Современные подходы к диагностике и терапии псориаза

В настоящее время псориаз (чешуйчатый лишай) рассматривается как заболевание мультифакториальной природы.

В его развитии, несомненно, определенную роль играет наследственный фактор [1, 2, 3]. Доказано, что псориаз наследуется аутосомно-доминантно, с неполной пенетрантностью. Изучение молекулярно-генетических основ развития чешуйчатого лишая позволило установить важную роль в детерминации предрасположенности к псориазу по многим генам. На сегодняшний день картировано несколько хромосомных локусов предрасположенности к псориазу. Наиболее значимым в этой группе считается локус PSORS 1 в регионе 6р21.3, простирающийся от гена MICA до гена CDSN, где располагаются и гены системы HLA (Human Leukocytes Antigens), среди которых антиген HLA-Cw6 проявляет достоверную ассоциацию с заболеванием. Возможно, локус PSORS 1 содержит не один главный ген, ответственный за возникновение псориаза, а скорее кластер аллелей, которые связаны с развитием заболевания.

В настоящее время показаны ассоциация аллеля 2 и совокупности аллелей 1/2 маркера M6S190 с тяжелым течением псориаза. Установлена ассоциация антигенов тканевой совместимости HLA-B13, HLA-B17 c вульгарным псориазом, HLA-В27 — с артропатическим псориазом (псориатическая артропатия). Рассматриваются бактериальная, вирусная теории в этиологии псориаза и возможные изменения генетического аппарата под их влиянием [2].

В патогенезе псориаза большую роль играют иммунные нарушения. Поражение кожи сопровождается притоком активированных Т-лимфоцитов. Повышенный синтез макрофагами и активированными кератиноцитами интерлейкина-1 (ИЛ-1) индуцирует Т-клетки к продукции ИЛ-2, который, в свою очередь, является мощным стимулятором пролиферации Т-лимфоцитов. Активация Т-хелперов патогенетически связана с пролиферацией клеток эпидермиса.

Избыточная миграция лимфоцитов из периферической крови в пораженную кожу может быть причиной инфильтрации эпидермиса этими клетками за счет изменения цитоплазматических мембран, увеличения сцепления с эндотелиоцитами, хемотаксиса Т-лимфоцитов ИЛ-1 и стимулирования миграции в эпидермис.

Активными медиаторами воспаления являются гистамин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток и оказывающий влияние на проницаемость сосудистой стенки; гидролазы, освобождающиеся из нейтрофилов; простагландины, лейкотриены и другие производные арахидоновой кислоты. Повышенная локальная продукция метаболитов арахидоновой кислоты может быть вызвана цитокинами, продуцируемыми макрофагами или кератиноцитами [3].

У больных с распространенными формами заболевания в крови повышается содержание антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) с преобладанием аутоантител к нативной ДНК, что способствует формированию аутоиммунного процесса.

Для псориаза характерны изменения соотношения фракций гистоновых белков, которым принадлежит особое место в цепи регулирования пролиферативной активности и синтеза ДНК, составляющих бoльшую часть хроматина.

У больных псориазом выявляются нарушения функций центральной, периферической и вегетативной нервных систем, эндокринных желез, метаболические изменения [1, 3].

Выделяют три клинические стадии псориаза: прогрессирующую, стационарную и регрессирующую. Под влиянием провоцирующих факторов (травмы, психоэмоциональное напряжение, инфекционные заболевания, неадекватные методы лечения) может развиться обострение заболевания с появлением обильных мелких узелков (папул), склонных к периферическому росту, и формированием бляшек различных размеров и очертаний, которые могут быть изолированными или занимать обширные участки кожного покрова вплоть до тотального поражения кожи. Для прогрессирующей стадии характерен симптом изоморфной реакции (феномен Кебнера), который характеризуется тем, что на месте травмы, даже незначительной, появляются типичные псориатические высыпания.

На стационарной стадии прекращается появление новых элементов и исчезает тенденция к периферическому росту имеющихся бляшек.

Регрессирующая стадия характеризуется снижением интенсивности цвета бляшек, их уплощением, уменьшением шелушения, инфильтрации, рассасыванием элементов с образованием в последующем очагов гипо- или гиперпигментации на месте бывших высыпаний. Вокруг элементов можно увидеть узкий псевдоатрофический ободок Воронова.

Различают три типа псориаза в зависимости от сезонности рецидивов: зимний, летний, неопределенный.

Псориаз характеризуется мономорфными высыпаниями в виде папул различных размеров. В начале заболевания в типичных случаях сыпь носит ограниченный характер и представлена единичными бляшками в местах «излюбленной» локализации: волосистая часть головы, разгибательные поверхности локтевых, коленных суставов, область крестца. Бляшки четко отграничены от здоровой кожи, ярко-розового или насыщенно красного цвета, покрыты рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. При поскабливании высыпных элементов обнаруживаются характерные диагностические симптомы (псориатическая триада): «стеаринового пятна» (при поскабливании усиливается шелушение, вызывающее ассоциацию со стеарином свечи); «терминальной пленки» (появление после удаления чешуек блестящей влажной поверхности); «точечного кровотечения» (капельное кровотечение при дальнейшем поскабливании). На волосистой части головы могут возникать диффузное шелушение или резко ограниченные наслоения чешуек, которые в ряде случаев захватывают и прилегающие участки гладкой кожи. Волосы при псориазе не поражаются [1, 3].

В зависимости от размеров и характера высыпных элементов различают следующие клинические формы чешуйчатого лишая: точечный псориаз, характеризующийся размером папул с просяное зерно; каплевидный псориаз, когда папулы достигают лентикулярных размеров (величиной с чечевицу); монетовидный псориаз при папулах диаметром 3–5 см; кольцевидный псориаз, когда папулы формируют кольца, оставляя в центре участки здоровой кожи; фигурный, или географический, псориаз, при этом высыпания напоминают географическую карту; себорейный псориаз, когда розоватые шелушащиеся очаги располагаются в местах, характерных для себореи [1, 2, 3].

Примерно у четверти больных псориазом поражаются ногти. Первичный псориаз ногтей развивается в результате поражения ногтевого матрикса, проявляется в виде точечных углублений и пятнистости ногтевых пластинок. Вторичный псориаз ногтей является следствием поражения ногтевого ложа и валиков и характеризуется подногтевыми роговыми желтовато-коричневого цвета утолщениями, просвечивающими через ногтевые пластинки. Ногти утолщаются, крошатся, наблюдаются подногтевые геморрагии, онихолизис. Нередко диагностируется псориатический онихолизис без предшествующего воспаления. При поражении ладоней и подошв появляются обширные округлые шелушащиеся с четкими границами бороздчатые бляшки.

Экссудативный псориаз отличается выраженной воспалительной реакцией кожи, что проявляется наличием пластинчатых чешуйко-корок на поверхности бляшек, иногда многослойных, напоминающих по виду слоеный пирог. При удалении чешуйко-корок обнажается мокнущая поверхность.

Пустулезный псориаз может быть генерализованным (форма Цумбуша) или ограниченным, с поражением ладоней и подошв (форма Барбера). Возникновению этой тяжелой формы псориаза способствуют стрессовые ситуации, инфекции, нерациональное лечение. Генерализованный пустулезный псориаз протекает с лихорадкой, лейкоцитозом, увеличенной скоростью оседания эритроцитов (СОЭ), общим тяжелым состоянием. Внезапно на фоне яркой эритемы появляются мелкие поверхностные пустулы, что сопровождается жжением, болезненностью; пустулы могут располагаться в зоне обычных бляшек и на ранее не измененной коже. Новые очаги пустулизации возникают приступообразно, занимая обширные участки кожи. Слившиеся пустулы вызывают отслойку эпидермиса в виде «гнойных озер», может развиться эритродермия.

Ограниченный пустулезный псориаз встречается чаще, высыпания преимущественно локализуются на ладонях и подошвах в виде пустул на фоне эритемы и инфильтрации кожи. Течение, по сравнению с генерализованной формой, более легкое, но упорное, с частыми рецидивами при удовлетворительном общем состоянии. Провоцирующим фактором является раздражающая местная терапия [3].

Псориаз складок чаще наблюдается у детей и лиц пожилого возраста, особенно у больных сахарным диабетом. Очаги располагаются в подмышечных впадинах, под молочными железами, в промежности, в пахово-бедренных складках, в области пупка и характеризуются резкими границами, насыщенным красным цветом и незначительным шелушением.

Псориаз ладоней и подошв может существовать изолированно или одновременно с поражением других участков кожи, отличается образованием гиперкератотических очагов с четкими границами, покрытых трудно соскабливаемыми чешуйками, наличием болезненных трещин. Характерная псориатическая триада выявляется с трудом [3].

Веррукозный псориаз характеризуется выраженной инфильтрацией, гиперкератозом, бородавчатыми разрастаниями, чаще располагающимися на коже туловища и конечностей.

При выраженном иммунодепрессивном состоянии развивается рупиоидный псориаз, проявляющийся в виде бляшек, покрытых слоем крупных чешуек, по виду напоминающих устриц, четко очерченных и плотно инфильтрированных [1, 3].

Артропатический псориаз наряду с поражением кожи характеризуется вовлечением в патологический процесс суставов. Артрит проявляется болью, припухлостью, ограничением подвижности в пораженных суставах, чаще мелких. Артропатия может развиваться от незначительных артралгий до генерализованных поражений и приводить к инвалидизации больных. Изменения суставов предшествуют поражению кожи либо развиваются в разные сроки после дебюта кожного процесса. Степень тяжести изменений кожи может быть различной.

Псориатическая эритродермия — тяжелая форма псориаза, развивающаяся при постепенном прогрессировании псориатического процесса и слиянии бляшечных элементов в поражение всего кожного покрова. Псориатическая эритродермия характеризуется резкой гиперемией, отечностью, инфильтрацией кожи с обильным крупно- и мелкопластинчатым, реже отрубевидным шелушением. Высыпания могут сопровождаться зудом различной интенсивности, нередко сильным. Для этой формы псориаза характерно ухудшение общего состояния (лихорадка, слабость, реакция лимфоузлов, сердечная недостаточность, нарушение функции печени, почек, изменения в анализах крови, выпадение волос) [1, 2, 3].

По данным гистологического исследования, поражение кожи у больных псориазом характеризуется следующими изменениями: выраженный акантоз, паракератоз и различной степени интенсивности инфильтрация дермы лимфо- и лейкоцитами, а также присутствие малого, по сравнению с контролем, количества клеток с морфологическими признаками апоптоза. У больных до лечения регистрируется достоверное снижение интенсивности апоптоза кератиноцитов в сравнении с контролем. На фоне проводимой терапии деструкция кератиноцитов путем апоптоза увеличивается, что наиболее ярко выражено у больных с коротким сроком заболевания. Митотическая активность кератиноцитов, увеличенная у больных до лечения, несколько снижается на фоне терапии, не достигая, однако, нормы. Количество внутриэпидермальных лимфоцитов, повышенное до начала лечения, достоверно снижается после проведенной терапии. Таким образом, можно предположить, что под действием лечения происходит элиминация части внутриэпидермальных лимфоцитов и стимуляция апоптоза кератиноцитов на фоне неизмененной пролиферативной активности этих клеток, что приводит к редуцированию выраженности патологического процесса в коже. При этом возможна активизация функции внутриэпидермальных макрофагов, которые, как известно, могут влиять на процесс апоптоза кератиноцитов и тем самым уменьшать уровень лимфоцитарной инфильтрации [4].

Лечение псориаза направлено на подавление пролиферации эпителиоцитов и устранение воспалительного процесса и назначается с учетом анамнестических данных, формы, стадии, распространенности процесса, сопутствующих заболеваний, возраста и пола больного, противопоказаний к определенному методу лечения или лекарственному препарату [3]. Большое значение имеют мотивация пациента, семейные обстоятельства и социальные факторы [5].

Интенсивные исследования, проводившиеся во многих странах мира, сделали возможной разработку разнообразных методов терапии псориаза, которые, однако, позволяют лишь купировать обострение болезни, а не излечить ее [5].

При легком течении псориаза, носящего ограниченный характер, или при наличии единичных «дежурных» бляшек часто бывает достаточно наружного лечения, бальнео- и курортотерапии, соблюдения режима питания, труда и отдыха [6].

Среднетяжелые и тяжелые формы заболевания требуют назначения комплексного лечения в амбулаторных условиях, а в период обострения — терапии в условиях стационара. С целью продления ремиссии следует проводить курсы противорецидивной терапии (витамины, биостимуляторы, физиотерапия) [1, 6].

Часто при лечении псориаза используют гидратирующие средства, смягчающие шелушащуюся поверхность псориатических элементов: кремы на основе ланолина с витаминными добавками, крем «Унны», мазь псориатен [1, 3, 6].

Среди кератолитических средств по частоте применения лидируют препараты, содержащие салициловую кислоту. В зависимости от локализации, степени инфильтрации и гиперкератоза очагов содержание салициловой кислоты может составлять от 1 до 5%. Мази с салициловой кислотой (акридерм СК, белосалик, дипросалик) размягчают шелушащиеся слои псориатических бляшек и ускоряют их разрешение [5, 6].

В западноевропейских странах нередко применяются средства, содержащие антралин. Механизм действия антралина заключается в торможении синтеза ДНК ядра и митохондрий, а также в замедлении активности клеточных ферментов, полиаминов и процессов фосфорилирования, результатом чего является снижение клеточной пролиферации. Антралин наносится на 1 ч и затем смывается, в результате он проникает только в пораженную кожу без потери эффективности. Средства, содержащие антралин, целесообразно использовать на стационарной и регрессирующей стадиях [6].

Из-за вероятности раздражения и неприятного запаха в настоящее время врачи стали реже назначать пациентам препараты дегтя, которые обладают кератопластическим и противовоспалительным действием, Наиболее часто наружные средства содержат 2–3% дегтя. Угольная смола и деготь часто используются в лечебных шампунях для предотвращения или уменьшения шелушения волосистой части головы. Препараты дегтя противопоказаны при экссудативном псориазе, заболеваниях почек [3, 6].

Из наружных глюкокортикостероидных средств при псориазе патогенетически обоснованным является назначение элокома, так как препарат подавляет продукцию трех цитокинов: ИЛ-1 и ИЛ-6 и альфа-фактора некроза опухолей (ФНО-α). Существование различных лекарственных форм (крема, мази, лосьона) позволяет выбрать оптимальную терапию в зависимости от локализации очагов поражения [7]. Разработаны комбинированные препараты.

Нерациональная терапия наружными глюкокортикостероидными средствами может привести к переходу псориатической болезни в более тяжелую форму (пустулезную разновидность, псориатическую эритродермию), вызвать истончение кожи, появление участков атрофии, вялотекущие местные инфекции, гипопигментацию и тахифилаксию [6].

Подобные нежелательные эффекты не регистрируются при применении кальципотриола, аналога витамина Д.

В нашей стране используется дайвонекс в форме мази и лосьона. Препарат вызывает торможение пролиферации клеток и ускоряет их морфологическую дифференцировку, нормализуя, таким образом, развитие клеток. Наибольшая эффективность достигается при длительном, многонедельном применении средства у больных с индексом PASI от 10 до 20. При более тяжелых формах показан дайвобет, содержащий наряду с кальципотриолом дипропионат бетаметазона. Обоснованно этапное лечение псориаза, когда терапию начинают с применения дайвобета, затем назначают сочетанную терапию и в дальнейшем переходят на лечение дайвонексом. Во избежание развития синдрома отмены первый и второй этапы должны иметь одинаковую продолжительность [3, 6].

При зимнем типе псориаза традиционно используется воздействие ультрафиолетового облучения (УФО). При приеме фотосенсибилизирующих препаратов и облучении длинноволновыми УФ-лучами эффективность УФО значительно повышается. Этот метод стал возможным благодаря созданию специальных установок, дающих облучение в области УФ-А (ультрафиолетовое излучение А). В качестве фотосенсибилизаторов применяют препараты из группы псораленов (5-, 8-метоксипсорален). Метод получил название фотохимиотерапии (ФХТ), или ПУВА-терапии.

С 1974 г. в мировой практике накоплен огромный опыт успешного применения ПУВА-терапии [5].

Установки, предназначенные для фотохимиотерапии, представляют собой кабину или ширму, на внутренней стенке которых смонтированы специальные люминесцентные лампы, обеспечивающие длинноволновое излучение УФ-А (320–400 нм) с максимальной интенсивностью при 350–365 нм. Плотность УФ-излучения в установках составляет 8–13 мВт/см². Аппараты ПУВА имеют различные модификации, позволяющие проводить процедуры в положении лежа или стоя, облучать отдельно голову, голени, ладони, подошвы. ПУВА-терапия показана при тяжелых, распространенных формах псориаза: экссудативном, распространенном бляшечном, эритродермическом, пустулезном, ладонно-подошвенном. Особенностями фотохимиотерапии являются отсутствие привыкания, возможность проведения повторных курсов, в том числе амбулаторных, значительное снижение тяжести псориаза и удлинение межрецидивного периода [3, 5].

На прогрессирующей стадии болезни начать ПУВА-терапию можно после проведения дезинтоксикационной терапии (гемодез по 400 мл внутривенно 3–4 раза), назначения седативных, снотворных препаратов [5].

Противопоказаниями к назначению ПУВА-терапии служат все бластоматозные процессы, острые и хронические болезни печени и почек, беременность, сахарный диабет, катаракта, повышенная чувствительность к солнечным лучам, указания на применение в прошлом препаратов мышьяка и рентгенотерапии [6].

Более широкие показания к применению имеет селективная фототерапия: ее можно использовать на прогрессирующей стадии, у детей, при ограниченных поражениях. Селективная фототерапия проводится при помощи аппаратов, обеспечивающих излучение средней длины (280–320 нм). Фотосенсибилизаторы не назначаются. Если ПУВА-терапия достаточно эффективна при использовании в качестве монотерапии, то селективную фототерапию обычно сочетают с другими методами лечения (дезинтоксикационные средства, десенсибилизирующие средства и др.) [5].

Психотропные средства являются важным вспомогательным средством для лечения больных псориазом, у которых в психосоматическом статусе присутствуют элементы астении и невротизации. Коррекция этих состояний должна проводиться при участии психоневролога [6].

В прогрессирующей стадии, помимо гемодеза, используются энтеросорбенты (активированный уголь, полифепан, энтеросгель и т. п.) [3, 6].

Больным с псориазом и сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта рекомендуется назначение ферментных препаратов и гепатопротекторов [6].

На прогрессирующей стадии псориаза также используют препараты кальция, тиосульфат натрия, сульфат магния. Они оказывают гипосенсибилизирующее, детоксицирующее и противовоспалительное действие, уменьшают проницаемость сосудистой стенки [6].

Значительной эффективностью при псориазе обладают синтетические производные витамина А (синтетические ретиноиды): тигазон, неотигазон и т. п. Они воздействуют на патологически ороговевающий эпидермис, иммунную систему, обладают антинеопластическими свойствами. Антикератинизирующий эффект проявляется подавлением пролиферации эпидермальных кератиноцитов, нормализацией дифференцировки неороговевающего эпителия, уменьшением сцепления роговых клеток. Последнее приводит к более быстрому их отшелушиванию, предотвращает образование роговых масс. Синтетические ретиноиды поддерживают нормальную скорость митоза в клетках эпидермиса и регулируют его толщину. Монотерапия ретиноидами наиболее эффективна при пустулезном псориазе, когда быстро исчезают пустулезные элементы, происходит эпителизация, нормализуется температура тела и улучшается общее состояние больного [5].

Сочетание ретиноидов с ПУВА-терапией (ре-ПУВА-терапия) позволяет существенно повысить эффективность лечения. Этот метод лечения применяется при тяжелых формах псориаза, в том числе при ладонно-подошвенных поражениях. При ре-ПУВА-терапии удается повысить эффективность лечения и уменьшить число сеансов облучения и тем самым суммарную дозу УФО [5, 6].

Применение ретиноидов ограничено рядом противопоказаний. Ретиноиды оказывают абсолютное тератогенное действие, противопоказаны при нарушениях функции печени, почек, гиперлипидемии, новообразованиях, гипервитаминозе А. При применении этих препаратов возможны побочные эффекты и нежелательные реакции со стороны различных органов и систем. Среди дерматологических изменений описаны сухость слизистых оболочек, кожные сыпи, зуд, хейлит, эритема, потливость, шелушение в области ладоней и подошв, паронихии, дистрофии ногтей, усиленное разрастание грануляционной ткани в пораженной области, в редких случаях — истончение волос, васкулит, фоточувствительность. Со стороны органов чувств возможны конъюнктивит, светобоязнь, снижение ночного зрения, помутнение роговицы, ослабление слуха, носовое кровотечение. Среди неврологических нарушений могут быть головные боли, в редких случаях — депрессия, судорожные припадки. Со стороны пищеварительной системы возможны тошнота, редко — колит, кровотечения, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз. Среди гематологических нарушений описаны анемия, нейтропения, изменение количества тромбоцитов, повышение СОЭ. Существует вероятность развития таких метаболических нарушений, как повышение концентрации тиреоглобулина, глюкозы. Со стороны костно-мышечной системы возможны боли в мышцах и суставах, редко — гиперостозы.

В терапии тяжело протекающего псориаза нередко применяется иммуносупрессивная терапия. В течение 30 лет в дерматологии используется метотрек-сат — антагонист фолиевой кислоты. Большое количество осложнений (тошнота, рвота, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, тромбоцитопения, токсический гепатит, поражение почек) препятствует распространению этого метода лечения. Недостатками его являются быстрое возникновение рецидивов после улучшения, торпидность к другим методам лечения [5]. В настоящее время чаще используют циклоспорин А, подавляющий развитие реакций клеточного типа, а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител [6]. Иммуносупрессивное действие циклоспорина А основано на блокировании интерлейкинового механизма иммунных реакций. После однократной пероральной дозы пик концентрации препарата в крови наступает спустя 2–6 ч. Максимальная доза препарата составляет 5 мг/кг в сутки. Средняя поддерживающая доза — 1,5 мг/кг/сут. Средняя продолжительность терапии — 3 мес.

В некоторых случаях эффективна последовательная комбинация препарата с плазмаферезом или ПУВА-терапией [8].

При тяжелых рефрактерных и инвалидизирующих формах псориаза показан инфликсимаб (ремикейд), блокирующий экспрессию ФНО-a. Препарат содержит химерные моноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% из мышиного. Инфликсимаб получают генно-инженерным путем из линии рекомбинантных клеток, накапливаемых путем пассажа и перфузии. Препарат выпускается во флаконах по 20 мл, содержащих 100 мг лиофилизированного порошка [9].

Инфликсимаб блокирует активность ФНО-α, что приводит к уменьшению воспаления, пролиферации кератиноцитов и нарушений дифференцировки клеток у больных псориазом. У больных со средним значением индекса PASI 48 препарат применялся в дозе 3,5–5 мг на 1 кг массы тела. В результате назначения препарата в количестве трех инфузий, на 1-й, 2-й, 6-й неделе достигается клинический эффект, средний индекс PASI снижается до 7,9 [9].

Литература

И. В. Хамаганова, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва