Патогенетически обоснованная терапия хронического панкреатита, ассоциированного с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением

Темп прироста распространенности гастроэнтерологической патологии на Украине и в России за последний год увеличился в два раза. Эта ситуация свидетельствует об ухудшении здоровья населения относительно заболеваний органов пищеварения. В качестве причин роста заболеваемости специалисты называют некачественное питание, неправильное лечение, психологические факторы (в том числе стрессы, зачастую вызванные проблемами на работе), снижение уровня жизни семьи, наличие других фоновых хронических заболеваний и т. д. [1]. Несмотря на значительные успехи в исследованиях патогенеза, а также в разработке современных методов диагностики и лечения патологии органов пищеварения, в клинической практике все еще встречаются случаи поздней диагностики, недооценки тяжести состояния больного и прогноза заболевания, недостаточность знаний в области лечения и реабилитации пациентов [2]. Результатом этой ситуации является высокий уровень инвалидизации гастроэнтерологических больных. В структуре стойкой утраты трудоспособности значительное место занимают болезни поджелудочной железы (ПЖ) [3, 4].

Патологии ПЖ — одна из актуальных проблем сегодняшней медицины. Следует учитывать, что в последние годы отмечен ряд особенностей этой группы заболеваний: рост количества случаев с первично-хроническим течением и частыми обострениями, «омоложение» контингента больных, высокая частота медикаментозной резистентности и аллергии. За последние десятилетия показатели распространенности и заболеваемости хронических болезней ПЖ на Украине значительно повысились, а большая доля этой патологии в общей структуре заболеваний органов пищеварения (10,5%) определяет клиническую и социальную значимость панкреатитов и опухолей ПЖ [1]. В России распространенность хронического панкреатита (ХП) у взрослых составляет 27,4–50 случаев на 100 тыс. населения, при этом отмечен более интенсивный рост заболеваемости, чем на Украине. Так, распространенность заболеваний ПЖ среди взрослых за последние 10 лет увеличилась в 3 раза, а среди подростков — более чем в 4 раза [5].

ХП занимает особое место среди всех заболеваний ПЖ. Диагностике и лечению ХП посвящено множество исследований и публикаций последних лет, однако до настоящего времени была очень распространена гипердиагностика ХП, а результаты его лечения в подавляющем большинстве случаев остаются неудовлетворительными. В частности, чрезвычайно высока частота ранних и поздних осложнений ХП, которые определяют необходимость проведения оперативных вмешательств [6]. Риск осложнений и летального исхода особенно повышен у больных с ожирением [6]. На сегодняшний момент среди гастроэнтерологов нет единого мнения и о доминирующей причине развития ХП — развивается ли он из-за употребления алкоголя или в результате перехода острого панкреатита в хронический. В 70,8% наблюдений этиологический фактор заболевания установить не удается [7, 8].

Течение заболеваний органов пищеварения, в том числе ПЖ, становится все более тяжелым, происходят изменения клинической картины заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований. Эти метаморфозы делают работу гастроэнтеролога сложнее и требуют повышения квалификации врача. Значительно участились случаи сочетания различных заболеваний органов пищеварения, которые имеют патогенетическую связь. Врач должен выявить эту логическую зависимость и назначить такой препарат, который бы «разрывал» патогенетические цепочки, связывающие изменения со стороны различных органов пищеварения. Одним из наиболее частых сочетаний в практике гастроэнтеролога является комбинация ХП и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), причем нередко такое сочетание имеет место на фоне ожирения [6, 9].

Сочетание ХП и ГЭРБ, особенно у больных с ожирением, представляется нам абсолютно закономерным, основанным на патогенезе обоих заболеваний. У больных ХП развивается внешнесекреторная недостаточность ПЖ, выраженная в различной степени. При любой степени этой недостаточности вследствие дефицита панкреатических ферментов химус задерживается в дуоденальном просвете для того, чтобы гидролиз нутриентов достиг нужной степени, то есть дефицит ферментов ПЖ при легкой панкреатической недостаточности компенсируется удлинением времени пребывания химуса в двенадцатиперстной кишке (ДПК).

Ацидификация ДПК у больных ХП отмечена в большом количестве клинических исследований, при этом одной из ведущих причин ацидификации является экзокринная панкреатическая недостаточность [10]. Необходимо отметить, что у ряда больных ацидификация ДПК была преходящей (преимущественно в постпрандиальный период), у многих — постоянной, с крайне низким уровнем рН (ниже 3) в ДПК. Действительно, у многих пациентов без гиперацидности и синдрома непрерывного кислотообразования в межпищеварительном периоде могут отмечаться нормальные значения внутридуоденального рН за счет нейтрализующего действия слюны, ощелачивания в антральном отделе желудка, наличия механизма периодической межпищеварительной панкреатической секреции [11]. Ацидификация ДПК закономерно приводит к секреции S-клетками секретина в кровь, вероятно, в нормальных (или повышенных) концентрациях. При этом длительная ацидификация будет приводить к пролонгированию секреции секретина. Поскольку слизистая оболочка ДПК у больных ХП с экзокринной недостаточностью характеризуется нормальным содержанием S-клеток, можно предполагать, что синтез и секреция секретина также сохранены [12]. Таким образом, площадь под кривой концентрация/время для секретина должна быть повышена как минимум в постпрандиальном периоде. Уровень рН в ДПК является важнейшим регулятором экспрессии S-клетками секретина и экзокринной панкреатической секреции; 4,5 — это пороговая величина рН в ДПК, при которой выделение секретина в кровь энтероцитами минимально. При значениях рН ниже этой величины секретин-рилизинг-пептид (возможно, и фосфолипаза А2 [13]) стимулирует секрецию секретина в кровь [14].

За более длительный период времени химус все же получает нужное количество ферментов ПЖ и гидролиз нутриентов совершается в полной мере, однако это происходит за счет развития дуоденостаза. Дуоденостаз, в свою очередь, неизбежно приводит к дуоденальной гипертензии. Если же у пациента имеет место умеренная или тяжелая внешнесекреторная недостаточность ПЖ, то дуоденостаз и дуоденальная гипертензия становятся более выраженными и уже не могут быть компенсированы собственными возможностями панкреатической секреции — пациенту требуется назначение ферментных препаратов [15]. Очевидно, что при длительном дуоденостазе страдает слизистая оболочка ДПК, уменьшается продукция секретина и холецистокинина этой слизистой оболочкой, что приводит к еще более выраженному снижению панкреатической секреции [16, 17].

Дуоденальная гипертензия вначале является компенсированной, то есть скрытой, затем трансформируется в изолированную, когда повышенное давление в просвете ДПК компенсируется растяжением ее стенок и не распространяется через привратник в желудок. Однако при переходе дуоденальной гипертензии во вторую — субкомпенсированную — стадию повышенное давление в ДПК «ищет выхода» и «сбрасывается в желудок». Результатом этого «сброса» является рефлюкс-гастрит. Следующим этапом сброса повышенного давления в просвете желудка и ДПК является развитие гастроэзофагеального или дуоденогастроэзофагеального рефлюксов. Таким образом, при панкреатической недостаточности формируется своеобразная вторичная или симптоматическая ГЭРБ. Возможен «сброс» повышенного давления из ДПК не только в желудок и пищевод, но и через фатеров сосок в холедох и вирсунгов проток. Дуоденобилиарный и дуоденопанкреатический рефлюксы чрезвычайно опасны из-за формирования лизолецитина при контакте дуоденального содержимого с лецитином желчи, а также по причине активации энтерокиназой панкреатических ферментов внутри ПЖ.

Возможен и обратный ход событий, когда у пациента имеет место первичная ГЭРБ. Как известно, ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, то есть, как правило, сопровождается повышенной желудочной секрецией. При этом происходит закисление просвета не только пищевода, но и ДПК [18]. Результатом является избыточная секретиновая стимуляция ПЖ, то есть ее постоянное «подстегивание», которое рано или поздно приводит к так называемому «реактивному», а затем и к полноценному ХП [15, 19].

Кроме того, закисление дуоденального просвета само по себе способствует преципитации желчных кислот, а значит, мешает реализации действия панкреатической липазы (липаза может полноценно гидролизовать жиры только совместно с желчными кислотами) [15, 20]. Это механизм формирования вторичной (гастрогенной) панкреатической недостаточности из-за повышенной желудочной секреции. Закисление просвета ДПК, особенно если это сочетается с инфекцией Helicobacter pylori, вызывает дуоденит, в состав которого входит и отек фатерова соска, то есть папиллит. Папиллит — угроза для ПЖ, так как при наличии отечного фатерова соска легко нарушается отток панкреатического секрета [21]. Это еще один патогенетический путь для формирования ХП и следующей за ним панкреатической недостаточности. Далее у пациента развивается уже упомянутый дуоденостаз и вступает в действие вышеописанный механизм развития вторичной ГЭРБ [20, 22, 23].

Следует учесть и еще одно звено замкнутого патогенетического кольца связи между ХП и кислотозависимыми заболеваниями. При выраженной внешнесекреторной недостаточности ПЖ у больных ХП снижается продукция панкреатических бикарбонатов, что в свою очередь приводит к усугублению закисления дуоденального просвета и усилению следующих за этим механизмов, провоцирующих увеличение выраженности ХП.

Безусловно, лечение сочетания ХП и ГЭРБ требует назначения двух принципиальных препаратов: антисекреторного и ферментного. Антисекреторный препарат будет «бить» одновременно по нескольким звеньям патогенеза сочетанной патологии. Ферментный препарат обязательно должен быть как высокоактивным, так и иметь надежную кислотоустойчивую оболочку либо содержать кислотоустойчивые ферменты, чтобы они не «сгорели» в условиях повышенной желудочной секреции.

В нашем исследовании в качестве антисекреторного препарата, который мы использовали у наших пациентов, был выбран пантопразол. Безусловно, для лечения ГЭРБ следует применять именно ингибиторы протонной помпы (ИПП), а не блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Только ИПП обеспечивают выполнение правила Бэлла, согласно которому для заживления язв и эрозий при лечении ГЭРБ внутрипищеводное рН большую часть суток должно поддерживаться на уровне > 4 [24].

Потенциал лекарственных взаимодействий пантопразола гораздо более узок, чем у других представителей группы ИПП [25]. Более 50 клинических исследований показали, что пантопразол не взаимодействует с антацидными препаратами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибенкламидом, левотироксином, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедепином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в комплексном лечении пептических изъязвлений различного генеза [26, 27].

Пантопразол, в отличие от омепразольных ИПП (омепразола и эзомепразола), не аккумулируется в организме после приема повторных доз [28, 29]. Так, после внутривенного введения пантопразола в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней показатели его фармакокинетики оказались сравнимыми с таковыми, полученными после однократного внутривенного введения препарата. При этом было установлено, что площадь под кривой концентрация/время (AUC) составила 5,35 мг × ч/л, максимальная концентрация в плазме крови — 5,26 мг/л, а период полувыведения (Т1/2) — 1,11 часа [30]. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при пероральном приеме в дозах от 10 до 80 мг и внутривенном введении в дозе 240 мг его содержание в сыворотке/плазме крови имело линейный характер [31]. Эти свойства существенно отличают пантопразол (Контролок) от омепразола, при внутривенном введении которого с повышением дозы в том же диапазоне AUC изменялась непропорционально, а Т_1/2 увеличивался уже после однократного внутривенного введения. Пантопразол связывается не только с цистеином-813, но и с цистеином-822. Это обеспечивает устойчивость связи блокирования помпы, длительность и необратимость ингибирования продукции соляной кислоты [32].

Как уже было указано выше, для лечения сочетания ХП и ГЭРБ необходим ферментный препарат с достаточной активностью ферментов и имеющий высокую устойчивость этих ферментов к действию соляной кислоты. Этим требованиям, безусловно, отвечают капсулированные панкреатины [33].

Цель нашего исследования заключалась в том, чтобы оценить эффективность оригинального пантопразола и панкреатина в лечении больных ХП в сочетании с ГЭРБ и ожирением.

Материалы и методы исследования

Были обследованы 83 больных с ХП в стадии обострения в сочетании с ГЭРБ и ожирением. Ожирение подтверждалось повышением индекса массы тела. Ожирение I степени диагностировано у 52 (62,7%) пациентов, II степени — у 31 (37,3%) больного. HOMA-индекс HOmeostasis Model Assessment) у обследованных больных был в пределах нормы. У 28 (33,7%) больных выявлены эрозии и/или язва слизистой оболочки пищевода. Возраст больных — от 34 до 62 лет. До и после лечения у больных полуколичественно оценивали выраженность клинических проявлений заболевания с использованием показателя средней степени тяжести (ССТ) [34]. Различия между параметрами сравнения считались статистически различными при р ≤ 0,05. Кроме того, при поступлении и при выписке из стационара пациентам проводили фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), определяли показатели фекальной панкреатической эластазы-1, активность альфа-амилазы, панкреатической изоамилазы (Р-изоамилазы) крови и мочи, липазы крови, дебиты уроамилазы и коэффициенты индукции эндогенного панкреозимина (базальный дебит — D₁, через 30 минут — D₂ и К₁ и через 60 минут — D₃ и К₂ — после приема стандартного завтрака), проводили копроскопию и ультразвуковую гистографию ПЖ. При гистографии учитывали показатели L, N (показатель однородности) и K_gst (гистографический коэффициент) [15].

Все пациенты получали пантопразол (Контролок, производство компании Nycomed GmbH, Германия) в дозе 40 мг/сут и капсулированный панкреатин (Креон, производство компании «Эбботт Продактс ГмбХ», Германия) по 25 000 ЕД Ph (французские фармакопейные единицы) 3 раза в день, а также гастрокинетики, при необходимости — антибактериальные средства, анальгетики, инфузионную терапию. Контрольную группу составили 30 здоровых человек аналогичного пола и возраста.

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association, WMA) (в редакции 2000 г. с разъяснениями, данными на генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации в Токио, 2004 г.), с Правилами качественной клинической практики Международной конференции по гармонизации (ICH GCP), этическими принципами, изложенными в Директиве Европейского союза 2001/20/ЕС и требованиями национального российского законодательства. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, а также этической комиссией Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого (Украина); процедуры рассмотрения и одобрения исследования соответствовали требованиям национальных законодательств. Каждый больной подписал «Информированное согласие» на участие в исследованиях.

Результаты и обсуждение

В результате проведенного лечения боль в животе исчезла у 40 (47,4%) пациентов, уменьшилась у 31 (36,8%) больного, осталась прежней у 10 (13,2%) и усилилась у 2 (2,6%) больных. ССТ абдоминальной боли перед выпиской из стационара составила 1,26. Отдельно мы проанализировали те случаи, когда после проведенного лечения в специализированном стационаре боли в животе усиливались. У всех таких пациентов причиной усиления болевого синдрома было нарушение диеты или прием алкоголя. Устойчивость результатов терапии составила 97,4%. Диспептические явления, в том числе изжога, исчезли у 44 (52,6%) пациентов, уменьшились у 33 (39,5%) больных, остались прежними у 4 (5,3%) и усилились у 2 (2,6%) больных. ССТ диспептических проявлений после стационарного лечения у больных составила 1,09. ССТ астенических проявлений после лечения у больных составила 0,40. ССТ пальпаторной болезненности в проекции ПЖ после лечения составила 1,32. Частота стула у больных основной группы к моменту выписки из клиники составила 2,3 ± 0,4 раза в сутки. ССТ клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности ПЖ у больных после лечения составила 1,24. Что касается проявлений эндокринной недостаточности ПЖ, то их ССТ после стационарного лечения не изменилась, так как зависела от правильности подбора сахароснижающих препаратов.

При поступлении пациентов в стационар стеатореи, по данным копроскопии, не было ни у одного больного. Это связано с тем, что стеаторея является признаком тяжелой панкреатической недостаточности, при которой больные, как правило, имеют пониженную массу тела. Мы же обследовали больных с ожирением. Амилорея до лечения была выявлена у 18 (21,1%) больных, а после лечения сохранялась только у 2 (2,6%) больных.

Средний показатель фекальной панкреатической эластазы-1 до лечения составил 172,3 ± 11,4 мкг/г, а после лечения — 203,5 ± 10,2 мкг/г (p < 0,05). Таким образом, лечение пантопразолом и панкреатином способствовало существенному улучшению внешнесекреторной функции ПЖ. Подобное влияние на функциональное состояние ПЖ объясняется тем, что пантопразол эффективно создает «функциональный покой» ПЖ, что обеспечивает выраженное улучшение панкреатической секреции. Следует отметить, что повышение показателя фекальной эластазы-1 в обеих группах больных происходило у больных с легкой панкреатической недостаточностью, тогда как при наличии умеренной недостаточности улучшение показателя мы не наблюдали. Вероятно, достоверное улучшение этой функции под влиянием лечения возможно только у больных с легким снижением внешнесекреторной функции ПЖ.

Динамика активности панкреатических ферментов в крови и моче пациентов была следующей — показатели альфа-амилазы крови и мочи у больных до лечения не имели достоверного отличия от аналогичных показателей у практически здоровых людей, что достаточно характерно для ХП. Очевидно, что под влиянием лечения достоверного снижения исходно нормальных показателей альфа-амилазы не происходило. Активность панкреатоспецифического фермента — Р-изоамилазы — до лечения была повышена и в крови, и в моче больных. Под влиянием терапии с включением пантопразола и панкреатина активность Р-изоамилазы крови и мочи пациентов статистически значимо снизилась (p < 0,05). Активность липазы крови пациентов под влиянием лечения также существенно уменьшалась (p < 0,05). Активность липазы крови у больных, получавших омепразол и панкреатин, осталась существенно более высокой по сравнению со здоровыми людьми и после лечения (p < 0,05).

D₁ у больных до лечения не имел существенных отличий от данных практически здоровых; в процессе терапии этот показатель достоверно не изменялся. Что касается дебитов уроамилазы и коэффициента индукции панкреозимина после приема стандартного завтрака, то они у пациентов до лечения были повышены по сравнению с нормой. У обследованных больных были выявлены косвенные признаки нарушения оттока панкреатического секрета. Это выражалось в том, что показатель D₃ был больше, чем D₂, а К₂ — больше, чем К₁. Под влиянием основного варианта лечения удалось добиться достоверного уменьшения D₂, D₃, К₁ и К₂, однако неправильные соотношения между ними сохранялись. После лечения D₂ и К₁ у больных статистически значимо не отличались, а D₃ и К₂ сохраняли существенное отличие от показателей в контрольной группе. Эти результаты свидетельствуют о том, что пантопразол эффективно создает «функциональный покой» ПЖ, устраняя феномен «уклонения» ферментов в кровь. Однако комбинация пантопразола и панкреатина не приводила к нормализации оттока панкреатического секрета, и в результате удерживались неправильные соотношения между D₂ и D₃, К₁ и К₂, а также значительное повышение D₃ и К₂.

Выраженная эффективность лечения больных ХП с использованием пантопразола объясняется выраженным подавлением желудочной секреции у пациентов с сочетанной патологией. При проведении суточного рН-мониторирования оказалось, что к концу первых суток терапии при применении пантопразола уровень рН > 4,0 в желудке пациентов удерживался 765 ± 54 мин, причем среднее значение уровня рН в желудке больных к концу первых суток лечения составило 4,10 ± 0,40. Через 15 суток терапии рН > 4,0 в желудке больных удерживалась в течение 1049 ± 98 мин, а среднее значение уровня рН в желудке пациентов к концу лечения составило 4,92 ± 1,15 (p > 0,05).

По результатам ФЭГДС после окончания лечения в клинике оказалось, что частота значительного улучшения или исчезновения проявлений эзофагита у пациентов составила 89,5% (у 74 больных).

Данная терапия не способствовала статистически значимому снижению показателя L ультразвуковой гистограммы ПЖ. Повышение этого показателя свидетельствует об увеличении плотности паренхимы органа, обычно за счет фиброза [22]. В связи с этим за период лечения в клинике существенно снизить показатель не удалось. Под влиянием лечения у больных достоверно снизились и нормализовались N и K_gst, тогда как D₃ и К₂ существенно не уменьшились и остались статистически значимо выше, чем у здоровых людей.

Выводы

1. ХП является кислотозависимым заболеванием, так как эффективность его лечения мала без дополнительного ингибирования кислотопродукции в желудке.
2. ХП и ГЭРБ патогенетически связаны между собой, особенно у больных с ожирением.
3. Назначение блокаторов желудочной секреции прерывает один из опосредованных механизмов стимуляции панкреатической секреции за счет уменьшения закисления ДПК.
4. Применение пантопразола в качестве антисекреторного средства безопасно и уменьшает эндогенную недостаточность панкреатических ферментов и повышает эффективность заместительной ферментной терапии.
5. Пантопразол существенно подавляет феномен «уклонения» панкреатических ферментов в кровь, однако не устраняет затруднение оттока панкреатического секрета при ХП в сочетании с ГЭРБ на фоне ожирения.
6. Перспективы исследования состоят в дополнении терапии больных с ХП, ГЭРБ и ожирением препаратами, влияющими на тонус сфинктера Одди и улучшающими отток панкреатического секрета.

Литература

1. Філіппов Ю. О., Скирда І. Ю., Петречук Л. М. Захворюваність основними хворобами органів травлення в Україні: аналітичний огляд офіційних даних Центру статистики МОЗ України // Гастроентерологія. Дніпропетровськ, 2007. Вип. 38. С. 3–15.
2. Сергієні О. В., Паніна С. С., Войтчак Т. Г. Та ін. Епідеміологічні аспекти та причини інвалідності внаслідок хронічного гепатиту // Гастроентерологія: Респ. міжвід. зб. Дніпропетровськ. 2007. Вип. 38. С. 26–32.
3. Іпатов А. В., Сергієні О. В., Войтчак Т. Г. Епідеміологія інвалідності внаслідок хвороб органів травлення в Україні // Гастроентерологія. Дніпропетровськ, 2004. Вип. 35. С. 21–27.
4. Денисова Т. П., Тюльтяева Л. А. Клинико-эпидемиологические аспекты течения острого панкреатита в последнем десятилетии ХХ века // Казанский медицинский журнал. 2009. Т. 90. № 6. С. 897–900.
5. Маев И. В., Казюлин, Самсонов А. А., Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит: (Алгоритм диагностики и лечебной тактики). Пособие для врачей общей практики, терапевтов, гастроэнтерологов: Учебное пособие // М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и СР РФ, 2006. 38 с.
6. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons/Ed. J. E. Dominguez-Munoz. Oxford et al.: A Blackwell Publ. Co., 2005. 535 р.
7. Винник Ю. С., Перьянова О. В., Якимов С. В., Теплякова О. В., Степанова А. И., Осипова Н. П., Рогов М. Г. Роль патогенной микрофлоры в развитии гнойного панкреатита / Здоровье в Сибири: сборник статей. Красноярск. 2000. С. 103.
8. Pande H., Thuluvath P. J. Antisecretory vs. antiproteasic drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis: The evidence-based medicine derived from a metaanalysis study // Journal of Gastroenterology, 38 (4), 361–364.
9. Егорова Е. Г., Звенигородская Л. А., Лазебник Л. Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // Росс. мед. журнал. 2005. Т. 13, № 26. С. 1706–1712.
10. Кучерявый Ю. А. Опыт применения эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2005. № 6. С. 35–41.
11. Geus W. P., Eddes E. H., Gielkens H. A. et al. Post-prandial intragastric and duodenal acidity are increased in patients with chronic pancreatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. P. 937–943.
12. Hauge T. Persson J., Sjolund K. Neuropeptides in the duodenal mucosa of chronic alcoholic heavy drinkers // Alcohol Alcohol. 2001. Vol. 36. P. 213–218.
13. Li J. P., Chang T. M., Wagner D. et al. Pancreatic phospholipase A2 from the small intestine is a secretin-releasing factor in rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. Vol. 281. G. 526–532.
14. Konturek S. J., Pepera J., Zabielski K. et al. Brain-gut axis in pancreatic secretion and appetite control // J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol. 54. P. 293–317.
15. Губергриц Н. Б., Баринова Н. Е., Беляев В. В. и др. Клинико-патогенетическая оценка информативности и современные возможности оптимизации ультразвуковой диагностики хронического рецидивирующего панкреатита // Мед. визуализация. 2002. № 1. С. 48–58.
16. Буторова Л. И. Синдром дуоденальной гипертензии. В кн.: Двенадцатиперстная кишка в норме и патологии: Современное состояние проблемы и клинические перспективы. М.: Б. и., 2005. С. 17–30.
17. Маев И. В. Нарушение пищеварительной функции при патологии двенадцатиперстной кишки. В кн.: Двенадцатиперстная кишка в норме и патологии: Современное состояние проблемы и клинические перспективы. М.: Б. и., 2005. С. 9–16.
18. Modlin I. M., Sachs G. Acid related diseases: Biology and treatment. Philadelphia et al.: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. 522 c.
19. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons / Ed. J. E. Dominguez-Munoz. Oxford et al.: A Blackwell Publ. Co., 2005. 535 р.
20. Быков В. А., Демина Н. Б., Катаева Н. Н. и др. Ферментные препараты, применяемые при недостаточности процессов пищеварения // Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 34, № 3. С. 3–7.
21. Малярчук В. И., Пауткин Ю. Ф., Плавунов Н. Ф. Заболевания большого дуоденального сосочка. М.: Камерон, 2004. 168 с.
22. Губергриц Н. Б., Христич Т. Н. Клиническая панкреатология. Донецк: Лебедь, 2000. 416 с.
23. Маев И. В., Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит. М.: Медицина, 2005. 504 с.
24. Bell N. J., Burget D., Howden C. W. et al. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease // Digestion. 1992. Vol. 51, Suppl 1. P. 59–67.
25. Яковенко Э. Л., Яковенко А. В., Агафонова И. А. и др. Пептические язвы, патогенетические подходы к терапии // Фарматека. 2008. № 13. С. 62–67.
26. Pan W. J. et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between lansoprazole or pantoprazole and theophylline // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14 (3). P. 345–352.
27. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B. S. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors // Drug Safety. 2006. Vol. 29 (9). P. 769–784.
28. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated oncdaily dose of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric coated granules // Drug Invest. 1991. 3. Р. 45–52.
29. Scott., Dunn C. J., Mallarkey G. et al. Esomeprazole: a review of its use in the management of acid-related disorders in US // Drugs. 2002. 62 (7). Р. 1091–1018.
30. Huber R., Hartmann М., Bliesath H. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int J Clin Pharmacol Ther. 1996. 34 (5). Р. 185–194.
31. Bliesath H., Huber R., Hartmann M. et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K+-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration // Int J Clin Pharmacol Ther. 1994. 32 (1). Р. 44–50.
32. Andersson T., Cederberg C., Regardh C. G. et al. Pharmacokinetics of various single intravenous and oral doses of omeprazole // Eur J Clin Pharmacol. 1990. 39 (2). Р. 195–197.
33. Lohr J.-M. Exocrine pancreatic insufficiency. 1. ed. Bremen: UNI-MED, 2007. 71 p.
34. Лях Ю. Е., Гурьянов В. Г., Хоменко В. Н., Панченко О. А. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat. Донецк: Папакица Е. К., 2006. 214 с.

О. А. Бондаренко*, кандидат медицинских наук
Е. Ю. Плотникова**, доктор медицинских наук, профессор

*Львовский­ национальн­ый медицинский университе­т им. Д. Галицкого,­ Львов, Украина,
**ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

Контактная информация об авторах для переписки: eka-pl@rambler.ru