Сайт для врачей и фармацевтов
Карта сайта Сделать стартовой Добавить в избранное
Loading
Медицинский информационный портал
Системы удаленного осмотра: как сэкономить на обязательных медосмотрах?

Удаленный осмотр — это процедура, позволяющая определить готовность сотрудника к выходу на рейс/смену без личного присутствия медицинского специалиста. Она реализуется с помо..


Что такое тонометр на запястье и кому он показан

Чем полезен тонометр на запястье? Артериальное давление – жизненный показатель, который крайне важно контролировать. Данная величина показывает, какую силу кровь, выталкиваем..


Прием антипсихотиков повышает риск смерти у несовершеннолетних

Исследователи разбили пациентов на три группы – дети и взрослые, получавшие терапию антидепрессантами и психостимуляторами; дети и юные взрослые, получавшие терапию пониженны..


Медики раскрыли, как диагностировать рак почек

Это позволяет сделать стандартный анализ крови, заключили авторы проекта...


Нормы здорового артериального давления изменились

Заявление о новом нормативе в отношении показателей артериального давления прозвучало на ежегодной кардиологической конференции в Мюнхене, а сами нормы опубликовал на своих страниц..


Кабмін підтримав скасування дозволів на цілительство

Проект закону ініціювало Міністерство охорони здоров'я на початку січня 2018 року..


Ученые предлагают учитывать поведение людей в анализе распространения эпидемий

Ученые из Университета Ватерлоо предлагают использовать математические модели для анализа распространения инфекционных заболеваний. Об этом пишет «EurekAl..


МИАСТЕНИЯ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИАСТЕНИЯ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

МИАСТЕНИЯ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе
*Центр нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии Российской академии медицинских наук, Москва

Изложены представления о современных методах диагностики и лечения миастении.

Ключевые слова: миастения,диагностика, лечение

На протяжении многих лет симптомы миастении, проявляющиеся в тяжелых случаях нарушениями витальных функций, внушают страх практическим врачам различного профиля. Несмотря на большой круг публикаций по проблемам, связанным с диагностикой этой болезни и с показаниями к применению различных видов терапии, информация по критериям диагностики и схеме поэтапного патогенетического лечения недостаточно систематизирована.

Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит явление аутоагрессии, направленной на холинорецепторы постсинаптической мембраны [Lindstrom J., Lambert E., 1978; Engel A., Banker B.Q., 1987; Mosmann T.R. et al., 1989; 1991; Hodgkin P.D. et al., 1991; Coffman R.L., 1993]. Вместе с тем, в последние годы получен целый ряд доказательств вовлечения в патологический процесс и пресинаптических структур, в первую очередь это относится к выявлению аутоантител, приводящих к изменению функционального состояния ионных каналов [Ruff R., 1998; Vernino S. et al., 1999]. Современные представления о патогенезе миастении, включающие гетерогенность и разнонаправленность аутоантител, а также различие их взаимодействия с холинорецептором и рецепторами ионных каналов, позволяют определить критерии диагностики и новые пути лечения болезни [Fornesa V. et al., 1990; Cosi V. et al., 1991; Ferrero B. et al., 1993; Deng C. et al., 1996].

Обследование большой группы больных с миастенией (256 пациентов), показало, что поставить или отвергнуть диагноз наиболее сложно в ситуации, когда выявляемые клинические признаки болезни не соответствуют представлениям врача о характере и типе распределения двигательных расстройств и их обратимости на фоне введения антихолинэстеразных (АХ) препаратов. Не обнаружив того или иного из симптомов заболевания, врач, как правило, приходит к неправильному заключению, которое, в свою очередь, является причиной неадекватной терапии. В этой связи, разработка клинических критериев диагностики миастении является одной из актуальных проблем.

Наиболее частыми клиническими проявлениями миастении являются нарушения функции экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, а также слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей. Проведенный анализ выраженности клинических симптомов показал, что минимальная степень глазодвигательных расстройств в виде преходящей диплопии наблюдалась у 23%, умеренная, в виде рецидивирующего офтальмопареза и стойкой диплопии - у 48% и максимальная, проявляющаяся офтальмоплегией - у 4 из 75% больных, у которых имелись нарушения функции экстраокулярной мускулатуры. Минимальные бульбарные раcстройства, проявляющиеся периодическими нарушениями глотания и речи, выявлялись у 31% больных, умеренные, в виде постоянной, но колеблющейся по степени выраженности дисфонии, гнусавости голоса и периодическими нарушениями глотания - у 16% и выраженные, проявляющиеся афонией и дисфагией - у 7 из 54% больных, имевших бульбарные нарушения. Дыхательные расстройства, которые расценивались как минимальные, проявлялись периодическими нарушениями дыхания, возникающими после физической нагрузки выявлялись у 6%, умеренные, в виде одышки на фоне отмены антихолинэстеразных препаратов либо в период возникновения интеркуррентных инфекций - у 6% и выраженные, требующие проведения ИВЛ - у 8 из 20% больных, имевших нарушения функции дыхательной мускулатуры.

Нарушения функции мышц туловища и конечностей оценивались по стандартной шести балльной шкале, где минимальное снижение функции оценивалось как 4 балла и выявлялось у 11%, умеренное (3-2 балла) у 37% и выраженное (менее 2 баллов) - у 12 из 60% больных, имевших нарушение функции мышц туловища и конечностей. Мышечные атрофии минимальной и умеренной степени выраженности выявлялись у 5% больных, возникали, как правило, на фоне выраженных бульбарных расстройств и носили алиментарный характер у 4% больных. Умеренные амиотрофии наблюдались у 1% обследованных больных, у которых миастения сочеталась с тимомой. Снижение сухожильных и периостальных рефлексов выявлялось у 7% обследованных больных. Вегетативно-трофические нарушения в виде сухости кожи и слизистых, парестезий, нарушений сердечного ритма, непереносимости ортостатических нагрузок и др. выявлялись у 10% больных миастенией, среди которых у большинства больных (82%) миастения сочеталась с тимомой.

Еще одним важным критерием диагностики миастении является фармакологический тест, связанный с исследованием обратимости двигательных нарушений после введения препаратов, улучшающих состояние нервно-мышечной передачи. Изучение эффективности введения прозерина и калимина-форте показало, что полная компенсация двигательных нарушений выявляется у 15% больных миастенией. Необходимо обратить внимание, что полная компенсация предполагает восстановление силы мышцы до нормальных значений (5 баллов) независимо от степени ее исходного снижения. У большинства больных миастенией (75%) реакция на введение прозерина была неполной, т.е., сопровождалась увеличением силы мышцы на 2-3 балла, но не достигала 5 баллов. Частичная реакция характеризовалась увеличением силы на 1 балл в отдельных мышцах, тогда как в других тестируемых мышцах отсутствовала.

Третьим критерием диагностики миастении являлся электромиографический критерий, отражающий состояние нервно-мышечной передачи.

Данные исследования показали, что в мышцах больных миастенией, как правило, регистрировались нормальные параметры М-ответов, выявлялся декремент при стимуляции частотами 3 и 40 имп/с. В 30% исследованных мышц отмечался феномен посттетанического облегчения (ПТО) более 120% и в 85% мышц выявлялся феномен посттетанического истощения (ПТИ). Необходимо подчеркнуть, что величина декремента при низкочастотной стимуляции в мышцах больных миастенией пропорциональна степени их клинического поражения.

Несомненно, учитывая аутоиммунную природу заболевания, большое значение в диагностике миастении имеет иммунологический критерий. В настоящее время в Миастеническом центре появилась возможность определения титра антител к ацетилхолиновым рецепторам и антител к мышцам, что существенно облегчило диагностику миастении и позволило оценить эффективность различных методов патогенетической терапии. Учитывая приведенные выше данные, диагноз является сомнительным при наличии только одного из четырех диагностических критериев, например, клинической картины болезни, вероятным - при двух (клиника и фармакологический тест) и несомненным - при всех четырех критериях (клиника, фармакологический тест, электрофизиологическое и иммунологическое исследования).

Лечение миастении

По современным представлениям, патофизиологические механизмы прогрессирующей формы миастении и развития кризов связаны с различными вариантами изменения плотности и функционального состояния холинорецепторов вследствие их аутоиммунного поражения. В соответствии с этим лечение миастении может и должно быть разделено на лечение острых состояний - кризов - и прогредиентных форм болезни.

Искусственная вентиляция легких

Развитие кризов в качестве первого мероприятия предполагает необходимость обеспечения адекватного дыхания с помощью принудительной искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

В каждом конкретном случае вопрос о переводе пациента на ИВЛ решается на основании данных клинической картины (нарушение ритма и глубины дыхания, цианоз, возбуждение, потеря сознания, участие в дыхании вспомогательной мускулатуры, изменение величины зрачков, отсутствие реакции на введение антихолинэстеразных препаратов и др.), а также объективных показателей, отражающих газовый состав крови, насыщение гемоглобина кислородом, кислотно-основное состояние (КОС) и др. (ЧД - свыше 40 в 1 мин., ЖЕЛ менее 15 мл/кг, РаО2 ниже 60 мм. рт. ст., РаСО2 выше 60 мм. рт. ст., рН около 7,2, НbО2 ниже 70-80%).

Одной из проблем является адаптация больного к респиратору, т.к. несоответствие дыхательных циклов пациента и респиратора может привести к ухудшению его состояния. Рекомендуются определенные действия для синхронизации самостоятельного дыхания больного и дыхательных циклов респиратора или подавление дыхания пациента в случае невозможности синхронизации:

Собственный опыт и данные, имеющиеся в литературе, показывают, что иногда бывает достаточным проведение ИВЛ и лишение больного антихолинэстеразных препаратов на 16 – 24 часа для прекращения холинергического и смешанного кризов. В этой связи, ИВЛ вначале может проводиться через интубационную трубку, и только при затянувшихся нарушениях дыхания в течение 3 – 4 дней и более показано наложение трахеостомы в связи с опасностью развития пролежня трахеи. В период проведения искусственной вентиляции полностью исключается введение антихолинэстеразных препаратов, проводится интенсивное лечение интеркуррентных заболеваний и патогенетическое лечение миастении. Через 16-24 часа после начала ИВЛ, при условии ликвидации клинических черт холинергического или смешанного кризов, следует провести пробу с введением прозерина. При положительной реакции на введение прозерина можно прервать ИВЛ и, убедившись в возможности адекватного дыхания, перевести больного на прием пероральных антихолинэстеразных препаратов. При отсутствии положительной реакции на введение прозерина необходимо продолжить ИВЛ, повторяя прозериновую пробу через каждые 24-36 часов.

Плазмаферез

Наиболее эффективным лечебным мероприятием при развитии миастенических и холинергических кризов является проведение обменного плазмафереза. Плазмаферез может применяться и при лечении прогрессирующей формы миастении, однако, наиболее эффективен в лечении кризов. Метод плазмафереза основан на заборе крови из локтевой или одной из центральных вен с последующим центрифугированием ее, отделением форменных элементов и заменой плазмы либо на донорскую, либо на искусственную плазму. Эта процедура приводит к быстрому [иногда в течение нескольких часов] улучшению состояния больных. Возможно повторное извлечение плазмы в течение нескольких дней или через день.

Операция проводится в операционной или реанимационной палате, оборудованной и оснащенной в соответствии с требованиями ведения больных, находящихся в критическом состоянии, наличием следящей и лечебной аппаратуры, соответствующих медикаментов и инфузионных сред, возможностью проведения сердечно-легочной реанимации.

При дискретном плазмаферезе забор крови и разделение плазмы проводится раздельно, для чего кровь забирается в большой мешок “Гемакон 500/300” и после немедленного центрифугирования в центрифуге в течение 15 минут ручным плазмаэкстрактором плазма переводится в малый мешок “ Гемакона”. Оставшаяся в большом мешке клеточная масса ресуспендируется в изотоническом кровезаменителе и реинфузируется больному. После реинфузии клеточной взвеси проводится повторный забор крови в новый “Гемакон 500/300” и центрифужная обработка новой дозы крови с отделением плазмы и реинфузией эритроцитов. Общая доза удаленной плазмы у больного этим методом составляет 500-1500 мл. Кратность и частота операций определяется особенностями состояния больного. Аппаратный плазмаферез проводят на фракционаторах крови непрерывного действия с системой одноразовых магистралей. Подготовка и проведение экстракорпоральной операции осуществляется в соответствии с инструкцией к данному типу аппаратов.

При тяжелых миастенических, холинергических кризах, у больных с выраженными бульбарными нарушениями и другими расстройствами, эффективно проводить плазмаобмены. Высокий объем плазмаэксфузии при плазмаобмене должен быть компенсирован по ходу операции (или немедленно по ее завершении) инфузионной терапией, программа которой может включать не только кристаллоиды, коллоиды, но и нативную донорскую плазму, растворы альбумина В случаях нарушения белкового обмена и дефицита инфузионных сред, содержащих донорские белки, в экстракорпоральный контур для плазмафереза включается колонка сорбционная и проводится операция плазмасорбции.

Как правило, плазмаферез проводится курсом на протяжении 1-2 недель с кратностью 2-5 операций. Прерывистый плазмаферез приводит к улучшению после проведения 3 – 4 сеансов. Эффективность непрерывного плазмафереза, несмотря на большие возможности по объему заменяемой плазмы, существенно не отличается от прерывистого. Длительность улучшения состояния больных после проведения обменного плазмафереза колеблется от 2 недель до 2 - 3 месяцев. Противопоказаний к применению плазмафереза нет.

Иммуноглобулины

Возможность использования иммуноглобулинов в лечении миастении обсуждалась еще в середине 80-х – начале 90-х годов [Arsura E. et al., 1986; 1988; Cosi V. et. al., 1991]. Человеческий иммуноглобулин представляет собой иммуноактивный белок. Препараты, содержащие высокое количество таких белков, выделяются из плазмы здоровых людей. В невысоких дозах данные вещества оказывают положительных эффект при различных иммунодепрессивных состояниях, поэтому первоначально круг использования этих препаратов ограничивался тяжелыми септическими процессами, иммунодефицитами. Применение высоких доз иммуноглобулинов обладает способностью подавлять иммунные процессы. При миастении в настоящее время терапия этими веществами рассматривается как альтернатива плазмафереза на основании сходства механизмов, лежащих в основе этих методов лечения [Evoli A. et al., 1993].

Общепринятым режимом терапии считаются короткие [5-ти дневные курсы] внутривенного введения препарата в дозе 400 мг на 1 кг массы тела ежедневно. Как правило, показанием к такому лечению являются кризы с тяжелыми дыхательными и бульбарными нарушениями, не поддающиеся другой иммуносупрессивной терапии [Arsura E. et al., 1986; 1988; Cosi V. et. al., 1991]. Не смотря на высокую стоимость препарата, некоторые клиницисты рекомендуют введение иммуноглобулинов больным, имеющим противопоказания для назначения плазмафереза [Evoli A. et al., 1993]. Arsura E. [1986] отмечал относительно быстрое начало терапевтического действия и пролонгирование эффекта иммуноглобулинов. В среднем клинический эффект наступает на 4-й день от начала лечения и продолжается в течение 50-100 дней после окончания курса. Ряд клиницистов наблюдали улучшение состояния и при использовании малых доз иммуноглобулинов. Так, Bamberg с соавторами [1996] отмечали положительный терапевтический эффект от длительного прерывистого (в течение 12 месяцев) лечения невысокими дозами препарата после начального короткого курса общепринятым количеством (400 мг/кг массы тела). Эффективной также оказалась терапия и более низкими дозами иммуноглобулина (300 мг/кг массы тела) в режиме 4 курса по одному дню [Сhu C.C. et al., 1996]. Имеющийся наш собственный опыт при введении минимальных доз октагама и биавена 15 больным миастенией показал его высокую эффективность в дозах, в 100 раз меньше рекомендуемых (4 - 5 мг на 1 кг массы тела). Препарат вводился внутривенно капельно по 2,5 – 5.0 г с частотой 15 капель в минуту. Курс лечения в среднем составлял 10 введений в суммарной дозе 25 г. В качестве аналогичного препарата возможно использование нормального человеческого иммуноглобулина производства объединения “НИЖФАРМ” в дозе 50 мл внутривенно капельно на 100-150 мл физиологического раствора. Введения повторяют через день в количестве 3-5 г. на курс лечения. Побочные эффекты проявляются в виде повышения температуры тела (4%) тошноты (1.5%), головной боли (1.5%). Другие незначительные реакции наблюдались в виде головокружения, слабости, сонливости, болей в спине, повышения слюноотделения, сердцебиения. Большинство из этих явлений проходило после уменьшения скорости введения препарата или после временного прекращения инфузии.

Антихолинэстеразные препараты

Введение антихолинэстеразных препаратов в качестве диагностической пробы показано при любой форме миастении. Введение антихолинэстеразных препаратов блокирует активность ацетилхолинэстеразы, что способствует более длительному взаимодействию ацетилхолина с холинорецепторами. Клинический эффект проявляется увеличением силы и уменьшением утомляемости, что позволяет оценить обратимость и степень возможной компенсации нарушенных функций. Сравнительный анализ эффективности антихолинэстеразных препаратов и выраженности побочных явлений в виде признаков холинергической интоксикации показывает преимущества таких препаратов как калимин (пиридостигмина бромид) по сравнению с оксазилом (мителаза). Выбор препарата диктуется его индивидуальной переносимостью. Ряд клиницистов отдает предпочтение прозерину, который оказывает, по их мнению, более быстрое (20 – 30 мин), но менее продолжительное действие (3 - 3,5 часа). При назначении антихолинэстеразных препаратов должен соблюдаться определенный временной режим: применение каждой последующей дозы не чаще, чем через 3-4 часа для прозерина и 5-6 часов для калимина, в связи с опасностью возникновения холинергической интоксикации. В период максимальной выраженности клинических симптомов криза целесообразно парентеральное введение антихолинэстеразных препаратов. Причем предпочтение должно отдаваться калимину-форте. Препарат вводят под кожу, а при остановке дыхания внутривенно в дозе 20 мг при весе больного до 80 кг, в дозе 30 мг при весе более 80 кг. Для уменьшения нежелательных мускариновых эффектов антихолинэстеразных препаратов их вводят с атропином в виде 0,2 – 0,5 мл 0,1% раствора. Своевременно и в правильной дозировке произведенное введение антихолинэстеразных препаратов, как правило, помогает восстановлению функции дыхания и бульбарной мускулатуры. По мере достижения стабильного клинического эффекта, восстановления жизненно важных функций дыхания и глотания, вместо парентерального введения назначается прием препаратов внутрь. Для определения времени приема последующих доз пероральных препаратов следует ориентироваться на длительность и эффективность действия применяемой дозы. Вместе с тем необходимо помнить, что в различных состояниях длительность и эффективность действия каждого препарата может меняться.

Глюкортикоидные препараты

В период развития кризов наиболее эффективным является метод “пульстерапии” - внутривенного введения больших доз преднизолона (1000 - 2000 мг), который является одним из вариантов хронотерапевтической регуляции стимуляции тропных гормонов гипофизарно-диенцефально-надпочечниковой системы. Внутривенное введение столь больших доз гормонов в ряде случаев способствует быстрому улучшению состояния больных, особенно на фоне длительной терапии обычными дозами преднизолона по схеме через день. После проведения “пульстерапии” рекомендуется использовать ежедневный прием преднизолона в неравных дозах, например, один день 100 мг, другой день 50 мг. В ряде случаев этот метод приводит к быстрому улучшению состояния больных. Однако быстрота развития побочных действий при такой схеме более высока. По мере улучшения состояния больных они переводятся на прием преднизолона по схеме через день. Для этого постепенно уменьшается доза препарата в день приема меньшей дозы по 5 мг на прием. Необходимо отметить следующее обстоятельство: нередко развитие кризов (особенно холинергических и смешанных) при миастении иногда совпадает с проведением “пульстерапии” или началом назначения высоких доз преднизолона. Возможно, что эти эпизоды не случайны, а связаны с прямым действием глюкокортикоидных препаратов на процессы освобождения синаптического передатчика и способствуют десенситизации рецепторов, вызывая тем самым ухудшение состояния больных. Это обстоятельство диктует необходимость осторожного назначения или изменения дозы преднизолона у больных миастенией.

Иммуносупресанты

Азатиоприн. Стартовая доза назначения азатиоприна - 50 мг в день с последующим увеличением ее до 150-200 мг в сутки. Из побочных эффектов азатиоприна нередко отмечается появление макроцитарной анемии, что не требует изменения дозы препарата. Снижения дозы азатиоприна вплоть до его полной отмены требуют лейкопения (лейкоциты < 3500 мм3) и/или серьезные нарушения функции печени (признаки токсического гепатита). Другие осложнения - инфекции, желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции - отмечаются у 15-35% больных и обычно исчезают на фоне уменьшения дозы препарата [Evoli A. et al., 1993].

Циклоспорин. Ряд авторов рекомендуют использовать начальную дозу препарата 3 мг на 1 кг массы тела, которая при отсутствии токсических реакций может быть увеличена до 5-6 мг на 1 кг веса 2 раза в день. Улучшение отмечается у большинства больных через 1-2 месяца от начала терапии и достигает максимума к 3-4 месяцам. Доза препарата может быть снижена до минимума, а контроль лечения осуществляться на основе клинического ответа и концентрации препарата в плазме [Evoli A. et al., 1996].

Циклофосфан. Вводится по 200 мг ежедневно или по 400 мг через день. Терапевтическая доза 6-8 г, после чего возможно переводить пациента на поддерживающий курс лечения по 200 мг 2 раза в неделю или по 400 мг 1 раз в 1-2 недели.

Хлорид калия

Обычно назначается хлорид калия по 1,0 г 3 раза в сутки. При миастенических кризах хлорид калия вводят внутривенно (70 мл 4% раствора) на 400 мл 5% раствора глюкозы капельно медленно (со скоростью 20-30 капель в минуту) с уколом 4 - 7 ед. инсулина короткого действия в конце капельницы.

Верошпирон

Верошпирон (альдактон, спиронолактон) является антагонистом минералкортикоидного гормона альдостерона, необходимого для регуляции обмена электролитов в организме. Способность верошпирона задерживать калий в клетках служит основанием для широкого его применения при лечении миастении. Препарат принимают внутрь в дозе 0,025 – 0,05 г 3-4 раза в день. Побочные явления: в отдельных случаях тошнота, головокружение, сонливость, кожные сыпи, обратимая форма гинекомастии.

Антиоксиданты

Антиоксидантные свойства производного липоевой кислоты тиоктацида дают основание для его применения у больных миастенией. Препараты липоевой кислоты способствуют активации митохондриального синтеза. Кроме того, они уменьшают выраженность окислительного стресса у больных, находящихся в состоянии миастенического и холинергического кризов, путем снижения содержания в крови свободных радикалов, способствующих повреждению клеточных и митохондриальных мембран во время ишемии. Лечение следует начинать с внутривенного капельного введения тиоктацида в количестве 600 – 900 мг/сутки с дальнейшим переходом на пероральный прием в той же дозировке.

Таким образом, адекватная оценка клинических, фармакологических, электрофизиологических и иммунологических критериев диагностики миастении должна определять стратегию и тактику лечения этого тяжелого, но вполне курабельного заболевания.

www.medicusamicus.com
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com, «Обзоры мировых медицинских журналов на русском языке» (адрес в интернете medmir.com)



Оценка статьи: 4.9
  плохо234  5 хорошо


 Новости

« Март ´24 »
ПВСЧПСВ
    123
45678910
11121314151617
18192021222324
25262728293031
24


Партнеры




Vox populi - vox dei

Хотите ли Вы принимать участие в коротких интернет-опросах на медицинскую тематику?

Да
Нет


Результаты предыдущих голосований

В каком виде Вы предпочитаете читать книги по медицине?

 Только бумажные издания - 35 [12%]

 Предпочитаю бумажные, но согласен и в электронном виде - 94 [33%]

 Мне все-равно электронные или бумажные, лишь бы полезные - 101 [36%]

 Предпочитаю электронные, потому, что они дешевле бумажных аналогов - 51 [18%]


Всего голосов: 282



Medicus Amicus - это медицинский сайт, фотосайт, психологический сайт,
сайт постоянного медицинского образования, медицинская газета и даже медицинский журнал.
Все замечания и пожелания присылайте используя форму обратной связи
Все права защищены и охраняются законом.
© 2002 - 2024 Rights Management
Автоматизированное извлечение информации сайта запрещено.
Подробности об использовании информации, представленной на сайте
в разделе "Правила использования информации"