Нейролептическая кардиомиопатия: клинико-морфологические критерии диагностики

Все антипсихотические препараты обладают в той или иной степени свойством кардиотоксичности [1–5]. Одним из наиболее серьезных следствий кардиотоксического эффекта нейролептиков, нередко приводящим к летальному исходу, является нейролептическая кардиомиопатия (НКМП) [1, 4–6].

Заболевание относится к вторичным специфическим токсическим (метаболическим) дилатационным кардиомиопатиям (ДКМП) [7, 8] и характеризуется диффузным поражением миокарда, резким снижением его сократительной функции и, как следствие, прогрессирующей застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [6, 7, 9–11].

В своем развитии НКМП проходит две стадии: 1) латентную, клинически полностью компенсированную и 2) манифестную, осложненную присоединением ХСН [12, 13]. Летальный исход при латентном течении НКМП либо наступает от интеркуррентных заболеваний, либо является внезапной сердечной смертью (ВСС), обусловленной фатальной аритмией. Последняя, по нашим данным, наблюдается у 44,2% умерших от НКМП [14]. В манифестную стадию непосредственной причиной смерти служит, как правило, прогрессирующая ХСН [13].

Клиническая диагностика НКМП трудна, так как ее сиптоматика не имеет специфических черт. Заболевание развивается медленно и на первых порах малозаметно, на латентной стадии оно практически ничем не проявляется. Предположительно заподозрить указанную патологию можно лишь при наступлении ВСС, но это уже не имеет значения для больного.

На манифестной стадии на первый план выступают признаки ХСН. На данном этапе диагноз НКМП — это диагноз исключения. Дифференцировать заболевание необходимо с другой кардиальной патологией, которая осложняется ХСН. У лиц старше 45 лет следует исключить, в первую очередь, различные формы ишемической болезни сердца, главным образом ишемическую кардиомиопатию.

Говоря о трудностях клинической диагностики НКМП у пациентов психиатрических клиник, нельзя не учитывать специфические характеристики данного контингента больных, имея в виду их психический статус и связанные с этим неадекватную субъективную самооценку своего состояния и часто почти полное отсутствие жалоб. Кроме того, играет роль длительное пребывание таких больных в состоянии медикаментозного оглушения, вызванного постоянным приемом психофармакологических препаратов. Нельзя исключить и такой фактор, как недостаточно внимательное отношение к соматическому состоянию пациентов со стороны медицинского персонала, а также ограниченные материально-технические возможности специального кардиологического обследования в психиатрических больницах. Все это крайне затрудняет клиническую диагностику НКМП, что не позволяет своевременно начать проведение соответствующих профилактических и лечебных мероприятий.

Следует отметить, что при раннем выявлении НКМП соответствующая корригирующая и симптоматическая терапия может быть успешной. Так, мы располагаем наблюдением, когда у больного шизофренией в возрасте 29 лет вовремя заподозрено развитие НКМП и проведено целенаправленное обследование в кардиологическом диспансере, подтвердившее диагноз. Назначенное лечение привело к стабилизации состояния пациента и продлило ему жизнь более чем на 6 лет.

Этот факт сам по себе является довольно впечатляющим. Прогноз при сходной патологии — идиопатической ДКМП — значительно менее благоприятен. Так, по данным М. А. Гуревича [15], средняя продолжительность жизни больных ДКМП после установления диагноза составляет 1,8 года.

Посмертная диагностика НКМП также вызывает определенные трудности. Они связаны, главным образом, с недостаточной разработкой морфологических критериев, позволяющих патологоанатому диагностировать НКМП. Это связано, прежде всего, с относительно недавно появившимся интересом к указанной патологии и почти полным отсутствием серьезных патологоанатомических исследований в этом направлении.

Целью настоящей работы является выделение и обоснование клинических и морфологических критериев диагностики НКМП.

Материалы и методы исследования

Для достижения намеченной цели проведены анализ и обобщение собственных данных, полученных в ряде предыдущих исследований [6, 7, 9–11, 13, 16–19], а также некоторых, весьма скудных, сведений из литературы. При этом учитывались реальные практические возможности врачей психиатрического стационара и врачей-патологоанатомов психиатрических прозектур в связи с существующими условиями их труда. Речь идет о сравнительно ограниченных диагностических возможностях, которыми располагают терапевты психиатрических больниц [6], и о рутинной секционной работе патологоанатомов с последующей обычной световой микроскопией органов и тканей, изъятых на аутопсии.

На протяжении ряда лет в собственных исследованиях проблемы НКМП проанализировано 830 историй болезни и протоколов вскрытий умерших больных шизофренией в ГКУЗ ОКПБ № 1 (г. Тверь) с 1952 по 2007 гг. В нашем распоряжении оказались данные 80 больных с НКМП. Проанализировано 406 электрокардиограмм (ЭКГ), снятых в разное время при жизни больных, умерших от верифицированной на секции НКМП. Изучены 8 наиболее частых и существенных электрофизиологических феномена. Один из них — корригированный интервал QT (QTс), рассчитанный по формуле Базетта [20, 21].

При анализе патологоанатомических данных применен оригинальный сравнительный объемный метод, разработанный нами для подобных исследований [22].

Микроскопически исследованы гистопрепараты миокарда 58 пациентов (24 при летальном исходе на латентной стадии течения НКМП, 34 — на манифестной). Использовались морфометрические методы исследования, положительно зарекомендовавшие себя при изучении различной кардиальной патологии [23, 24]. Эти методы позволяют объективизировать результаты исследования и сделанные выводы, так как полученные данные имеют количественное выражение и легко поддаются статистическому анализу [25], что отвечает требованиям современной доказательной медицины [26].

Все полученные количественные результаты прошли статистическую обработку с помощью пакета прикладных компьютерных программ Statistica 6.0. Различие показателей считалось статистически достоверным при уровне значимости 95% и более (p ≤ 0,05).

Более детальную характеристику материала и методов исследования можно найти в цитируемых источниках.

Результаты и их обсуждение

На латентной стадии НКМП жалобы больных, как уже отмечалось, носят неопределенный характер или вообще отсутствуют. На манифестной стадии они сводятся к таковым при ХСН. Клинические проявления НКМП также неспецифичны. Чаще всего на начальных этапах развития заболевания физикальные находки ограничиваются тахикардией и глухостью сердечных тонов. Позже присоединяются признаки недостаточности кровообращения.

Рутинное рентгенологическое исследование органов грудной клетки, как правило, неинформативно, так как при НКМП обычно отсутствует выраженная кардиомегалия [10, 18].

Как показали исследования изменений ЭКГ, на первом этапе морфогенеза НКМП (латентная стадия), при стойкой функциональной компенсации и отсутствии клиники заболевания, наиболее часто наблюдаются следующие признаки: 1) диффузные мышечные изменения; 2) нарушения проводимости, в частности, блокада левой ножки пучка Гиса; 3) отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево; 4) перегрузка правых отделов; 5) гипертрофия левого желудочка [7, 9, 11, 17, 19].

На втором этапе, при наличии клинических проявлений ХСН миокардиального генеза (манифестная стадия), особенно настораживающими феноменами на ЭКГ выступают: 1) нарушения проводимости; 2) удлинение интервала QT; 3) перегрузка правых отделов сердца. Особого внимания заслуживает мониторинг параметров интервала QT как высокоинформативного показателя в условиях декомпенсации сердца [20], причем обязательно рассчитанного по формуле Базетта (QTс) [21].

В целом проведенные исследования показали эффективность электрокардиографического метода при диагностике НКМП. Более частое и регулярное снятие ЭКГ у данного контингента больных позволит своевременно, на ранних этапах, заподозрить угрозу указанного ятрогенного осложнения и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Изучение морфологии НКМП позволило охарактеризовать патологоанатомическую картину данной патологии.

Как показали наши исследования [18, 12], при НКМП заметно нарастает масса сердца, составляя, в среднем, 360 г. Однако она, как правило, далеко не достигает величин, характерных для идиопатической ДКМП [10, 18]. Этот факт можно объяснить двумя моментами.

Во-первых, в литературе давно сложилось твердое убеждение об имеющихся при шизофрении некоторых особенностях морфофункционального состояния сердечно-сосудистой системы, в частности, определенном ее недоразвитии: узкая аорта, сужение магистральных артерий шеи и сосудов Виллизиева круга, малых размеров («капельное») сердце [27–29].

Во-вторых, миокард больных-психохроников, получающих длительное антипсихотическое лечение, находится под постоянным непрерывным воздействием кардиотоксических эффектов нейролептиков, что не позволяет кардиомиоцитам (КМЦ) не только полноценно функционировать, но и проявлять в полной мере способность к адаптации в виде компенсаторной гипертрофии. Отчасти в связи с этим, по-видимому, и не развивается выраженная кардиомегалия. Все же, несомненно, этот вопрос требует своего дальнейшего пристального изучения.

При НКМП наблюдается отчетливо выраженная дилатация полостей сердца, в первую очередь желудочков [12, 18]. Расширение довольно равномерное, но несколько преобладает со стороны левого желудочка. Процесс дилатации документируется увеличением линейных размеров сердца, главным образом, поперечного (ширина сердца на уровне венечной борозды), а также расширением атриовентрикулярных отверстий. Увеличение периметра чаще более выражено у отверстия трикуспидального клапана. Однако для НКМП, также как для идиопатической ДКМП, весьма характерно расширение левого венозного отверстия [30].

В типичных случаях при НКМП отсутствует атеросклеротическое поражение коронарных артерий, что имеет дифференциально-диагностическое значение при отграничении этой патологии от ишемической болезни сердца (ИБС). Однако увеличение продолжительности жизни больных шизофренией, связанное с положительным лечебным эффектом нейролептических препаратов [16], создает возможность для сочетания двух указанных заболеваний — НКМП и ИБС. Этот вопрос пока не разработан и требует изучения.

Микроскопическое исследование миокарда может принести много полезных сведений для подтверждения диагноза, установленного у секционного стола. Это касается, прежде всего, значительной степени выраженности миофиброза и мелкоочагового (заместительного) кардиосклероза. Обычно количество фиброзной ткани достигает 40–70% в зависимости от стадии заболевания [12, 13, 18], что соответствует примерно 1/3–2/3 площади поля зрения микроскопа при малом увеличении.

Часто наблюдается хронический интерстициальный отек миокарда, свидетельствующий о длительном расстройстве микроциркуляции [12, 13, 18]. Он, также как и миофиброз, ведет к нарушению трофики КМЦ, изолируя их от системы капилляров [4, 30].

Следствием указанных нарушений являются глубокие и нарастающие дистрофически-дегенеративные и атрофические паренхиматозные изменения. Одним из маркеров процесса повреждения КМЦ служит выраженный полиморфизм их ядер, хорошо заметный при обычной световой микроскопии.

В случаях смерти больных НКМП в различных стадиях ее течения имеются свои определенные нюансы морфологической диагностики заболевания.

Как уже отмечалось, в латентную стадию смерть либо наступает от интеркуррентной патологии, либо имеет характер внезапной аритмогенной. В первом случае наблюдается морфологическая картина основного заболевания и его смертельного осложнения, а также описанные изменения сердца, характерные для НКМП на макро- и микроскопическом уровнях исследования.

При ВСС, обусловленной текущей латентно НКМП, выявляются морфологические черты НКМП, а также признаки быстро наступившей смерти (острое венозное полнокровие внутренних органов, жидкое состояние крови, отек головного мозга и т. д.). Характерно отсутствие какой-либо патологии, кроме НКМП, которая могла бы быть причиной скоропостижной смерти, в первую очередь, коронарного атеросклероза.

При наличии последнего, особенно у умерших в возрасте старше 45 лет, вопрос диагностики НКМП значительно осложняется. Следует, по-видимому, отдать предпочтение ИБС как более распространенному и традиционно диагностируемому заболеванию. Кроме того, НКМП является ятрогенной патологией, выносить которую в диагноз можно, лишь имея стопроцентную уверенность в истинности этого факта. Однако, как уже отмечалось, нельзя полностью исключить и возможность наличия коморбидной патологии.

Микроскопические изменения миокарда при смерти в латентной стадии НКМП сводятся к описанным выше. Нередко можно увидеть заметное усиление явлений гипертрофии КМЦ (крупные прямоугольные гиперхромные ядра).

В манифестную стадию НКМП при развитии фатальной ХСН миокардиального генеза на секционном столе выявляются описанные признаки поражения сердца, свойственные НКМП. Причем макроскопически заметной разницы между изменениями сердца в латентной и манифестной стадиях течения заболевания чаще всего почти не определяется [12]. Нарастание миокардиальной дисфункции, результатом чего является прогрессирующая ХСН, связано, по нашим данным [12], с более глубокими в количественном смысле нарушениями микроструктуры миокарда, качественный характер которых остается стандартным (диффузный склероз и отек интерстиция, дистрофически-дегенеративные и атрофические изменения паренхимы).

Заключение

Таким образом, общими критериями клинико-морфологической диагностики НКМП являются следующие признаки:

1. Клинический уровень:

а) кардиальные жалобы, пусть даже минимальные;
б) выявляемые физикально тахикардия, глухость сердечных тонов;
в) ЭКГ-признаки: диффузные мышечные изменения, нарушения проводимости, отклонение ЭОС влево, перегрузка правых отделов, гипертрофия левого желудочка, удлинение интервала QTс.

2. Морфологический макроскопический уровень:

а) умеренная кардиомегалия (средняя масса сердца 360 г);
б) заметное расширение желудочков сердца, причем наибольшее диагностическое значение имеет дилатация левого сердца;
в) как правило, отсутствие выраженного коронарного атеросклероза, особенно у лиц старше 45 лет.

3. Морфологический микроскопический уровень:

а) выраженный миофиброз и/или мелкоочаговый (заместительный) кардиосклероз;
б) хронический интерстициальный отек миокарда;
в) дистрофически-дегенеративные и атрофические изменения КМЦ.

Ниже приведены дополнительные клинико-морфологические нюансы, свойственные каждой клинической стадии течения НКМП.

1. Латентная стадия:

а) наличие смертельного интеркуррентного заболевания;
б) летальный исход — ВСС;
в) на аутопсии — признаки, характерные для того или другого летального исхода.

2. Манифестная стадия:

а) клинические проявления ХСН;
б) исключение других причин ее развития, кроме НКМП;
в) на ЭКГ значительное удлинение интервала QTс;
г) на аутопсии — морфологическая картина ХСН и отсутствие другой кардиальной патологии.

Главным облигатным условием диагностики НКМП является, конечно же, сам факт проведения длительной нейролептической терапии психически больным по поводу основной психиатрической патологии.

Необходимо подчеркнуть, что каждый из перечисленных критериев сам по себе, взятый отдельно от других, не является специфическим признаком НКМП. Однако в своей совокупности эти критерии могут стать надежной основой для клинико-морфологической верификации заболевания.

Литература

1. Волков В. П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. психофармакотер. 2010. Т. 12, № 2. С. 41–45.
2. Дробижев М. Ю. Кардиологические проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиат. психофармакотер. 2004. Т. 6, № 2. С. 13–17.
3. Лиманкина И. Н. Электрокардиографические феномены в психиатрической практике. СПб: ИНКАРТ, 2009. 176 с.
4. Coulter D. M., Bate A., Meyboom R. H. B. et al. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study // Br. Med. J. 2001. V. 322. P. 1207–1209.
5. Buckley N. A., Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. 2000. V. 23. P. 215–228.
6. Волков В. П. Фенотиазиновая дилатационная кардиомиопатия: некоторые аспекты клиники и морфологии // Клин. мед. 2009. № 8. С. 13–16.
7. Волков В. П. Электрокардиографические проявления нейролептической кардиомиопатии у больных шизофренией на этапах ее морфогенеза // Верхневолжский мед. журн. 2012. Т. 10, № 1. С. 13–16.
8. Терещенко С. Н., Джаиани Н. А. Дилатационная кардиомиопатия сегодня // Сердечная недостаточность. 2001. Т. 3, № 2. С. 58–60.
9. Волков В. П. Особенности ЭКГ при фенотиазиновой кардиомиопатии // Верхневолжский мед. журн. 2009. Т. 7, № 4. С. 3–7.
10. Волков В. П. К вопросу о вторичной фенотиазиновой кардиомиопатии // Клин. мед. 2011, № 5. С. 30–33.
11. Волков В. П. Особенности электрокардиограммы при фенотиазиновой кардиомиопатии // Клин. мед. 2011. № 4. С. 27–30.
12. Волков В. П. Морфологические особенности нейролептической кардиомиопатии // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: международная заочная научная конференция (г. Челябинск, июнь 2012 г.). С. 33–36.
13. Волков В. П. Морфометрические аспекты морфогенеза нейролептической кардиомиопатии // Рос. кард. журн. 2012. № 3 (95). С. 68–73.
14. Волков В. П. Внезапная сердечная смерть при шизофрении // Community Ruspsy 13 августа 2012 г. [Электронный ресурс] — URL: http://ruspsy.net/phpBB3/viewtopic.php?t=357 (дата обращения 03. 08. 2012).
15. Гуревич М. А. Проблема некоронарогенных заболеваний миокарда в клинической практике // Русский мед. журн. 1998. Т. 6, № 24. С. 1523–1531.
16. Волков В. П. Соматическая патология и причины смерти при шизофрении // Журн. неврол. психиатр. 2009. Т. 109, № 5. С. 14–19.
17. Волков В. П. Морфоэлектрофизиологические аспекты морфогенеза нейролептической кардиомиопатии // Шестой Национальный конгресс терапевтов (23–25 ноября 2011 года): сборник материалов. М., 2011. С. 41.
18. Волков В. П. Алкогольная и нейролептическая кардиомиопатии: сравнительная морфологическая характеристика // Современные проблемы медицины: теория и практика: материалы международной заочной научно-практической конференции. Новосибирск, 2012. С. 17–23.
19. Волков В. П. Морфофизиологические корреляции на этапах развития нейролептической кардиомиопатии / Московский Международный форум кардиологов (14–15 июня 2012 г.): материалы форума. М., 2012. С. 28.
20. Де Луна А. Б. Руководство по клинической ЭКГ. Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. 704 с.
21. Орлов В. Н. Руководство по электрокардиографии. М.: Медицинское информационное агентство, 1997. 528 с.
22. Волков В. П. К вопросу об органометрии сердца // Актуальные вопросы и тенденции развития современной медицины: материалы международной заочной научно-практической конференции (04 июня 2012 г.). Новосибирск: Сибирская ассоциация консультантов, 2012. С. 105–109.
23. Otasevic P., Popovic Z. B., Vasiljevic J. D. et al. Relation of myocardial histomorphometric features and left ventricular contractile reserve assessed by high-dose dobutamine stress echocardiography in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Failure. 2003. V. 7, № 1. P. 49–56.
24. Nunes V. L., Ramires F. J. A., Pimentel W. S. et al. The Role of Interstitial Myocardial Collagen on the Overlife Rate of Patients with Idiopathic and Chagasic Dilated Cardiomyopath // Arq. Bras. Cardiol. 2006. V. 87, № 6. P. 693–698.
25. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. 384 с.
26. Клюшин Д. А., Петунин Ю. И. Доказательная медицина. Применение статистических методов. М.: Диалектика, 2008. 320 с.
27. Гиляровский В. А. Спорные вопросы в современном учении о шизофрении // Неврология, психиатрия и психогигиена. 1936. Т. 5, № 10. С. 1595–1623.
28. Рохлин Л. Л. К изучению сосудистых изменений у больных шизофренией. В кн.: Проблемы шизофрении / Под ред. Л. Л. Рохлина. М.: Медицина, 1962. С. 284–293.
29. Lewis N. D. C. Research in Dementia Precox. New York: National Committee for Mental Hygiene, 1936. 206 р.
30. Шумаков В. И., Хубутия М. Ш., Ильинский И. М. Дилатационная кардиомиопатия. Тверь: Триада, 2003. 448 с.

В. П. Волков, кандидат медицинских наук

ГКУЗ ОКПБ № 1 им. М. П. Литвинова, Тверь

Контактная информация: patowolf@yandex.ru