Глюкагон-подобный пептид и контроль гликемии при сахарном диабете 2-го типа
Яблучанский Н.И., Мартимьянова Л.А., Бычкова О.Ю., Лысенко Н.В., Макиенко Н.В.
Кафедра внутренних болезней медицинского факультета,
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина
Качественный контроль гликемии считается важным условием эффективной терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), так как с хронической гипергликемией связывают большинство его осложнений, в конечном итоге снижающих качество и продолжительность жизни пациентов.
Критерием уровня гликемии в соответствии с рекомендациями международных и национальных диабетических ассоциаций выбран гликированный гемоглобин крови (HbA1c). При том что (в зависимости от рекомендаций) целевым выбран уровень HbA1c менее 7-6%, достичь его сегодня удается примерно у ? пациентов.
Осознание парадигмы мультигормональной регуляции гомеокинеза глюкозы и установление важного значения в ней инкретинов пищеварительного канала открыло новые подходы к контролю гликемии. Эти подходы основываются на использовании лекарственных препаратов, модулирующих инкретины.
Инкретины относятся к гормонам, стимулирующим
секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Около 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено инкретинами. При СД 2 их уровень значительно снижается, что и приводит в конечном итоге к стойкой гипергликемии.
Наиболее важными инкретинами считаются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагон-подобный пептид (GLP-1).
GIP в ответ на поглощаемые углеводы и жиры секретируется К-клетками слизистой тонкого кишечника с наиболее высокой плотностью в двенадцатиперстной кишке. Пиковая концентрация GIP в плазме крови после приема пищи может повышаться в 10-20 раз.
Сосредоточим внимание на GLP-1, изучение которого наиболее сильным образом на настоящем этапе повлияло на разработку новых подходов к контролю гликемии при СД 2.
GLP-1 относится к пептидным гормонам «глюкагон-секретин» и является одним из наиболее сильных стимуляторов секреции инсулина. Его аминокислотная последовательность на 21-48% совпадает с таковой глюкагона, что и стало причиной названия «глюкагон-подобный».
GLP-1 секретируется L-клетками слизистой подвздошной и толстой кишок. Здесь проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в b-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагон-поподобных пептидов - GLP-1 и GLP-2, имеющих 50-процентную гомологию по аминокислотной последовательности с глюкагоном.
Секреция GLP-1 является двухфазной, сначала нервными и эндокринными сигналами с поступлением пищи в пищеварительный канал, затем под прямым влиянием компонентов пищи на L-клетки. Продолжительность первой фазы секреции составляет 15–30 мин., второй - 30–60 мин.
Период полужизни GLP-1 составляет всего 60–90 секунд. Он инактивируется под влиянием дипептидилпептидазы IV с образованием неактивных метаболитов.
GLP-1 имеет свои (специфические) рецепторы в большинстве органов и тканей, но основной его мишенью считаются островки Лангерганса. Инсулинотропная активность GLP-1 прямо связана с уровнем гликемии. GLP-1 активирует ген глюкокиназы и ген транспортера глюкозы GLUT 2, контролирующих внутриклеточную секрецию инсулина.
Введение GLP-1 в кровоток снижает концентрацию глюкозы крови до уровня гликемии натощак, после чего его влияние на секрецию инсулина прекращается.
Установлена обратная связь между пищевой секрецией GLP-1 и степенью инсулинорезистентности.
Кроме того, GLP-1 подавляет секрецию глюкагона ?-клетками поджелудочной железы.
В итоге, GLP-1 через модулирование секреции инсулина и глюкагона является ключевым в контроле гликемии.
Биологические эффекты GLP-1
- стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина
- усиление биосинтеза инсулина
- повышение экспрессии гена инсулина
- повышение экспрессии генов, стимулирующих митотическую и функциональную активность бета-клеток (глюкокиназы, GLUT 2, др.)
- трансформация неинсулинпродуцирующих в инсулинпродуцирующие клетки
- усиление дифференцировки новых бета-клеток
- стимуляция парасимпатических нервов
- усиление дифференцировки клеток-предшественников протоков
- подавление апоптоза бета-клеток
- подавление секреции глюкагона
- стимуляция утилизации глюкозы клетками
- контроль скорости опорожнения желудка
- подавление желудочной секреции
- подавление всасывания пищи и воды
- подавление панкреатической секреции
- развитие чувства насыщения
Установленное значение инкретинов в обменных процессах, контроле гликемии в частности, и доказанная роль нарушений их метаболизма в манифестировании и клинических проявлениях СД 2, особенно это касается GLP-1, стали основанием для разработки и внедрения в клиническую практику новой группы лекарственных средств – аналогов и миметиков GLP-1.
Действие препаратов GLP-1 в соответствии с многообразием биологических эффектов GLP-1 положительно сказывается на всем метаболическом континууме пациента с СД 2, а не только на контроле гликемии. Эти эффекты начинаются уже на этапе внешнего пищеварения и далее продолжаются вплоть до тонкой регуляции обмена глюкозы на клеточном уровне, что находит
клиническое отображение не только в уменьшении клинических проявлений заболевания, но и в улучшении общего состояния здоровья пациента – от снижения массы тела до повышения качества жизни включительно. Заметными являются такие влияния, как увеличение чувствительности клеток к инсулину, уменьшение аппетита, уровня глюкагона и СЖК.
Клинические эффекты препаратов GLP-1 наблюдаются у всех пациентов с СД 2 вне зависимости от тяжести и продолжительности заболевания.
Лечение препаратами GLP-1 считается патогенетическим, так как их использование направлено на восстановление физиологических механизмов регуляции обмена глюкозы. Наиболее часто их используют на фоне метформина или комбинации метформина с препаратами сульфонилмочевины, когда одним метформином не удается достичь адекватного контроля гликемии.
С появлением препаратов GLP-1 длительного высвобождения всего с одной инъекцией в неделю возможности терапии СД 2 этими препаратами стали еще больше.
Возможным побочным эффектом использования препаратов GLP-1 является тошнота (не более умеренной степени), спонтанно проходящая спустя 1-2 недели от начала лечения, которая, однако, не вызывает существенного дискомфорта у пациента.
Отсутствие гипогликемических реакций при использовании препаратов GLP-1 подтверждено несколькими исследованиями.
www.medicusamicus.com
| 
Новости 
