Статины: самое важное
Яблучанский Н.И., главный редактор газеты «Medicus Amicus»
Статины или ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А вошли в клиническую практику в 80-х годах прошлого века как основные гиполипидемические лекарственные препараты.
Позднее выяснилось, что они обладают также противовоспалительным действием, и так как в конце концов восторжествовала воспалительная гипотеза атеросклероза, стали основными в его лечении, начиная с первичной профилактики и заканчивая всем многообразием осложнений.
В результате клинического использования статинов снижается сердечно-сосудистая и общая смертность, улучшается качество жизни и прогноз для пациентов с любыми проявлениями атеросклероза.
Считается доказанным, что долговременное (от двух лет) непрерывное лечение статинами способствует замедлению прогрессирования атеросклероза.
Первый этап лечения статинами был гиполипидемической терапией в истинном ее понимании с целевыми уровнями холестерина. Постепенно парадигма лечения изменялась, когда стали понимать, что атеросклероз может быть и при низком уровне холестерина. При тяжелом клиническом атеросклерозе (коронарном, мозговом, любом) даже с низким уровнем холестерина высокие дозы статинов оказывают
свое лечебное действие и в этом не имеют альтернативы.
С противовоспалительным действием статинов связывают уменьшение объема и увеличение эластичности липидного ядра с улучшением свойств соединительнотканной оболочки атеросклеротических бляшек, замедление, а в ряде случаев и обратное их развитие; улучшение функционального состояния эндотелия; снижение активности воспалительного процесса с уменьшением толщины интимы и медии
артерий мышечного и мышечно-эластического типов; др. Статины обладают модулирующим влиянием на воспаление, при этом падает уровень в крови С-реактивного белка, циркулирующих биохимических маркеров воспалительной (растворимые формы Р- и Е-селектина и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1)) и гемостатической (антиген тканевого активатора плазминогена (tPAag), фактор Виллебранта и тромбомодулин) активности эндотелия.
Двуединый гиполипидемический и противовоспалительный механизм действия статинов обусловливает множество положительных клинических эффектов, на первый взгляд неожиданных и потому названных плейотропными. Среди них ? улучшение
когнитивных функций, уменьшение числа и разнообразия аритмий, улучшение насосной функции сердца, мочеобразовательной функции почек, снижение систолического и диастолического артериального давления, улучшение углеводного обмена при сахарном диабете, даже просто улучшение общего самочувствия и многие другие. Эти влияния обусловлены прямым действием статинов, сопоставимы с гиполипидемическим эффектом, и их отнесение к плейотропным носит исключительно исторический характер. Более того, они не зависят от гиполипидемического эффекта препарата.
Основные фармакодинамические эффекты статинов
• дилатация и предотвращение спазма артериальных сосудов
• стимуляция ангиогенеза
• ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов
• замедление формирования, развития и стабилизация атеросклеротических бляшек
• торможение агрегации тромбоцитов, снижение количества тромбоцитов и эритроцитов с уменьшением вязкости крови
• снижение уровня тромбина и стимуляция фибринолиза, уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена
• увеличение синтеза оксида азота эндотелием
• торможение миграции макрофагов в сосудистую стенку
• антиоксидантное действие
• иммуносупрессивное действие
• уменьшение гипертрофии левого желудочка
• антиаритмическое действие
• уменьшение альбуминурии при сахарном диабете
• замедление прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции
• другие
Эффективность разных статинов разная, и наиболее выгодными клиническими и фармакоэкономическими характеристиками среди них обладает аторвастатин. Только в отношении гиполипидемического действия 10 мг аторвастатина эквивалентны 20 мг симвастатина, 40 мг ловастатина и правастатина, 80 мг флувастатина.
Аторвастатин единственный среди статинов показал при клинически манифестировавшем атеросклерозе высокую эффективность в диапазоне дозировок от 5 до 80 мг/сут.
Уже в низких и средних (5-20 мг/сут) дозировках он обладает хорошим эффектом как в первичной, так и вторичной профилактике атеросклероза и его осложнений, и в подавляющем большинстве случаев, по-видимому, в этих дозировках и должен использоваться.
Преимущества аторвастатина перед другими статинами у лиц с семейной гиперхолестеринемией вытекают
из данных проспективного рандомизированного двойного слепого исследования ASAP. Высокие дозы препарата способствуют существенному понижению уровня атерогенных липопротеидов и обеспечивают значимое уменьшение толщины интимы и медии артерий, что служит свидетельством его положительного влияния на динамику атеросклеротических изменений сосудов.
Высокую эффективность аторвастатина показывают данные исследований "Лечение ради новых целей" - TNT, "Существенное падение в конечных точках при агрессивном снижении уровня липидов" - IDEAL, "Агрессивное снижение уровня липидов для снижения новых конечных кардиоваскулярных точек" - ALLIANCE, суммарно охвативших в Северной Америке, Западной Европе и Южной Африке более 20 000 пациентов.
Отношение к атеросклерозу как воспалению и идентификация его обострений в виде сосудистых атак самого разного уровня (прежде всего сердечных и мозговых) с обострением воспалительного процесса в соответствующих атеросклеротических бляшках (до разрыва и тромбоза включительно) явились основанием агрессивной гиполипидемической терапии статинами при этих атаках. Как показало первое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование MIRACL, раннее агрессивное лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут после острого коронарного синдрома способствует понижению риска повторных острых коронарных и некоронарных событий на протяжении всего 16-недельного периода наблюдения за пациентами.
Интересными являются полученные в результате этого исследования, включающего группу контроля, данные, в соответствии с которыми в значительно большей мере падала частота мозговых инсультов (0,8% против 1,6%) по сравнению с частотой острых коронарных синдромов (14,8% против 17,4%).
Статистические показатели на популяционном уровне были одинаковыми в группах пациентов с низким и нормальным уровнем ХС ЛПНП и подкреплялись общим улучшением состояния их здоровья при хорошей переносимости аторвастатина. В свете
представленных выше данных это является дополнительным свидетельством в пользу большей клинической значимости для атеросклероза противовоспалительного действия препарата.
Не менее интересны результаты другого исследования, AVERT, в котором сравнивалась эффективность ангиопластики и терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут у пациентов с рекомендациями для ангиопластики. Для сравнения результатов использовались следующие показатели: количество ишемических событий (сердечная смерть, нефатальный инфаркт миокарда с госпитализацией, успешная реанимация после остановки сердца), время до первого ишемического события, функциональный класс стенокардии, изменения уровня липидов, безопасность, качество
жизни, экономические показатели.
В группе аторвастатина ишемические события наблюдались в 13% случаев и в группе ангиопластики ? в 21% случаев.
Получается, что активное снижение уровня липидов аторвастатином наряду с выраженным противовоспалительным действием снижает риск ишемических событий, делает значительно более поздней вероятность первого ишемического события, положительно влияет на показатели жизни и откладывает или даже предупреждает необходимость реваскуляризации сердца.
Нет двух одинаковых статинов, как нет других лекарственных препаратов одной фармакотерапевтической группы. Период полувыведения аторвастатина составляет 14 часов и в среднем в 7 раз длиннее, чем у других статинов.
Аторвастатин обладает также наибольшей среди использующихся в клинической практике статинов биоактивностью, значительно более сильным гиполипидемическим и более широким противовоспалительным действием. Именно особенности фармакокинетики и фармакодинамики аторвастатина позволяют использовать его безбоязненно в необходимых случаях в дозах до 80 мг/сут, в 8-16 раз превышающих обычно применяемые при первичной профилактике атеросклероза.
При выраженной гипертриглицеридемии (более 10 ммоль/л) статины дополняются фибратами или никотиновой кислотой.
В соответствии с многочисленными исследованиями, соответствующими принципам
доказательной медицины, статины назначают для снижения смертности и улучшения прогноза у больных с клиническими проявлениями атеросклероза, а также лечения нарушений липидного обмена при наследственных и вторичных дислипидемиях. Основное показание здесь ? первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа по классификации Фредриксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. Абсолютное показание для статинов ? семейная (наследственная) гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа с уровнем общего холестерина более 10 ммоль/л.
Смена стратегий терапии статинами
Стратегии «позавчера»
• Рекомендованные уровни холестерина
• Достижение рекомендованных уровней
Стратегии «вчера»
• Рекомендованные уровни холестерина
• Достижение рекомендованных уровней
• У перенесших острые коронарные события терапия статинами вне зависимости от исходного уровня холестерина (при низком холестерине тоже)
Современные стратегии
• Своевременная качественная терапия (лучшие из статинов)
• Всем пациентам с манифестированным атеросклерозом
• Всем пациентам с осложненным атеросклерозом вне зависимости от исходного уровня холестерина
• У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом на фоне атеросклероза.
Следует проявлять осторожность в назначении статинов пациентам с активными заболеваниями печени в анамнезе, жировым гепатозом с гиперферментемией, при выраженных метаболических заболеваниях.
Статины противопоказаны в активную фазу заболеваний печени и при гиперферментемии любой этиологии с ростом трансаминаз в 3 и более раз.
Их не используют у детей, беременных и кормящих женщин и лиц с повышенной чувствительностью к этим препаратам.
Ловастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин катаболизируются изоформой 3А4 цитохрома Р450 и их не назначают вместе с эритромицином, сульфаниламидами, тетрациклином, клотримазолом, кетоконазолом, ингибиторами протеиназ, циклоспорином, амиодароном, гемфиброзилом.
В таких случаях средствами выбора являются флувастатин и правастатин.
Крайняя осторожность должна быть при одновременном назначении статинов и фибратов из-за опасности рабдомиолиза.
Самый большой положительный опыт клинического использования в самом широком диапазоне доз при самой высокой безопасности и оптимальной фармакоэкономике делают аторвастатин препаратом первого выбора в лечении атеросклероза и его осложнений.
В рутинной клинической практике аторвастатин используют в средней дозе 10 мг в сутки, повышая ее в период обострений и при тяжелых нарушениях липидного обмена до 20 мг в сутки. В более высоких дозах в нашей стране он назначается редко,
хотя, повторюсь, опыт исследования AVERT показывает их целесообразность в качестве альтернативы ангиопластике для соответствующих категорий пациентов.
Своевременно начатое систематическое лечение аторвастатином атеросклероза, начиная с ранних стадий его развития, является необходимым условием профилактики ситуаций, которые в будущем (без лечения) будут требовать ангиопластики.
Следует заметить, что ангиопластика не есть альтернатива статинотерапии атеросклероза, и, более того, пациентам, подвергшимся таким вмешательствам, рекомендуется систематический прием статинов, в первую очередь аторвастатина.
www.medicusamicus.com
|