом не сказывается на самочувствии пациентов. Нельзя не согласиться с тем, что правила постоянного и контролируемого приема статина кажутся простыми и очевидными, однако их несоблюдение перечеркивает все усилия и саму возможность эффективного контроля за атеросклерозом и его осложнениями.

Литература

1. Abbott R. D., Wilson P. W., Kannel W. B., Castelli W. P. High density lipoprotein cholesterol, total cholesterol and myocardial infarction. The Framingham Study // Atherosclerosis. 1998; 8: 207–211.
2. Am J Cardiol. 1993; 71: 393–400.
3. Am J Cardiol. 1995; 76: 64 C–8 C.
4. Arch Intern Med. 1996; 156: 2085 –2092.
5. Atherosclerosis. 2002 Dec; 165 (2): 361–366.
6. Baigent C., Keech A., Kearny P. M. et al. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment in prospective meta-analyses of individual data from 90,056 participants in randomized trials // Lancet. 2005; 366: 1267–1278.
7. Eur Heart J. 1996; 17: 1001–1007.
8. Heart Protection Study Collaborative Group. Cost-effectiveness of simvastatin in people at different levels of vascular disease risk: economic analysis of a randomized trial in 20 536 individuals // Lancet. 2005; 365: 1779–1785.
9. HeartProtectionStudyCollaborative Group.MRC/BHR Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in20,536high-risk individuals:A randomized placebo-controlled trial.Lancet 2002;360: 7–22
10. Lancet. 1994; 344: 1383–1389.
11. Lancet. 1995; 345: 1274–1275.
12. Lancet. 2001, Feb 24; 357 (9256): 577–581.
13. LawMRetal // Br. Med. J. 2003; 326: 1423.
14. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial //
    JAMA. 2004; 291: 1071–1080.
15. PharmacoEconomics. 1996; 9: 101–105.
16. TR, Olsson A. G., Feageman O. et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Circulation. 1998; 97: 1452–1460.
17. Аронов Д. М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — интерполяция на Россию // Сердце. 2002. Т. 1, № 13.
18. Аронов Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М., 2002. 80 с.
19. Беленков Ю. Н., Сергиенко И. В., Лякишев А. А., Кухарчук В. В. Статины в современной кардиологической практике. М., 2007. 64 с.
20. Гонохова Л. Г. Коррекция нарушений липидного обмена у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Кардиоваск. тер. и профил. 2006. № 5 (4). С. 105–110.
21. Грацианский Н. А. Средства, снижающие уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови во вторичной профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений // Медицинский вестник Школа клинициста. 2006. № 5–6 (348–349).
22. Драпкина О. М., Клименков А. В., Ивашкин В. Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? // Справочник поликлинического врача. 2007. № 5. С. 39–43.
23. Ефремушкин Г. Г., Михайлова О. Ю., Антропова О. Н., Шахова Т. В. Применение симвастатина (Вазилип, KRKA) у пожилых больных с ишемической болезнью сердца//Рус. мед. журн.2005.№ 7.С. 2–3
24. Затейщиков Д. А. Проблемы безопасности статинов // Фарматека. 2005. № 8. С. 75–78.
25. Затейщиков Д. А. Симвастатин как средство профилактики инсультов // Фарматека. 2004. № 19–20. С. 25–32.
26. Затейщиков Д. А. Симвастатин: достижения последних лет и текущие задачи // Фарматека. 2005. № 13. С. 39–44.
27. Затейщиков Д. А. Статины: наиболее актуальные вопросы применения // Фарматека. 2006. № 3. С. 101–106.
28. Карпов Р. С., Кошельская О. А., Суслова Т. Е. и др. Влияние 6-месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией // Кардиология, 2006. № 1. С. 27–31.
29. Логачева И. В., Борисова Т. И., Лещинский Л. А. и др. Статины — клинические и метаболические эффекты у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией // Кардиология, 2005. № 5. С. 38–42.
30. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. М., 2009. 58 с.
31. Рудакова А. В. Нужны ли статины в стационарах? Фармакоэкономический аспект проблемы // Атмосфера кардиологии. 2004.
    № 1. С. 40–43.
32. Шальнова С. А., Деев А. Д. Уроки исследования ОСКАР — «ЭпидемиОлогия и оСобенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической практике 2005–2006 гг.» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6 (1). С. 1–7.
33. Шальнова С. А., Деев А. Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР // Кардиоваск. тер. и профил. 2006. № 5. С. 58–63.
34. Экономическая эффективность лечения симвастатином в течение всей жизни в группах различного возраста и риска по данным рандомизированного исследования с участием 20 536 испытуемых // Совместная научная группа исследования HeartProtectionStudy. Рус. мед. журн. 2007. № 11. Т. 15. С. 1–6.
35. Экономическая эффективность лечения симвастатином в течение всей жизни в группах различного возраста и риска по данным рандомизированного исследования с участием 20 536 испытуемых // Совместная научная группа исследования HeartProtectionStudy // Рус. мед. журн. 2007. № 11. Т. 15. С. 1–6.

Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Терещенко
ОмГМА, Омск