| Подавление сигнального пути хэджхог (hedgehog) при далеко зашедшем базальноклеточном раке.
Подавление сигнального пути хэджхог (hedgehog) при далеко зашедшем базальноклеточном раке.
Подавление сигнального пути хэджхог (hedgehog) при далеко зашедшем базальноклеточном раке.
На сайте уже рассказывалось о применении препарата GDC-0449 - ингибитора сигнального пути хэджхог (hedgehog) у больного с рефрактерной медуллобластомой, которое привело к существенной регрессии опухолевой массы и значительному, хотя и временному улучшению состояния.
По-видимому, подобные препараты могут использоваться и при других злокачественных опухолях. Например, при базальноклеточном раке (БКР) тоже наблюдаются мутации генов сигнального пути хэджхог, которые приводят к неограниченной пролиферации базальных клеток кожи. При этом наибольшее значение имеют мутации в генах PTCH1 и SMO. Применение препарата GDC-0449 может дать надежду больным при местнораспространенном или метастатическом БКР.
Методы и ход исследования.
В настоящем многоцентровом исследовании с открытым обозначением препаратов основная цель заключалась в оценке безопасности и переносимости препарата GDC-0449 при разнообразных солидных опухолях, рефрактерных к стандартной терапии. В частности, данным препаратом пролечено 33 больных, страдающих БКР: местнораспространенным (n=15 – 45%) или метастатическим (n=18
– 55%). Более ¾ популяции этих пациентов составили мужчины (76%). Кроме того, в исследование вошли 35 больных с другими солидными злокачественными опухолями.
Исследование состояло из 2-х фаз.
На первой фазе задача заключалась в определении максимальной переносимой дозы. Больные принимали препарат GDC-0449 в 1-й день, затем следовал недельный перерыв, после чего препарата назначался ежедневно в следующих дозах: 1 пациент с БКР получал его по 150 мг в день, 1 – по 270 мг, 1 – по 540 мг. В этой фазе участвовали и 14 больных с другими солидными опухолями. Токсических эффектов, ограничивающих дозу, не отмечалось. Однако было установлено, что повышение ежедневной дозе более 150 мг не приводит к возрастанию концентрации препарата в плазме. Поэтому первая фаза исследования позволила рекомендовать ежедневную дозу препарата GDC-0449
150 мг.
Во второй фазе задача состояла в более углубленной оценке фармакокинетики, фармакодинамики и частоты побочных эффектов. Больные на этой фазе были разделены на 2 когорты.
В первую из этих когорт вошли 20 пациентов с далеко зашедшим БКР. Суточная доза у них колебалась от 150 мг до 270 мг. При исследовании этой когорты основная цель состояла в оценке активности и безопасности препарата.
Затем во вторую когорту было включено еще 10 больных БКР, у которых суточная доза препарата GDC-0449 составила 150 мг. При исследовании второй когорты основная цель заключалась в дополнительном изучении фармакокинетических свойств именно этой формы выпуска препарата GDC-0449.
Во второй фазе исследования все пациенты получали данный препарат ежедневно, без перерывов – до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемых токсических эффектов или отказа от продолжения участия в исследовании.
Т.о., при далеко зашедшем БКР суточная доза препарата GDC-0449 равнялась у 17
пациентов 150 мг, у 15 – 270 мг и у 1 – 540 мг.
Ответ на терапию оценивали c помощью физикального обследования, а также методами лучевой диагностики по системе RECIST.
Степень токсических эффектов определяли по 3 версии Общих терминологических критериев неблагоприятных эффектов Национального института рака США (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0).
В препаратах опухолей изучали экспрессию мутировавших генов PTCH1 и SMO.
Результаты.
Медиана длительности лечения препаратом GDC-0449 составила немногим менее 10 месяцев. В результате проведенной терапии существенного уменьшения опухоли удалось добиться у 18 из 33 больных БКР (55%): полный ответ у 2 (6%) и частичный ответ у 16 (49%). У 11 пациентов с БКР наблюдалась стабилизация опухоли (33%), у 4 (12%) – прогрессирование. Полный ответ наблюдался только у больных с местнораспространенным БКР. Доли больных с частичным ответом и стабилизацией существенно не различались при местнораспространенном и метастатическом БКР.
Не наблюдалось токсических эффектов, ограничивающих дозу, или побочных действий 5 степени. Отмечен только 1 случай побочного эффекта 4 степени (бессимптомная гипонатриемия). Наблюдались следующие побочные эффекты 3 степени:
чувство усталости, гипонатриемия, похудание, одышка, мышечные спазмы, фибрилляция предсердий, аспирация, боль в спине, абразия роговицы, кератит, дегидратация, лимфопения, пневмония, инфекция мочевыводящих путей и удлинение интервала QT.
В опухолях, ответивших на терапию препаратом GDC-0449, отмечена повышенная экспрессия мутировавших генов PTCH1 и SMO.
Выводы.
Авторам удалось продемонстрировать противоопухолевую активность препарата GDC-0449 у больных далекозашедшим БКР при относительно небольшом уровне токсичности.
Источник.
Von Hoff D. D. et al. Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. Sep. 17, 2009:1164-1172. Medline абстракт.
www.medicusamicus.com
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com, «Обзоры мировых медицинских журналов на русском языке» (адрес в интернете medmir.com)
|
|
Новости 
