Сайт для врачей и фармацевтов
Карта сайта Сделать стартовой Добавить в избранное
Loading
Медицинский информационный портал
Системы удаленного осмотра: как сэкономить на обязательных медосмотрах?

Удаленный осмотр — это процедура, позволяющая определить готовность сотрудника к выходу на рейс/смену без личного присутствия медицинского специалиста. Она реализуется с помо..

Что такое тонометр на запястье и кому он показан

Чем полезен тонометр на запястье? Артериальное давление – жизненный показатель, который крайне важно контролировать. Данная величина показывает, какую силу кровь, выталкиваем..

Прием антипсихотиков повышает риск смерти у несовершеннолетних

Исследователи разбили пациентов на три группы – дети и взрослые, получавшие терапию антидепрессантами и психостимуляторами; дети и юные взрослые, получавшие терапию пониженны..

Медики раскрыли, как диагностировать рак почек

Это позволяет сделать стандартный анализ крови, заключили авторы проекта...

Нормы здорового артериального давления изменились

Заявление о новом нормативе в отношении показателей артериального давления прозвучало на ежегодной кардиологической конференции в Мюнхене, а сами нормы опубликовал на своих страниц..

Кабмін підтримав скасування дозволів на цілительство

Проект закону ініціювало Міністерство охорони здоров'я на початку січня 2018 року..

Ученые предлагают учитывать поведение людей в анализе распространения эпидемий

Ученые из Университета Ватерлоо предлагают использовать математические модели для анализа распространения инфекционных заболеваний. Об этом пишет «EurekAl..

Рак предстательной железы Рак предстательной железы

Рак предстательной железы

Глава 1. Этиология и патофизиология рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) - злокачественная опухоль, которой с каждым годом уделяется все больше внимания. Это обусловлено тем, что быстрыми темпами увеличивается заболеваемость, особенно у мужчин пожилого возраста. В структуре онкологических заболеваний в ряде стран рак предстательной железы выходит на 2-3 место после рака легких и желудка, а в США - на первое место. Если принять во внимание, что в экономически развитых странах продолжительность жизни увеличивается и имеется общемировая тенденция к старению населения, соответственно вырастает и заболеваемость. Вместе с тем смертность от рака предстательной железы среди прочих онкологических заболеваний занимает второе место после рака легких.

По оценке, проведенной в Западных странах, до 30% мужского населения может иметь микроскопический рак предстательной железы. В связи с особенностями клинического развития опухоль может долгие годы не сказываться на самочувствии больного и проявит себя только у 10% заболевших. Вероятность умереть от рака предстательной железы снижается до 30%. Также следует отметить, что в мире заболеваемость раком предстательной железы имеет значительные географические и этнические различия (табл. 1).

Таблица 1. Заболеваемость РПЖ в различных странах мира (мировой стандарт) на 100000 населения.

Как видно из табл. 1, отмечаются значительные колебания заболеваемости рака предстательной железы - самой высокой в США и самой низкой в странах Азии и Африки. Причем имеются большие колебания в пределах одной страны среди различных этнических групп. Например, самая высокая заболеваемость зарегистрирована среди темнокожих мужчин США (102.0 на 100000 населения) по сравнению с белыми (60.0 на 100000 населения). По данным Parkin Dile с соавт. (1992) имеются различия в заболеваемости рака предстательной железы среди темнокожих мужчин в зависимости от места проживания. Так заболеваемость среди негров, проживающих в штате Атланта, равна 102.0 на 100000 населения, в то время как в Лос-Анджелесе - 82.0 на 100000 населения.

Как было отмечено выше, заболеваемость раком предстательной железы в странах Азии и Африки в 100 раз ниже, чем в США. Например, в Китае приходится только один больной на 100.000 населения. Примерно такие же показатели в Японии (6.6 на 100000 населения), Алжире (2.0) и т.д. Однако заболеваемость тех же китайцев и японцев, проживающих в США, значительно возрастает.

По данным Д.Г. Заридзе (1997) заболеваемость раком предстательной железы среди китайцев, проживающих в Лос-Анджелесе, равна 19.8, а на Гавайях - 28.0 на 100000 населения, т. е. более чем в 20 раз выше, чем в КНР (табл. 2 и табл. 3).

Таблица 2. Заболеваемость РПЖ среди этнических китайцев в зависимости от страны жительства.

Таблица 3. Заболеваемость РПЖ среди этнических японцев в зависимости от места проживания.

То же самое - соотношение японцев. Заболеваемость раком предстательной железы среди японцев в Лос-Анджелесе равна 32.9, а на Гавайях - 34.4 на 100000 населения. Как справедливо отмечает Д.Г. Заридзе, эти наблюдения указывают на то, что расы и соответственная заболеваемость рака предстательной железы в целом не связаны с генетическими факторами, а обусловлена окружающей средой и бытом населения.

Несмотря на большую разницу в выявлении клинических форм рака предстательной железы в различных странах мира, частота латентно протекающего рака практически одинакова во всех регионах. На это указывают результаты вскрытий, проведенные в разных странах. Латентный рак встретился на вскрытии у 10-15% мужчин, умерших от различных причин. В старших возрастных группах (75 лет и выше) частота его 30-35% (Zaridze D., Boyle P., 1997). По данным тех же авторов изучение динамики заболеваемости рака предстательной железы на протяжении 25 лет показывает неуклонный рост ее практически во всех странах мира. Так за указанный срок заболеваемость в Канаде, США, Финляндии, Швеции и Японии выросла в 2 раза.

В конце восьмидесятых годов отмечался некоторый скачок в росте заболеваемости рака предстательной железы, который постепенно снизился до обычных показателей. Резкий рост заболеваемости многие специалисты склонны объяснять широким внедрением в повседневную практику диагностики опухолевого маркера - простато-специфического антигена (ПСА), что привело к выявлению большого количества бессимптомных форм рака. В течение 2-3 лет активного выявления (скрининга) практически все латентные случаи рака простаты были выявлены, что привело в последующем к снижению заболеваемости.

О заболеваемости в России можно говорить, начиная с 1989 г., когда в отчетных формах онкодиспансеров был отдельно выделен рак предстательной железы. Доля рака предстательной железы в структуре заболеваемости мужского населения России неуклонно росла и в 1996 составила 4% (в 1989 г. - 2.8%). За 1989-1996 г. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5.5 тыс. до 8.3 тыс., т.е. на 52%. Средний возраст больных раком предстательной железы в России - 69 лет, а умерших - 70 лет; в США - 72 и 77 лет соответственно. Стандартизованный показатель заболеваемости в России в 1996 г. составил 11.3 (на 100000 мужского населения, см. табл. 4 и табл. 5).

Таблица 4. Динамика заболеваемости раком предстательной железы в России.

Таблица 5. Динамика заболеваемости раком предстательной железы в России на 100000 населения.

ГодыЗаболеваемостьСмертность
19898.46.5
19908.36.5
19918.67.2
19929.37.4
19939.77.4
19949.87.4
199510.97.4
199611.37.7
Темп роста (%)
1989-199210.7110.77
1993-199616.54.1
1989-199634.518.5
1991-199631.418.5

При распределении больных по стадиям заболевания на 1 и 2 стадию в среднем приходиться только 30% . По-видимому, это больные, у которых диагноз был случайно установлен при гистологическом исследовании материала, удаленного при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. табл. 6). При сравнении динамики стандартизованных показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России выясняется любопытная деталь.

По величине прироста заболевание желудка занимает 12-е место, легких - 9-е, а рак предстательной железы 2-е место (темп прироста 31.4%), уступив первое место меланоме кожи. (см. табл. 7).

Таблица 6. Распределение вновь выявленных больных раком предстательной железы по стадиям.

ГодыСтадия
I-IIIIIIVне установлена
198634.932.017.116.0
198734.731.416.417.5
198832.134.216.017.7
198939.733.416.310.6
199034.535.618.411.4
199129.537.928.54.1
199233.736.518.711.1
199334.037.019.319.3
199433.637.420.38.8
199533.438.821.56.4
199532.538.322.56.6

Таблица 7. Динамика и ранг стандартизованных показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России 1991-1996 г.

ЛокализацияЗаболеваемостьМесто по уровню
заболеваемости		Темп прироста
%		Место по
величине
прироста
1991199619911996
Желудок43.038.622-10.212
Легкие75.771.911-5.09
Меланома кожи2.02.7141435.02
Предстательная железа8.611.310731.42

Наибольшая заболеваемость отмечается в Томской (34.7) и Астраханской (24.5) областях, Калмыкии (22.6) и г. Санкт-Петербурге (17.2); меньшая (менее 5.5) - в Туве (2.9), Адыгее (5.2), Дагестане (4.9), Бурятии (4.0), Читинской области (5.0), Чукотском автономном округе (4.4). Выше среднероссийской заболеваемость раком предстательной железы - в Беларуси (16.1) и во всех странах Европейского союза (табл. 1). Число умерших от рака предстательной железы возросло с 2.7 тыс. в 1980 г. до 5.6 тыс. в 1996 г., т.е. на 108%, а в структуре смертности от злокачественных новообразований его доля достигла 3.4%. Стандартизованный показатель смертности увеличился по сравнению с 1980 г. на 50%, и составил 7.5 на 100 тыс. мужского населения России, а в ряде стран ЕС (например, в Дании, Ирландии и Швеции) его величина равнялась 18-20.5.

Этиология

В этиологии рака предстательной железы, помимо приведенных данных, большую роль играют и многие другие факторы, например, возраст больного, гормональный статус организма, диета, половое поведение, факторы внешней среды и генетические особенности. Коротко остановимся на значении каждого из них.

Пожилой возраст. Возраст - это один из главных факторов, оказывающих большое влияние на развитие рака предстательной железы. Общеизвестно, что заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет, и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость. Микроскопические очаги рака предстательной железы находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет (Кирби Р., 1997).

Таблица 8. Заболеваемость РПЖ в зависимости от возраста на 100000 человек.

Гормональные изменения организма. Гормональная гипотеза в этиологии рака предстательной железы появилась давно, после известных работ Hagins. Было установлено, что тестостерон и его известный метаболит дигидротестостерон необходимы для нормального роста и развития предстательной железы. Подтверждением гормональной гипотезы служили успехи в лечении рака предстательной железы эстрогенами, которые подавляют образование андрогенов. Кроме того, в экспериментах была показана возможность индуцирования рака предстательной железы в результате длительного воздействия на животных андрогенами.

Однако убедительных эпидемиологических работ в поддержку гормональной гипотезы рака предстательной железы практически нет, хотя проведено достаточное количество исследований. Интерес представляет сообщение long с соавт. (1990). Было проведено изучение гормонального статуса японцев и голландцев. При этом было показано, что уровень тестостерона и эстрадиола были достоверно ниже у японцев. Однако,в этом же исследовании не было обнаружено разницы в содержании этих же гормонов в крови больных раком предстательной железы и контрольной группой. Hill P. с соавт. (1980) предполагает, что разница в гормональном профиле у европейцев и японцев связана с особенностями их питания. Так например, Hamalaisnen Е. с соавт (1984), изучали гормональный профиль у двух групп мужчин с различным уровнем потребления животных жиров. При этом установили, что содержание тестостерона в плазме было значительно ниже у мужчин с низким потреблением жира.

Появились отдельные сообщения о значении 5-альфа льфа редуктазы в развитии опухолевого процесса. Klein Н. с соавт. (1988) показал, что опухолевая ткань обладает значительно меньше выраженной активностью 5-альфа льфа редуктазы, чем нормальная ткань предстательной железы и доброкачественная гиперплазия простаты. Однако недостаточность 5-альфа льфа редуктазы скорее всего снижает риск рака предстательной железы, в связи с чем делаются попытки применять ингибиторы 5-альфа редуктазы для профилактики рака. Эти исследования еще не закончены. Тем не менее следует отметить, что хотя прямой зависимости между уровнем андрогенов в крови и риском развития рака предстательной железы не выявлено, все же предполагается связь между повышенным уровнем 5-альфа редуктазы и заболеваемостью.

Питание. Значение питания в этиологии рака предстательной железы обсуждается много лет. В ряде исследований была установлена корреляция заболеваемости рака предстательной железы и питания, богатого животными жирами. (Armstrong В. с соавт., 1975 , Boyle P. и Zaridze D., 1993 и др). Однако в ряде исследований эта связь не подтвердилась (Rohan Т. с соавт., 1995), хотя отмечено, что риск заболеть раком предстательной железы повышается в случаях употребления высококалорийной пищи. Отмечается более частое возникновение рака у полных мужчин, и меньшая вероятность заболеть - у мужчин, занимающихся физическим трудом (Talamini R. с соавт., (1986). Теоретически влияние питания на развитие рака предстательной железы объясняется следующим образом. Предполагается, что жирная пища снижает всасывание витамина А, что приводит к снижению уровня бета-каротина в крови. В то же время считается, что бета-каротин защищает организм от возникновения некоторых злокачественных опухолей. В рационе жителей Азиатских стран, где заболеваемость раком предстательной железы самая низкая, содержится много витамина А и эстрогенов растительного происхождения, которые нейтрализуют действие андрогенов на предстательную железу. За последние годы заболеваемость раком предстательной железы в Японии и Китае стала увеличиваться, и предполагается, что это обусловлено растущей популярностью западной диеты. Однако в исследовании Rohan Т. с соавт. (1995), проведенном в Канаде, показана защитная роль ретинола, но не бета-каротина, против рака предстательной железы. В ряде исследований показано, что потребление витамина А и бета-каротина повышает риск заболеть раком предстательной железы в основном для больных в возрасте старше 70 лет (West D. с соавт., 1996). Таким образом, как видно из приведенных данных, единой точки зрения о влиянии питания на развитие рака предстательной железы нет.

Генетический фактор. Роль генетической предрасположенности к раку предстательной железы как фактора риска установлен многими специалистами. Риск заболеть раком предстательной железы примерно в 2-3 раза выше у мужчин, у ближайших родственников которых рак предстательной железы был выявлен в относительно молодом возрасте. Однако риск еще больше увеличивается при наличии более одного родственника, больного раком предстательной железы. В исследовании методом случай-контроль, которое было проведено в Канаде (Ihadirian P. с соавт., 1991), установлено, что риск рака предстательной железы увеличился в 8 раз у мужчин, кровные родственники которых болели раком простаты. Согласно оценкам специалистов, примерно 9% случаев рака предстательной железы обусловлено генетическими причинами, хотя локализация генетического дефекта еще не установлена.

Внешние и профессиональные факторы. Данные о влиянии вредных профессиональных условий на риск заболеть раком предстательной железы весьма противоречивы. Было предположено, что некоторые вещества способствуют развитию рака предстательной железы. В частности утверждалось, что у мужчин, находящихся в контакте с кадмием и работающих на атомных электростанциях, риск заболеть раком предстательной железы повышен. Однако в эпидемиологическом исследовании по изучению влияния кадмия на развитие рака предстательной железы эта версия не подтвердилась.

Выдвигалось предположение, что риск заболевания повышается при избыточном воздействии ультрафиолетовых лучей. В доказательство приводился тот факт, что на юге США заболеваемость раком предстательной железы выше, чем в северной части страны. Не подтвердились предположения о возможном повышении риска заболеваемости раком предстательной железы среди работников резиновой промышленности и сельскохозяйственных рабочих.

Роль инфекции в этиологии РПЖ изучалась многократно. В качестве инфекционных факторов изучали вирус гепатита, цитомегаловирус, вирус простого герпеса. Предполагалось, что они способствуют развитию рака предстательной железы, однако их роль еще не нашла должного подтверждения. Проводимые эпидемиологические исследования показали лишь, что больные раком предстательной железы чаще болеют венерическими заболеваниями, и что рак шейки матки чаще встречается у жен больных раком простаты (Boyle P. и Zaridze D., 1993).

Не получило подтверждения значение в этиологии рака предстательной железы половое поведение мужчин. Предполагалось, что риск заболеть выше у тех мужчин, которые рано начинают половую жизнь и имеют много партнеров. Однако доказательства правильности этого предположения противоречивы. Также не нашло подтверждения предположение о роли вазэктомии в развитии опухоли.

Неоднократно обсуждался вопрос взаимосвязи доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. Является ли ДГП предшественником рака простаты? Проводимые гистологические и эпидемиологические исследования противоречивы. Как считает Boyle P. и Zaridze D., основным аргументом против этой гипотезы является то, что рак чаще развивается в наружном сегменте простаты, в то время как ДГП встречается во внутреннем сегменте органа. Вместе с тем в 1.5-24% случаев рак и доброкачественная гиперплазия предстательной железы встречаются одновременно.

Глава 2. Клиническая и морфологическая классификация рака предстательной железы

В 70% случаев рак предстательной железы развивается в периферической зоне, лишь в 10-15% случаев опухоль появляется в центральной зоне, в остальных - в переходной зоне. Как отмечалось выше, заболевание, за редким исключением, начинается после 50 лет. Однако гистологические исследования на аутопсии предстательной железы у молодых мужчин от 30 до 40 лет в 20% случаев выявили микроскопические очаги латентного рака. Поскольку такие микроскопические опухоли растут крайне медленно, то клинически заболевание не проявляется. Со временем очаги латентного рака постепенно увеличиваются и начинают утрачивать характерные черты дифференцировки. Принято считать, что при достижении опухоли объема 0.5 см3 - она становится клинически значимой и требующей проведения соответствующего лечения. Морфологически злокачественные опухоли предстательной железы подразделяются на эпителиальные и не эпителиальные. В свою очередь эпителиальные опухоли делятся на аденокарциному, переходно-клеточный рак и плоскоклеточный рак. Две последние формы опухоли встречаются довольно редко. Наиболее часто встречающейся эпителиальной опухолью является аденокарцинома. При этом следует отметить, что микроскопически аденокарцинома по своему строению неоднородна. Различают следующие типы аденокарциномы:
1) мелкоацинарная,
5) солидно-трабекулярный рак,
2) крупноацинарная,
6) эндометриоидный,
3) криброзный рак,
7) железисто-кистозный,
4) папиллярная аденокарциома,
8) слизеобразующий рак.

Основными диагностическими критериями рака предстательной железы является структурный атипизм: компактное расположение опухолевых ацинусов, беспорядочный их рост с инфильтрацией стромы органа. В строме опухоли происходит гибель эластических волокон, отмечается инфильтрация опухолью прилежащей ткани, инвазия в периневральные и периваскулярные лимфатические щели.

В настоящее время наиболее широкое применение нашла гистологическая классификация Глисона, так как она во многом отвечает требованиям клиники при выборе тактики лечения и прогноза заболевания (рис. 1).

Рис. 1. Гистологическая классификация рака предстательной железы по Глисону

Классификация Глисона основана на степени дифференцировки железистых структур опухоли. Опухоль по показателю Глисона 1 образую практически нормальные железы, структура которых по мере увеличения показателя Глисона утрачивается, и при показателе 5 опухоль характеризуется недифференцированными клетками. Чем больше утрачена дифференцировка тканей, тем хуже прогноз у данного больного.

По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли разделяется на пять градаций:

  • градация 1: опухоль состоит из небольших однородных желез с минимальными изменениями ядер;
  • градация 2: опухоль состоит из скоплений желез, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу;
  • градация 3: опухоль состоит из желез различного размера и строения и как правило, инфильтрирует строму и окружающие ткани;
  • градация 4: опухоль состоит из явно атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани;
  • градация 5: опухоль представляет собой слои недифференцированных атипичных клеток.
За редким исключением, рак предстательной железы имеет неоднородную структуру. Поэтому для того, чтобы подсчитать показатель Глисона, суммируют две наиболее часто встречающиеся градации. Например, при исследовании выявляется, что чаще всего встречается опухоль, которая состоит из атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани, что соответствует градации 4. Кроме того, также часто встречается опухоль, состоящая из скопления желез, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу, что соответствует градации 2. При этом могут, но гораздо реже, встречаться и другие варианты строения опухолей, но суммируются только показатели двух, наибольших по значению градаций (в нашем примере 4+2), т.е. показатель Глисона равен 6. Полученное число баллов служит важным прогностическим критерием, позволяющим предположить более быстрое прогрессирование заболевания, метастазирование и уменьшение выживаемости.

Проведенный анализ исходов выжидательной тактики в лечении рака предстательной железы показал, что у больных с показателем Глисона менее 4 опухоль метастазировала в 2.1% случаев в год, у больных с показателем Глисона от 5 до 7 - в 5.4% случаев и у больных с показателем Глисона более 7 - в 13.5% случаев.

Таблица 9. Классификация по градации Глисона.

Число баллов
по Глисону		Гистологические
особенности		Вероятность местного
распрoстранение
опухоли в течение 10 лет
менее 4Высокодифференцированный рак25%
от 5 до 7Умеренно дифференцированный рак50%
более 7Низкодифференцированный рак75%

К сожалению, в настоящее время невозможно предсказать, какая опухоль на протяжении всей последующей жизни больного окажется бессимптомной, а какая перейдет в стадию с клиническим проявлением. Чтобы оценить достоинства классификации, предлагаемой Глисоном, остановимся на ее сравнении с применяемой в основном в Европе, системой Всемирной организации здравоохранения. Она предусматривает 3-х градационное деление клеток (G1 - G2 - G3) на высоко- , средне- и низкодифференцированные, и заключение дается по наиболее низкой дифференцировке клеток. Система Глисона базируется на анализе дифференцировки желез при относительно малом увеличении микроскопа. И цитологическое исследование клеток здесь не играет роли. При сравнении этих двух классификаций выступает их неполная совместимость. Например, показатели Глисона от 2 до 4 могут быть отнесены к высокодифференцированной опухоли, а показатель Глисона от 8 до 10 к низкодифференцированной опухоли, но нельзя сравнить показатель Глисона от 5 до 7 с опухолью средней дифференцировки. Было выявлено, что опухоли с показателем Глисона 7 значительно более агрессивны, чем раки с показателем Глисона от 5 до 6. Некоторые опухоли с уровнем Глисона 5 и 6 могут оставаться под наблюдением, в то время как при показателе Глисона 7 большинство урологов совершенно определенно будут лечить больного. Безусловно, в каждом отдельном случае могут быть разночтения между отдельными градациями, но различия между 6 и 5 или до 4 не являются критическими, так как прогноз и лечение этих опухолей одинаковы. Ошибки в градации опухоли встречаются в тех случаях, когда ограничено количество кусочков опухоли.

Необходимо сравнение показателя Глисона поданным биопсии и результатам, полученным после радикальной простатэктомии, чтобы знать, насколько точна наша дооперационная диагностика. По данным Epstein I (1997) на материале 499 биопсий соответствие в пределах одной суммы по Глисону встречается от 74% до 94% случаев, (см. табл. 10).

Таблица 10. Корреляция показателя Глисона по данным биопсии и радикальной простатэктомии.

Показатель Глиссона
по данным биопсии		Показатель Глисона по данным
радикальной простатэктомии
2-45-678-10
2-40510
5-632251254
70169113
8-1000313

Автор считает, что допускаемые ошибки при градации опухоли по данным биопсии и радикальной простатэктомии связаны с плохим взятием проб, пограничными случаями дифференцировки опухоли и субъективизмом ее оценки. Так 55% биопсий, по которым делали градацию в других учреждениях и давали показатель Глисона 2-4, опухоль имела либо прорастание в капсулу и семенные пузырьки, либо метастазы в лимфатические узлы. Для повышения точности морфологического исследования автор рекомендует ввести дополнительный параметр - протяженность рака при игловой биопсии, а также одновременно с данными гистологического исследования учитывать показатель ПСА.

Основная ценность любой классификации - ее значение для лечения и прогноза болезни предстательной железы. Данные по Глисону на 2911 больных при их изучении показали достаточно высокую корреляцию между показателем Глисона и прогнозом болезни. "В наших данных увеличение суммы Глисона в случае радикальной простатэктомии ассоциируется с ухудшением всех прогностических параметров", отмечает Epstein I. (1997).

Как указывает автор, сумма Глисона является также наиболее мощным фактором для предсказания прогрессирования после радикальной простатэктомии. Опухоли с показателем Глисона от 8 до 10 имеют мрачный прогноз. Если при этом выявляются региональные метастазы, то пропадает смысл в простатэктомии, хотя она технически выполнима. Все сказанное иллюстрируется таблицей 11. Как видно из таблицы, при показателе Глисона 8-10 в несколько раз ухудшаются все прогностические факторы.

Таблица 11. Корреляция показателя Глисона с выявленной патологией после радикальной простатэктомии.

Выявленная патологияПоказатель Глисона
< 5578-10
Прорастание капсулы простаты16%24%62%85%
По краям простаты не удаленные раковые клетки20%29%48%59%
Средний объем опухоли2.22.75.14.0
Инвазия в семенные пузырьки1%4%17%48%
Метастазы в лимфатических узлах1%2%12%24%

Международная классификация рака предстательной железы по системе TNM (1997 год).

Стадия Т1 , как отмечено в классификации, означает заболевание, случайно выявленное после трансуретральной резекции предстательной железы или определения уровней ПСА, которое не обнаруживается при пальпации и УЗИ. Несмотря на сказанное, эту стадию подразделяют на 3 варианта. Смысл заключается в том, что прогноз у каждого из них значительно различается. Так например, при стадии T1b медиана периода времени до прогрессирования составляет 4.75 года, а для стадии Т1а - 13.5 лет, т.е. у пожилых людей со стадией заболевания Т1а часто оправдана выжидательная тактика, в то время как при стадии T1b требуется агрессивная терапия, направленная на излечение заболевания.

Международная классификация РПЖ по системе TNM

Опухоль
Т1 - Случайно выявленная (не пальпируемая и не выявляемая при УЗИ)
Т1а - Высокодифференцированный рак, выявленный после трансуретральной резекции предстательной железы, занимающий менее 5% резецированной ткани
T1b - Любая опухоль, выявленная после трансуретральной резекции предстательной железы, более низкой степени дифференцировки или занимающая более 5% резецированной ткани
T1c - Непальпируемый рак предстательной железы выявляется при биопсии под контролем трансректального УЗИ; показания к биопсии - повышенный уровень ПСА

Рис. 2. Случайно выявленный рак предстательной железы - это опухоль,обнаруженная после трансуретральной резекции предстательной железы. Рак стадии Т1а - это небольшая высокодифференцированная опухоль, занимающая менее 5% резецированной ткани. Рак предстательной железы стадии Т1b - это более крупная опухоль, занимающая более 5% резекционной ткани и менее дифференцированная.

Т2 - Опухоль ограничена предстательной железой
Т2а - Опухоль поражает одну долю
Т2b - Опухоль поражет 2 доли
Т3 - Опухоль прорастает за пределы капсулы предстательной железы
Т3а - Экстракапсулярное распространение опухоли
Т3b - Опухоль переходит на семенные пузырьки
Т4 - Опухоль прорастает в соседние органы

Рис.3. По системе TNM различают четыре стадии местного распространения опухоли - от Т1 (случайная находка) до Т4 (прорастание в соседние органы).

N - Регионарные лимфоузлы
NX - Метастазы в регионарные лимфоузлы не определены
NO - Нет метастазов в регионарные лимфоузлы
N1 - Метастазы в регионарные лимфоузлы

М - Отдаленные метастазы
MX - Отдаленные метастазы не определены
М0 - Нет отдаленных метастазов
М1 - Отдаленные метастазы
М1а - Метастазы в лимфоузлы, неотносящиеся к регионарным
М1b - Метастазы в кости
М1с - Метастазы в другие органы (прямая кишка, семенные пузырьки)

Глава 3. Клиническая картина рака предстательной железы

За последние годы благодаря внедрению в клиническую практику новых методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ, маркеры), значительно чаще стали выявляться заболевания на более ранних стадиях. Раньше у большинства больных заболевание проявлялось похуданием, болями в костях, сонливостью, симптомами обструкции мочевых путей, что было обусловлено местнораспространенной опухолью или метастазами. Однако за последние годы заболевание все чаще диагностируют на более ранней стадии, когда больные практически не предъявляют жалоб. Ранняя диагностика заболевания привела в свою очередь к возможности выбирать метод лечения.

Симптомокомплекс рака предстательной железы имеет множество различных проявлений, тем не менее, он связан с двумя основными проявлениями болезни. Во-первых, симптомы обструкции мочевого пузыря (учащенное и затрудненное мочеиспускание, вялая струя и т.д.); во-вторых, симптомы болезни, вызванные распространением опухоли (гематурия и боль). Условно симптомы рака предстательной железы можно разделить на характерные для ограниченного заболевания и для местнораспространенного опухолевого процесса.

Симптомы обструкции мочевого пузыря при раке предстательной железы встречаются довольно часто. Это связано с тем, что основной контингент больных встречается в возрасте за 60 лет и нередко у них имеется сопутствующая доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Выраженность симптомов обструкции (вялая струя, затрудненное мочеиспускание и т.д.) напрямую связана со степенью сдавления опухолью мочеиспускательного канала. Сама по себе обструкция мочевого пузыря может вызвать и сопутствующую симптоматику - повторяющиеся воспаления мочевых путей, которые могут проявляться также болезненным частым мочеиспусканием. В зависимости от величины сдавления может возникнуть хроническая задержка мочи. Чем больше сдавление, тем выраженное симптомы обструкции.

Симптомы раздражения мочевых путей (учащенное мочеиспускание, невозможность сдержать мочеиспускание), возникают в результате нестабильности самого детрузора в результате обструкции. Все описанные симптомы могут быть вызваны вовлечением в опухолевый процесс тазовых нервов и области треугольника.

Таблица 12. Клиническое проявление ограниченного и местно распространенного рака предстательной железы.

Ограниченное заболеваниеМестно-распространенная опухоль
Учащенное мочеиспусканиеГематурия
Затрудненное начало мочеиспусканияБолезненное мочеиспускание
Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыряНедержание мочи
Вялая струя мочиБоль в пояснице или анурия из-за обструкции мочеиспускания
Императивные позывы на мочеиспусканиеБоль в промежности и над лобком
Недержание мочиСимптомы почечной недостаточности
Гемоспермия
Импотенция
Симптомы вовлечения прямой кишки в опухолевой процесс

Для того, чтобы более или менее унифицировать оценку состояния больных, тяжесть симптомов оценивают по Международной шкале (IPSS, см. таблицу). Из восьми вопросов семь из них касаются отдельных симптомов проявления болезни, и один направлен на оценку качества жизни болезни.

Таблица 13. Тяжесть симптомов заболевания предстательной железы оценивают по Международной шкале (IPSS) : 0-8 легкие, 9-19 умеренные, >20 тяжелые.

НетМенее чем 1 раз за 5 актов мочеиспусканияМенее чем половину времениПримерно половину времениБолее половины времениПочти всегдаЧисло баллов
1. Неполное опорожнение мочевого пузыря. Как часто Вы испытывали неполное опорожнение мочевого пузыря после мочеиспускания за последний месяц?012345
2. Учащенное мочеиспускание. Как часто за последний месяц Вы мочились менее чем через 2 часа после последнего мочеиспускания?012345
3. Прерывистое мочеиспускание. Как часто за последний месяц во время мочеиспускания Вы несколько раз останавливались и начинали вновь?012345
4. Императивные позывы. Как часто за последний месяц Вы обнаруживали, что вам трудно сдержать мочеиспускание?012345
5. Вялая струя. Как часто за последний месяц Вы отмечали вялую струю?012345
6. Напряжение при мочеиспускании. Как часто за последний месяц Вы чувствовали, что вам приходится делать усилие или напрягаться при мочеиспускании?012345
7. Никтурия. Как часто за последний месяц Вам приходилось вставать ночью до утреннего пробуждения чтобы помочиться?012345
Общее число баллов IPSSОтличноХорошоВ основном нормальноСмешанное чувствоВ основном неважноПлохоУжасно
Качество жизни из-за нарушения мочеиспускания. Если Вам придется до конца жизни находиться в теперешнем состоянии, как Вы к этому отнесетесь?0123456

Симптомы ограниченного и местно-распространенного рака предстательной железы. Симптомы обструкции мочевыводящих путей, как было отмечено выше, встречаются довольно часто и обычно сопровождаются рядом других проявлений болезни. Так при прорастании опухолью простатической части уретры возникает гематурия и болезненное мочеиспускание. В том же случае, если в опухолевый процесс вовлекается сфинктер мочеиспускательного канала, развивается недержание мочи. В подобной ситуации врачу необходимо дифференцировать недержание мочи из-за хронической задержки и переполнения мочевого пузыря с опухолевым поражением сфинктера. При хронической задержке все симптомы возможно устранить при помощи трансуретральной резекции предстательной железы.

Прорастание опухоли в окружающие ткани может вовлечь и сосудисто-нервный пучок, проходящий вдоль боковой поверхности простаты, что в свою очередь может сказаться на потенции больного. Вовлечение в опухолевый процесс промежуточного или надлобкового нерва чаще всего вызывает боли в промежности. Этот возможный вариант возникновения болей необходимо учитывать, когда речь идет о подозрении на простатит.

Местно-распространенный рак предстательной железы может прорасти в дистальный отдел прямой кишки и сдавить ее просвет. В подобных случаях заболевание будет проявляться запорами, тенезмами кровотечениями, выведением слизи из прямой кишки, вплоть до толстокишечной непроходимости.

Диссеминированный рак предстательной железы. Появление отдаленных метастазов рака предстательной железы меняет и клиническое проявление болезни.

В России до 70% больных раком предстательной железы обращаются к врачу уже в 3-4 стадии заболевания, при наличии метастазов. Основной симптом, который заставляет больного обращаться к врачу - это боли, которые появляются при метастазах в кости. Локализация болей обычно соответствует локализации метастазов, за исключением конечностей, где боли могут быть проводниковыми - из-за сдавления нервных корешков при метастатическом поражении позвоночника. Боли имеют тенденцию постепенно усиливаться. Особенно резкие боли возникают при патологических переломах, например шейки бедра. Метастазы в позвоночнике могут привести к сдавлению спинного мозга, что в свою очередь, может вызвать параплегию.

У некоторых больных клинические проявления заболевания определяются метастазами в лимфатические узлы. На первых порах увеличиваются запирательные и внутренние подвздошные лимфатические узлы, которые по мере роста опухоли вовлекают в процесс окружающие органы и ткани - уретру, мочевой пузырь, мочеточники. Соответственно и клиническое проявление болезни определяется степенью вовлечения перечисленных органов в опухолевое поражение. Например, сдавление или прорастание мочеточников, может вызвать обструкцию мочеточников, что в свою очередь, может привести к анурии. Диссеминация опухоли может привести к поражению практически любой группы лимфатических узлов: шейных, паховых, надключичных, подвздошных и т.д. Состояние больного постепенно ухудшается, наступает кахексия, дизурия, кровотечения. В начальных стадиях рак предстательной железы практически клинически не проявляется, и его выявляют обычно случайно, после трансуретарльной резекции доброкачественной гиперплазии простаты, либо после морфологического изучения материала, полученного после надлобкового удаления узлов по поводу доброкачественной гиперплазии. Примерно у 5-10% мужчин после названных операций выявляется рак; из них у 2/3 обычно - высокодифференцированные опухоли, которые занимают менее 5% иссеченной ткани. По международной классификации TNM - это Т1а. Менее дифференцированные опухоли, занимающие более 5% иссеченной ткани, будут относиться к стадиям T1b или T1c. Тем не менее полагаться на гистологическое исследование материала, полученного после трансуретральной резекции предстательной железы, необходимо осторожно, так как при этом удаляется в основном ткань из переходной зоны простаты, в которой рак развивается только в 15-25% случаев. При этом возможны два варианта оценки. Если опухоль располагается в переходной зоне, она может быть полностью удалена при ТУРе. При множественно-очаговой форме опухоль может остаться неудаленной, а в полученном материале возможно отсутствие опухоли.

Таблица 14. Клинические проявления диссеминированного рака предстательной железы.

Симптомы заболевания
1. Боли в костях пораженных метастазами (чаще всего боли в пояснице и костях таза)
2. Параплегия, ишалгия из-за сдавления спинного мозга
3. Отеки ног, связанные с поражением лимфатических узлов и сдавлением вен
4. Увеличение лимфатических узлов
5. Боль в пояснице возможна с появлением олигурии и анурии из-за обструкции мочеточников
6. Похудание, кахексия, сонливость, кишечное кровотечение

Глава 4. Диагностика рака предстательной железы

Тщательно собранный анамнез помогает установить некоторые особенности заболевания. Симптомы рака предстательной железы, особенно дизурия, развиваются быстро. Иногда постепенно ухудшается общее состояние, больной жалуется на слабость, похудание. Внешний вид пациента изменяется только при далеко зашедшем опухолевом процессе. Истощение и выраженная бледность кожи наблюдаются редко. При осмотре следует обращать внимание на состояние лимфатических узлов, печени, почек, мочевого пузыря, определять количество остаточной мочи. При возникновении подозрения на рак предстательной железы в первую очередь принято проводить три необходимых исследования:

I. Пальцевое исследование простаты.
II. Определение уровня простато-специфического антигена (ПСА).
III. Ультразвуковое исследование (УЗИ) простаты, при показаниях -одновременно с биопсией.

Пальцевое исследование прямой кишки. Пальцевое исследование прямой кишки - самый простой, дешевый и безопасный метод диагностики рака предстательной железы. Однако результаты исследования во многом определяются размерами опухоли и ее локализацией. Пальпация железы осуществляется в коленно-локтевом положении больного, либо при лежании на правом боку. В результате пальпации врач может выявить следующие симптомы опухоли предстательной железы.

1. Ассиметричная предстательная железа.

2. Плотной или деревянистой консистенции части предстательной железы. Плотность может определяться в виде отдельных узлов, либо различной величины инфильтратов, вплоть до перехода их на стенки таза.

3. Неподвижность железы вследствие сращения ее с окружающими тканями.

4. Пальпируемые семенные пузырьки.

Данные, полученные при пальпации, не всегда легко интерпретировать, так как ложно положительный диагноз рака предстательной железы возможно поставить при следующих обстоятельствах:

1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

2. Камни предстательной железы.

3. Простатит.

4. Флеболиты стенки прямой кишки.

5. Полипы или рак прямой кишки.

6. Аномалии семенных пузырьков.

Результаты пальпации безусловно очень трудно дифференцировать от перечисленных заболеваний, но зато они являются вескими основаниями для дальнейшего обследования больного. В среднем только у одной трети случаев пальпируемых узлов предстательной железы впоследствии гистологически верифицируют рак простаты.

Определение уровня простато-специфического антигена (ПСА). Поскольку простато-специфический антиген имеет большое значение не только для диагностики, но и для лечения и прогноза рака предстательной железы, более подробно остановимся на этом маркере.

В скрининговых программах традиционно используют пороговый уровень в 4 нг/мл для всех возрастных групп. Использование предложенного уровня снижает количество ложно-положительных определений при гиперплазии предстательной железы.

Уровень ПСА в сыворотке крови может быть повышен по следующим причинам:
- рак простаты,
- доброкачественная гиперплазия простаты,
- наличие воспаления или инфекции в простате,
- ишемия или инфаркт простаты,
- эякуляция накануне исследования.

Диагностическая значимость почти всех опухолевых маркеров ограничена из-за ложно-положительных значений, наблюдаемых при некоторых незлокачественных патологиях. Длительно ведутся споры о том, оказывает ли пальпаторное обследование предстательной железы влияние на уровень ПСА в сыворотке. Некоторые авторы (Brawer et аl., 1988) считают, что такого влияния практически нет, другие наблюдали значительные изменения в уровне маркера после массажа простаты, хотя и не во всех случаях (Stamey et аl., 1987). С другой стороны, несомненно, инвазивные методы (трансуретральная биопсия или трансуретральная резекция простаты) приводят к значительному повышению сывороточного уровня ПСА. Stamey с соавторами (1987) в детальном исследовании показали, что при массаже простаты концентрация ПСА в сыворотке крови через 5 минут увеличивалась в 1.5-2 раза, и наиболее высокой была у больных с клиническими признаками гипертрофии. У больных, у которых массаж комбинировался с цистоскопией, ПСА увеличивался в 4 раза, а сразу же после биопсии перинеальных лимфоузлов и трансуретральной резекции - в 50-60 раз.

Из незлокачественной патологии предстательной железы простатиты острые или хронические могут приводить к значительному повышению ПСА (Dalton et аl., 1989). Доброкачественные гиперплазии могут давать высокую частоту ложно-положительных результатов, причем экспрессия антигена зависит от величины железы (Eicoreetal., 1987; Hudson et аl., 1989). Так Stamey с соавторами (1987) показали, что уровень ПСА у группы больных с гиперплазией предстательной железы перед операцией варьировал от 0.3 до 37 нг/мл и превышал уровень в 2.5 нг/мл у 86% тех больных, у которых вес резицированной ткани был от 6 до 36 грамм. Подсчитано, что концентрация ПСА в сыворотке больных с гиперплазией предстательной железы составляет 0.31 -0.2 нг/г гипертрофированной ткани. Частота ложноположительных значений при гиперплазии предстательной железы при пороговом уровне 4нг/мл по данным литературы колеблется от 20 до 55%.(Armitage et аl., 1988; Lange et аl., 1986; Hudson et аl., 1989). Другие авторы утверждают, что высокие значения ПСА при доброкачественных новообразованиях предстательной железы не так уж и редки.

Однако наибольшее значение определения ПСА безусловно имеет для диагностики рака предстательной железы. Следует отметить, что из трех основных исследований: определения ПСА, ректального и ультразвукового исследования предстательной железы - определение простато-специфического антигена имеет наименьшее количество ложноoтрицательных результатов и наибольшую специфичность. Серийный скрининг с применением ПСА в 2 раза увеличивает долю диагностики рака простаты в стадии Т1-Т2, в то время как пальцевое ректальное исследование выявляет лишь 30% гистологически подтвержденного рака той же стадии. До 90% рака простаты, выявляемого с помощью определения ПСА, приходится на поздние стадии заболевания. Чувствительность метода недостаточна для определения латентного, фокального, высокодифференцированного рака простаты. Так, Oesterling J. (1993) установил, что 20-40% всех злокачественных новообразований предстательной железы сопровождаются нормальной концентрацией ПСА в сыворотке крови. В то же время этот показатель при Т3-Т4 стадиях заболевания бывает положительным почти в 100% случаев.

При сравнении предоперационных уровней ПСА с результатами, полученными после простатэктомии, многие авторы отмечают высокую чувствительность и четкую корреляцию со стадией заболевания. Так из ряда работ (Stamey et аl., 1987, 1989), создается впечатление, что концентрация ПСА в сыворотке нелеченных больных пропорциональна объему опухоли в ткани простаты. Несмотря на определенную вариабильность предоперационных уровней ПСА у больных с клиническими стадиями А и В, показано, что его уровни ниже 15 нг/мл и выше 40 нг/мл являются достаточно четкими признаками отсутствия или наличия пенетрации капсулы, инвазии в семенные пузырьки и метастазов в тазовые лимфоузлы, хотя и при уровнях ПСА 15 нг/мл иногда возможна инвазия в капсулу железы.

Увеличение уровня ПСА до больших значений (около 20 нг/мл и выше) является высокоспецифичным даже при нормальных показателях ректального пальцевого исследования простаты. Поэтому при высоких цифрах ПСА биопсия предстательной железы должна проводится обязательно. Уровень ПСА более 50 нг/мл указывает на экстракапсулярную инвазию в 80% случаев и поражение регионарных лимфатических узлов у 66% больных (Stanley et аl., 1990). Исследования Rana et аl. (1992) показали, что результаты ПСА более 100 нг/мл указывают на 100% метастазирование (регионарное или отдаленное).

Наибольшие трудности возникают при интерпретации значений ПСА в диапазоне от 4 нг/мл до 20 нг/мл. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что частота рака простаты у пациентов с концентрацией общего ПСА от 4 до 15 нг/мл и нормальными данными при пальцевом ректальном исследовании простаты достигает по разным данным от 27 до 37%.

Основным для клиницистов является осознание возможности выявления с помощью ПСА субклинических форм рака простаты без признаков экстра-капсулярной инвазии (стадии Т1 и Т2), когда возможно выполнение радикальной простатэктомии. По данным Myrtle et аl. (1986) показатели ПСА в сыворотке более 4 нг/мл наблюдались у 63% больных раком простаты стадии Т1 и у 71% - стадии Т2. В то же время, при экстракапсулярных поражениях (стадии Т3 и Т4) повышение ПСА наблюдалось в 88% случаев. В данной ситуации с целью более точной интерпретации повышенных значений общего ПСА весьма желательно исследование концентрации свободного ПСА и расчет соотношения "свободный ПСА/общий ПСА".

Помимо первичной диагностики рака простаты, определение ПСА широко применятся в следующих случаях:

1. После радикальной простатэктомии через несколько недель ПСА перестает определяться. Регулярные контрольные исследования (каждые 3 месяца) позволяют своевременно выявить рецидив заболевания в случае повышения ПСА. Если же показатели ПСА нормальны и нет клинических симптомов болезни, то исключаются другие исследования.

2. У больных, получавших лучевую терапию, отмечается значительное снижение уровня ПСА в сыворотке крови, что свидетельствует об эффективном лечении. В то же время, повышение ПСА говорит о малой чувствительности опухоли к проводимому лечению, либо о рецидиве заболевания. Следует отметить, что снижение ПСА до нормальных цифр коррелирует с уровнем антигена до лечения. Пациенты с показателями ПСА до лечения неболее 20 нг/мл имели нормальные показатели ПСА после лечения в 82% случаев. В то же время, у больных с более высокими цифрами ПСА до лечения этот процент составлял лишь 30%. Большинство пациентов со стабильным снижением ПСА оставались в ремиссии в течение последующих 3-5 лет.

3. Целесообразно определять ПСА у больных, получающих терапию антиандрогенами. Повышение уровня ПСА говорит о прогрессировании заболевания и о необходимости сменить характер лечения.

При антиандрогенном лечении уровень ПСА в сыворотке крови является точным индикатором успеха или неуспеха терапии. После начала терапии уровень ПСА быстро снижается у 50% больных (от 85 до 2.1 нг/мл), в то время как в отсутствие ответа величина ПСА не изменяется (Hudson et аl., 1989). Прогрессирование болезни наблюдалось в 50% случаев, когда уровень ПСА не снижался ниже 10 нг/мл. Это означает, что уровень ПСА не играет прогностического значения до начала терапии, в то время как в процессе лечения ПСА является хорошим индикатором эффективности терапии и хорошо коррелируется, как с выживаемостью, так и с длительностью ремиссии. Согласно Stainey (1989), повышение уровня ПСА через 6 месяцев после начала терапии может служить в качестве оценки чувствительности к проводимой терапии.

Ультразвуковая диагностика рака предстательной железы. Ультразвуковое исследование нашло очень широкое применение в диагностике многих заболеваний предстательной железы, в том числе и рака. Особенно интерес к исследованию проявился с введением трансректальной ультразвуковой томографии. Современные трансректальные ультразвуковые датчики обеспечивают очень высокое качество изображения и позволяют детально визуализировать структуру простаты, окружающих ее органов и тканей, а также прицельно взять биопсию из измененного участка железы. В норме неизмененная предстательная железа при ультразвуковом исследовании имеет треугольную форму. Основание железы обращено к прямой кишке, а верхушка - к шейке мочевого пузыря. Наибольший размер железы в поперечном направлении составляет 40-45 мм, в передне-заднем направлений он равен 20-27 мм, в продольном - 35-45 мм. На ультразвуковых томограммах различаются центральная и периферическая зоны простаты, которые обычно занимают большую часть предстательной железы. При ультразвуковом исследовании периферическая зона имеет однородную структуру и характеризуется отражениями средней интенсивности. Центральная зона расположена вокруг простатического отдела уретры, имеет ячеистую структуру, а по эхогенности ниже периферической зоны. При осмотре области шейки мочевого пузыря выделяется гипоэхогенная фибро-маскулярная строма, не содержащая желез, которая формирует переднюю часть простаты. Как считает В.Н. Шолохов (1997), с возрастом при развитии доброкачественной гиперплазии или при воспалительных заболеваниях центральная и периферическая зоны железы могут не дифференцироваться. Простатический отдел уретры выглядит в виде гипоэхогенного тяжа, проходящего в черную центральную зону железы.

Простата окружена перипростатической жировой клетчаткой и фасцией, которые формируют гиперэхогенный пограничный слой, который часто описывается как капсула железы. Истинная капсула простаты, если ее удается визуализировать, определяется в виде очень тонкой гипоэхогенной прерывистой линии по поверхности железы.

Семенные пузырьки визуализируются в виде симметричных гипоэхогенных тяжей, расположенных между простатой и мочевым пузырем размерами 2 х 7 см.

Как уже отмечалось выше, рак чаще всего развивается в периферической зоне простаты. Учитывая эту особенность, проще проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями. Выявляемые структурные изменения, локализирующиеся в пределах центральной зоны, с большей вероятностью могут быть отнесены к проявлению доброкачественного процесса, в то время как обнаружение структурной перестройки, локализующейся в периферической зоне, чаще соответствует злокачественной опухоли.

Периферическая зона занимает 75% объема простаты, и в этой части железы рак возникает в 80% случаев. Большей частью опухоль располагается на глубине 3-4 мм от пограничною слоя. Центральная зона занимает около 20% объема железы. В этой части простаты развивается только 5% злокачественных новообразований. Вокруг простатического отдела уретры располагается тонкий участок железистой ткани - так называемая переходная зона. В норме она практически не дифференцируется от центральной зоны и занимает всего 5% объема простаты. В переходной зоне рак развивается в 20% случаев (Шолохов В.Н., 1997).

Наиболее характерными признаками рака простаты, локализующегося в периферической зоне, является наличие одного или нескольких узлов неправильной формы и пониженной эхогенности (рис. 4).

Рис. 4. Трансректальное исследование предстательной железы (продольная плоскость на границе периферической и переходной зоны), опухолевый узел (указан стрелкой) не выходящий за пределы органа. Признаков пенетрации капсулы нет.
Диагноз: рак предстательной железы.

Нередко узел окружен гиперэхогенным ободком, что объясняется фиброзной реакцией соединительной ткани предстательной железы, окружающей опухолевый очаг. По мере роста опухоли появляются бугристые контуры железы с признаками пенетрации пограничного слоя (рис. 5 и рис. 6).

Рис. 5. Рак предстательной железы. Опухолевый узел в периферической зоне левой доли, инфильтрирует заднебоковую поверхность железы и перипростатической клетчатки.

Рис. 6. Трансректальное исследование предстательной железы (поперечная плоскость). Опухолевый узел в периферической зоне левой доли. Отмечается деформация наружного контура железы, признаки пенетрации собственной капсулы. (Т3) Диагноз: рак предстательной железы.

Особенно большое значение имеет выявление инфильтрации по передне-боковой поверхности железы, которая недоступна пальцевому исследованию.

Наиболее сложными для диагностики являются опухоли, которые локализуются в центральной и переходной зонах железы. Зачастую, развиваясь на фоне доброкачественной гиперплазии, рак по эхогенности практически не отличается от окружающих тканей, в связи с чем нередко возникают диагностические ошибки, а диагноз устанавливается при гистологическом исследовании удаленного материала во время операции.

По мере увеличения опухолевой инфильтрации стромы железы меняется ее ультразвуковая структура. Ткань железы становится неоднородной, с беспорядочными отражениями низкой интенсивности. Ультразвуковая томография позволяет выявить инфильтрацию капсулы простаты, семенных пузырьков мочевого пузыря, стенки прямой кишки, лимфатических узлов, что, естественно, позволяет уточнить стадию заболевания.

В отличие от рака, гиперплазия предстательной железы обычно развивается в переходной зоне по направлению к внутренней части железы. При этом переходная зона начинает сдавливать центральную и периферическую зону, вызывая их постепенную атрофию. Из центральной и периферической зон и фибромышечных слоев формируется "хирургическая капсула", по которой происходит "вылущивание" гиперплазированных узлов при операции. По мере роста доброкачественной гиперплазии железа приобретает шаровидную форму; при преимущественном росте периуретральных желез отмечается выбухание контура железы в просвет мочевого пузыря и формируется средняя доля, которая растет, оттесняя кпереди и деформируя заднюю стенку мочевого пузыря, сдавливая в значительной степени простатическую уретру и шейку мочевого пузыря. Поскольку доброкачественная гиперплазия предстательной железы не характеризуется инфильтративным ростом, то капсула железы обычно четко прослеживается по периферии среза. Частыми находками при доброкачественной гиперплазии являются мелкие ретенционные кисты и кальцинаты, генез которых связан со сдавлением протоков железы гиперплазированной тканью; располагаются они чаще всего по т.н. хирургической капсуле. При ультразвуковом исследовании простаты порой возникает необходимость проводить дифференциальную диагностику с простатитом. Это вызвано тем, что пальпация предстательной железы при простатите иногда дает результаты, очень похожие на рак. Ультразвуковое исследование в стадии отека и инфильтрации железы выявляет: увеличение железы (рис. 7 и рис. 8), изменение ее формы (чаще шаровидная) и структуры. Снижается эхогенность железы, теряется эхографическая дифференциация железистых и фибромышечных зон.

Рис. 7. Трансректальное исследование предстательной железы (поперечная плоскость). Хронический простатит с участками кальцификации в железе.

Рис. 8. Хронический простатит; усиление кровотока в ткани железы (режим энергетического Доплера).

При абсцедировании простатита - на фоне гипоэхогенной отечной ткани железы появляются анэхогенные зоны, соответствующие зонам некротических изменений. Постепенно происходит формирование стенки абсцесса в виде кистозной структуры с толстой стенкой и жидкостным неоднородным содержимым . При хроническом простатите эхоструктура железы может быть практически не изменена, либо выявляются диффузные повышенной эхогенности структуры в результате клеточной инфильтрации и склеротических изменений. Определяются кальцинаты и мелкие ретенционные кисты.

Описанные три основных метода диагностики в дальнейшем требуют обязательного морфологического подтверждения заболевания. С этой целью выполняется пункционная биопсия, которая наиболее достоверна при выполнении ее под контролем ультразвука. Особенно это касается обследования больных с малыми образованиями.

Биопсию предстательной железы можно производить через промежность, трансректально или трансуретральным доступом. Открытая биопсия применяется крайне редко. Трансуретральная резекция предстательной железы не только позволяет уточнить диагноз, но и обеспечивает восстановление мочеиспускания.

Трансвезикальная биопсия предстательной железы - вынужденная манипуляция у больных с подозреваемым раком предстательной железы, у которых в связи с острой задержкой мочеиспускания, обострением хронического пиелонефрита и высокой азотемией возникает срочная необходимость в проведении цистостомии.

В диагностике рака предстательной железы частота ложноотрицательных результатов гистологического анализа кусочков ткани при промежностном и трансректальном доступе не превышает 20%.

Осложнения пункционной биопсии встречаются крайне редко и могут быть связаны с повреждением мочевого пузыря и мочеиспускательного канала. Возможна гематурия, гематоспермия, промежностная и позадилобковая гематома. Для профилактики инфекционных осложнений, которые составляют около 2%, за сутки до биопсии и после нее назначают антибиотики.

В некоторых сложных случаях дифференциальной диагностики с успехом применяют цитологическую диагностику рака предстательной железы. Для цитологического исследования используют аспират из предстательной железы.

Цистоскопия является вспомогательным методом диагностики. При проведении цистоскопа может отмечаться девиация мочеиспускательного канала опухолевыми узлами. При цистоскопии удается обнаружить асимметричную деформацию шейки мочевого пузыря. В месте прорастания опухолью предстательной железы стенки мочевого пузыря определяется разрыхленность слизистой оболочки, фибриновые налеты, язвы или опухолевые разрастания, при этом трудно решить - прорастает ли опухоль из предстательной железы в мочевой пузырь или опухоль пузыря в железу.

Из методов диагностики рака предстательной железы заслуживает внимания рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография. Получаемая при этом информация соответствует таковой при ультразвуковом исследовании. На томограммах также видны структура предстательной железы, опухолевые узлы, их величина, степень прорастания капсулы, инфильтрация мочевого пузыря, семенных пузырьков, окружающей клетчатки. Эти методы, однако, оказались не более точными, чем трансректальное УЗИ при определении стадии ограниченного местного роста рака предстательной железы, и, более того, есть данные, что трансректальное ультразвуковое исследование дает более надежные результаты при оценке стадии заболевания.

Экскреторная урография позволяет оценить функцию почек и уродинамику верхних мочевых путей. Уретероэктазия и уретерогидронефроз являются следствием сдавления тазовых отделов мочеточников опухолью. Такие изменения часто бывают односторонними. При полной обструкции мочеточника происходит выключение почки, при этом тень рентгеноконтрастного вещества на стороне сдавления отсутствует.

Определение стадии заболевания. За установлением диагноза рака предстательной железы одновременно встает вопрос об установлении стадии заболевания, что в конце концов определяет характер будущего лечения. Кратко остановимся на возможностях применяемых методов исследования в установлении стадии заболевания.

Пальцевое исследование прямой кишки. Точность диагностики рака предстательной железы при пальцевом исследовании прямой кишки составляет 30-50%. Часто наблюдается недооценка стадии, поскольку небольшие, расположенные в передних отделах железы опухоли, как правило, не пальпируются; ложноположительные результаты наблюдаются у больных с гиперплазией предстательной железы и простатитом. Этот метод однако позволяет выявить рак предстательной железы, когда уровни ПСА остаются в пределах нормы, и предоставляют хотя не точные, но полезные данные о стадии заболевания. Пальпируемый неподвижный опухолевый инфильтрат или прорастание в кишку говорят о далеко зашедшем опухолевом процессе (Т4).

Определение простатического специфического антигена. При оценке отмечается достаточно четкая корреляция между уровнями ПСА и гистологической (и в меньшей степени клинической) стадией рака предстательной железы. У каждого конкретного больного корреляция не столь сильна из-за значительного перекрывания пределов различных возрастных норм. Уровни 10-20 нг/мл часто являются показателем опухоли, прорастающей за пределы капсулы предстательной железы, уровни выше 40 нг/мл свидетельствуют о наличии метастазов.

Хотя сывороточные уровни ПСА сами по себе не являются надежным показателем стадии заболевания, их можно использовать, чтобы избежать некоторых исследований. Выдвинуто предположение, что больным с вновь выявленным раком предстательной железы без симптомов поражения костей и при уровнях ПСА не выше 10 нг/мл не требуется проводить сцинтиграфию костей для определения стадии. У таких больных вероятность метастазов в костях приближается к нулю, хотя многие практические врачи считают этот метод исследования основным, так как при его помощи можно диагностировать "горячие точки", как например, остеоартроз позвоночника, который позже может создать путаницу в оценке симптомов. По данным Walsh et Partin (1994) при предоперационном ПСА < 4нг/мл и при сроке наблюдения 4 года у 92% больных не наблюдалось биохимического рецидива. При ПСА 4-10 нг/мл рецидива не было у 83% больных. При ПСА 10-20 нг/мл биохимического рецидива не было у 56%. И при ПСА > 20нг/мл рецидива не было только у 45%.

Казалось бы приведенные цифры убедительно показывают значимость ПСА для прогноза заболевания, но тем не менее надо принимать во внимание и другие исследования. По данным Элиса (1994) у 21% больных с ПСА < 4нг/мл был обнаружен рак, т.е., ПСА не является надежным критерием для установления стадии заболевания. На настоящий момент можно ориентироваться на следующие показатели ПСА. При ПСА свыше 40 нг/мл вероятность наличия метастазов в лимфатических узлах достигает 50%, поэтому выполнение тазовой лимфаденэктомии становиться необходимым. При ПСА < 10 нг/мл у нелеченных больных и показателе Глисона < 7 тазовая лимфаденэктомия может не выполняться.

Последнее время все чаще стали говорить об использовании ПСА в совокупности с показателем Глисона и пальцевого исследования простаты для диагностики лимфогенных метастазов. Например, если у больного определена клиническая стадия Т2а и число баллов Глисона - 3, при уровне ПСА 6 нг/мл ему не показана двусторонняя биопсия тазовых лимфоузлов для определения стадии, поскольку в этом случае вероятность метастазов в тазовых лимфоузлах приближается к нулю. Таким образом, ПСА - это ценный метод, который используется для оценки стадии в случаях вновь выявленного рака предстательной железы.

Ультразвуковое исследование предстательной железы. Возможности обычной трансабдоминальной эхографии ограничены: можно определить размеры железы, состояние капсулы, симметрию железы, объем остаточной мочи, однако выявление тонких изменений внутренней структуры железы и характера патологических изменений возможно только при поведении трасректального ультразвукового исследования.

При УЗИ основным диагностическим параметром является снижение эхогенности, но то же самое наблюдается и при других заболеваниях. Поэтому вероятность ошибки в установлении диагноза и соответственно стадии заболевания велика, особенно при небольших опухолях. Специфичность при диагностике рака предстательной железы составляет в среднем 20-30%.

Поиск метастазов при раке предстательной железы направлен на исследование регионарных лимфатических узлов и костей, где в первую очередь определяются метастазы. Диагностика лимфогенных метастазов в малом тазу сложна и имеется большая вероятность допущения ошибки (50-60%) даже при применении всех современных методов диагностики. Ультразвуковое исследование, рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансовая томография - могут выявить метастазы, когда размер их превышает 2 см в диаметре, однако эти методы диагностики не позволяют обнаружить мелкие и микроскопические метастазы. Следует при этом отметить и то, что выявляемые увеличенные лимфатические узлы далеко не всегда поражены метастазами и при гистологическом исследовании находят только их гиперплазию.

Самая надежная информация получается после тазовой лимфаденэктомии, которая выполняется либо во время операции простатэктомии, либо как самостоятельное вмешательство.

Согласно Щуберту Е. и Венерту Е. (1985), путем тазовой лимфаденэктомии авторы выявили высокую частоту микрометастазов в тазовые лимфоузлы, которые не выявляются традиционными методами исследования. При этом гистологическое строение метастазов в лимфоузлах не всегда соответствовало строению первичной опухоли. Этим обуславливается необходимость лимфаденэктомии с гистологическим исследованием лимфоузлов методом ступенчатых срезов.

В последние годы тазовая лимфаденэктомия выполняется эндоскопически.

Сцинтиграфию костей, как правило, выполняют в случае вновь выявленного рака предстательной железы для оценки исходного состояния. Однако это метод при стандартном обследовании стали использовать реже, так как было доказано, что уровни ПСА являются более надежным диагностическим критерием при метастазах в кости; кроме того, последний метод дешевле. Таким образом, в 50% случаев рака предстательной железы при уровнях ПСА ниже 20 нг/мл сцинтиграфия костей считается не показанной.

Характерные изменения определяют при рентгенографии костей таза и поясничного отдела позвоночника, при их местатическом поражении, которые носят чаще остеобластический, реже остеолитический или смешанный характер. Вследствие чередования остеобластических и остеолитических участков, кости таза имеют пятнистый, мраморный вид.

Несмотря на применение всех современных методов диагностики рака предстательной железы все же допускается большой процент ошибок в установлении стадии заболевания. Как видно из приведенной таблицы 15 (данные Цинке, 1994), из 3170 больных правильное стадирование было только у 1497 больных (47%), после операции установлена стадия рТ3 у 1339 больных (42%) , метастазы в лимфатические узлы у 334 больных (11%), и опухоль по линии разреза была выявлена у 770 (24%) больных. В основном ошибки допускались в клиническх стадиях Т2b и с. Хотя ошибки были и при опухоли размерами Т1а и б. В большом проценте случаев клинически имеется занижение стадии болезни. Необходимо тщательное и полное предоперационное обследование. Тем не менее:

1) точное стадирование рака предстательной железы до операции ограничено;

2) у 20% больных с дооперационной стадией Т1а при гистологическом исследовании обнаруживают опухоль более 1 см3;

3) у 26% больных с дооперационным стадированием Т1б выявлена пенетрация капсулы, у 10% - инвазия семенных пузырьков;

4) у 37% больных с дооперационной стадией T1c найден распространенный рак (пенетрация капсулы), или опухоль по краю резекции, или инвазия семенных пузырьков, или наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы).

Таблица 15. Ошибки клинического стадирования 3170 больных, подвергнутых радикальной простатэктомии по поводу клинически локализованного РПЖ (стадии Т2с и меньше) (Zincke et аl., 1994).

Клиническая стадияЧисло больных (%)Паталогоанатомическая стадия
Ограничена предстательной железойрТ3PN+Опухоль по линии резекции
Т1а49 (1.5%)44 (88%)4 (8%)1 (2%)2 (4%)
T1b177 (5,6%)120 (68%)46 (16%)11 (6%)35 (20%)
Т2а897 (28%)512 (57%)330 (37%)55 (6%)140 (16%)
T2b,с2047 (65%)82 (40%)959 (47%)267 (13%)593 (29%)
Всего:3170 (100%)1497 (47%)1339 (42%)334 (11%)770 (24%)

Остановимся на значении степени дифференцировки опухоли и показателя Глисона. Каково их значение для решения вопроса о выборе метода лечения больного. Понятно, что целесообразность простатэктомии определяется:

1) наличие или отсутствие пенетрации опухолью капсулы простаты;
2) наличие опухоли по краю разреза;
3) по объему опухоли;
4) инвазия семенных пузырьков;
5) метастазы в лимфатических узлах.

При просмотре этих показателей у больных после простатэктомии в зависимости от показателей Глисона выяснилась прямая закономерность: чем меньше показатель Глисона, тем меньше вероятность большого распространения опухоли. И наоборот, чем больше показатель Глисона, тем больше вероятность распространения опухоли за пределы капсулы, тем больше вероятность рецидива опухоли (таб. 16).

Таблица 16. Корреляция между показателями Gleason и гистологическими данными простатэктомии.

Гистологические данныеGleason
5678-10
Пенетрация капсулы16%24%62%85%
Опухоль по краю разреза20%29%48%59%
Инвазия семенных пузырьков1%4%17%48%
Метастазы в лимфоузлы1%2%12%24%
Средний объем опухоли (см3)2.22.75.14

Так при показателе Глисона 8-10 пенетрация капсулы встречается чаще в 4 раза, чем при показателе 5, опухоль по краю разреза в 3 раза, объем опухоли больше в 2 раза, инвазия семенных пузырьков в 48 раз и метастазы в лимфатических узлах в 24 раза.

Исходя из приведенных данных можно сделать следующие выводы:

1. У больных с показателями Глисона 8-10 и метастазами в лимфатические узлы операция не целесообразна. Тем не менее, если больной все же оперируется с показателем Глисона 8-10 необходимо перед простатэктомией произвести срочное гистологическое исследование всех лимфатических узлов удаляемых во время тазовой лимфаденэктомии. При подтверждении метастазов простатэктомия не выполняется.

2. При показателе Глисона менее 8 лимфатические узлы можно исследовать в плановом порядке.

3. При показателе Глисона 7 больного следует оперировать.

4. При показателе Глисона менее 7 в зависимости от возраста, общего состояния больного можно наблюдать.

С целью подтверждения сказанного, в качестве примера, приведем данные Walsh (1993). Из 185 больных в стадии Т2, которым произведена простатэктомия - через 5 лет у 13% возникли рецидивы опухоли, а показатель Глисона у них был менее 7, в то время как у больных с показателем Глисона 7 прогрессирование опухоли отмечено у 59% больных.

Глава 5. Скрининг рака предстательной железы

В предыдущей главе мы подробно остановились на современных методах диагностики. Но встают вопросы: как использовать все упомянутые исследования, когда, в какой последовательности, с какого возраста. Эти вопросы обусловлены тем, что рак предстательной железы в I и II стадии заболевания клинически не проявляется, т.е. начальные стадии болезни можно выявить только активными профилактическими обследованиями мужского населения. О ценности массовых обследований мужчин для выявления рака предстательной железы мнения противоречивы (табл. 17). Существует значительное расхождение между распространенностью заболевания с клиническими проявлениями и распространенностью микроскопических очагов рака. Кроме того, невозможно точно предсказать, у какой категории больных заболевание будет прогрессировать. Таким образом, раннее выявление рака с клиническим проявлениями пока еще не предоставило убедительных доказательств увеличения выживаемости. Нет сомнений, что раннее выявление должно снижать частоту осложнений и таким образом улучшать качество жизни и увеличивать выживаемость. Однако у пожилых мужчин положительный эффект может быть не столь значительным, как у более молодых больных, так как вероятность значительного прогрессирования заболевания в течение жизни у них ниже.

Таблица 17. Массовые обследования на рак предстательной железы.

Преимущества:
- Наличие простых методов обследования (ПСА, пальцевое исследование предстательной железы)
- Выявление опухоли на ранних стадиях, когда возможно полное излечение
- Благоприятное психологическое действие на мужчин, чьи результаты оказались отрицательными
- Могут уменьшить частоту осложнений и смертность от рака предстательной железы.

Недостатки:
- Высока вероятность выявления медленно растущих опухолей
- Эффективность в отношении снижения смертности не доказана
- Некоторые выявленные случаи могут никогда не перерасти в заболевание с клиническими проявлениями
- Ложноположительные результаты настораживают больных
- Дорогостоящие методы, требующие больших временных затрат
- Биопсия под контролем трансректального УЗИ осложняется инфекцией в 2% случаев.

Для ранней диагностики рака предстательной железы необходимо решать задачи: по какой методике проводить осмотры, какие исследования целесообразно использовать, насколько они чувствительны и специфичны, и что дает ранняя диагностика для результатов лечения рака предстательной железы. Хотя на первый взгляд поставленные вопросы кажутся простыми, но далеко не все до сих пор решены, и дискуссии вокруг них продолжаются. Поэтому остановимся подробнее на скрининге рака предстательной железы.

В настоящее время программы скрининга, направленные на раннее выявление опухолевых заболеваний, рассматриваются как основные составляющие противораковой борьбы. Успех скрининга зависит от таких факторов, как биологические особенности и клиническое течение опухолевого процесса, методов исследования, их чувствительности, специфичности и правильного выбора критериев эффективности.

В последние годы возник повышенный интерес к проблеме скрининга рака предстательной железы в связи с тем, что он является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований мужчин. В некоторых развитых странах, как мы уже отмечали выше, смертность при этом заболевании занимает второе место среди всех причин смертности от рака. Рост заболеваемости раком предстательной железы и в определенной степени увеличение смертности от рака предстательной железы происходят значительно быстрее увеличения продолжительности жизни населения. Причины происходящего пока не установлены. На ранних стадиях заболевания рак предстательной железы клинически не проявляется, а появление симптомов болезни чаще всего связано с далеко зашедшим опухолевым ростом. Поэтому приблизительно у половины больных в момент обращения опухоль распространена за пределы предстательной железы. В таких случаях прогноз очень плохой, так как средняя выживаемость не превышает 30 месяцев.

Когда заболевание ограничено предстательной железой, результаты хирургического или лучевого лечения хорошие: средняя выживаемость для больных раком предстательной железы в стадии В (клиническая стадия) превышает 15 лет. В течение последних 10 лет применение методов ранней диагностики и лечения на ранних стадиях оправдывают растущий интерес к проблеме скрининга рака предстательной железы. Несмотря на публикации и благоприятные результаты отдельных исследований по ранней диагностике рака предстательной железы, поддерживаемые рядом авторов, это не привело к развитию скрининга на уровне популяции. И в то же время в отсутствии перспектив первичной профилактики скрининг рака предстательной железы в последние годы рассматривается как возможный путь снижения смертности отданной формы рака. В настоящее время наиболее эффективными методами раннего выявления рака предстательной железы является комбинация пальпаторного исследования через прямую кишку, определение специфического антигена предстательной железы (ПСА) и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) (Woolf H.S., 1994; Schwab L. с соавт; 1991).

Так Lee с соавт. в 1988 г. обследовали самостоятельно обратившихся 784 мужчины старше 60 лет. Исследованием было предусмотрено сравнить клиническую значимость ТРУЗИ и метода пальцевой ректальной пальпации в выявлении рака предстательной железы. С помощью ТРУЗИ было обнаружено 20 случаев, пальцевым методом - 10 случаев рака предстательной железы. Чувствительность ТРУЗИ оказалась в 2 раза выше по сравнению с пальцевым методом. Проведенные в США исследования (Metlin С с соавт., 1991) показали, что чувствительность ТРУЗИ значительно выше пальцевого исследования (77.7% против 57.9%; р < 0.05). Данный проект является одним из крупнейших исследований по изучению эффективности раннего обнаружения рака предстательной железы и имеет ряд особенностей. В исследовании приняло участие 10 медицинских учреждений, представляющих различные штаты страны. Две тысячи девятьсот девяносто девять мужчин в возрасте 55-70 лет на протяжении пяти лет проходили ежегодное обследование, включающее пальцевой метод, ТРУЗИ и определение уровня ПСА. Частота обнаружения рака на первом году обследования составила 2.8%, на 2-ом и 3-ем годах 1.9% и 1% соответственно. Анализ выявленных случаев рака показал, что сочетание 3-х диагностических методов способствовало выявлению клинически значимых, потенциально излечимых опухолей. Этот проект считается уникальным исследованием с той точки зрения, что был проведен сравнительный анализ 3-х методов исследования: опухоли, выявленные методом ректальной пальпации, имели тенденцию к более запущенным формам по сравнению с опухолями, обнаруженными только с помощью ТРУЗИ или измерением уровня ПСА.

Это было когортное исследование, в котором проводилась оценка множественных конечных результатов. Однако на основании полученных данных не представляется возможным с уверенностью показать, что смертность от рака предстательной железы можно снизить путем использования доступных методов ранней диагностики. Для этого необходим длительный период прослеживания, который быть может даст важную дополнительную информацию (Mettlin С. с соавт., 1995).

В настоящее время нет также достаточных доказательств в поддержку политики скрининга с использованием ПСА. В связи с этим и возникла необходимость проведения рандомизированных исследований, доказывающих успех скрининга с применением ПСА. Наряду с этим остаются сомнения по вопросу целесообразности использования ПСА в скрининге из-за соображений стоимости-эффективности. Сторонники и критики скрининга признают, что с помощью ПСА можно обнаружить ранние формы рака, но убедительных доказательств влияния маркера на снижение смертности в настоящее время не существует. Кроме того, пока нет и единой точки зрения что считать успехом скрининга и каковы должны быть доказательства признания целесообразности скрининга (Mandelson М. с соавт.; 1995).

Проведенный в последнее время ряд исследований (Catalona W. с соавт., 1991; Brawer М., 1992) продемонстрировал, что использование специфического антигена предстательной железы в качестве скринингового теста, способствовало увеличению степени обнаружения рака предстательной железы по сравнению с уровнем выявления, достигнутом при помощи пальцевого метода. Catalona с соавт.(1991) организовали исследование по определению уровня ПСА у 1653 здоровых мужчин 50 лет и старше. В данном исследовании частота обнаружения рака предстательной железы составила 2.2%. Brawer с соавт. (1992) в аналогичном исследовании у 1249 здоровых мужчин без семейного анамнеза рака предстательной железы обнаружили рак в 2.6% случаях. В работах Catalona с соавт. и Brawer с соавт. доля невыявленных опухолевых образований при использовании только пальцевого метода составила соответственно 32% и 38%. В другом исследовании Catalona с соавт. (1993) показали, что скрининге применением ПСА приводит к выявлению значительного числа локальных форм рака по сравнению, например, с применением только пальцевого метода. В связи с этим возникает вопрос, имеет ли клиническое значение обнаружение непальпируемых опухолей или это микроскопические образования, не имеющие биологического значения для пациента? В результате патоморфологических исследований было установлено, что опухоли предстательной железы меньше, чем 0.5 мл в объеме не являются угрожающими для жизни больного, и к ним надо относиться с выжидательной позиции (Kabablin J.N. с соавт., 1989). По классификации TNM такие опухоли относят к категории T1c. С целью определения клинической значимости опухолей в стадии T1c интенсивному изучению были подвергнуты данные патологических характеристик этих опухолей. Анализ 500 случаев рака предстательной железы в стадии T1c после радикальной простатэктомии показал, что 53-68% случаев рака носили локальный характер. Специалисты обеспокоены тем, что широкое использование ПСА и нарастающее выявление непальпируемых опухолей предстательной железы приведет к тому, что в большинстве случаев эти опухоли будут представлять так называемые "незначительные раки" и будет проводится ненужное лечение (Brawer М. с соавт., 1992; Epstein J. с соавт., 1994). От 11 до 30% опухолей в стадии T1c имеют размеры < 0.5см, они редко прогрессируют клинически, и пока нет надежного метода дифференцирования их от значительных опухолей. Выявить их тенденцию к прогрессированию позволяют повторяющиеся измерения ПСА в процессе наблюдения. Ряд исследователей изучили данные патоморфологического анализа непальпируемых, выявленных с помощью ПСА опухолей предстательной железы в целях получить ответ на два важных вопроса:

1. Данные опухоли представляют клиническую значимость для пациента.

2. Излечимы ли они?

Oesterling J. с соавт. (1993) проанализировали 208 таких случаев рака и обнаружили, что патологоанатомические характеристики опухолей, выявленных с помощью ПСА, очень схожи с таковыми при клинических стадиях Т2а и Т2b рака предстательной железы, выявленных с помощью пальцевого метода и носящих локальный характер. Средний объем опухоли, выявленной с помощью ПСА, составил 6.4 мл в сравнении с 5.2 мл для опухолей, выявленных пальцевым методом. Двадцать три пациента (11%) с непальпируемыми опухолями и 21 больной (10%) с пальпируемыми опухолями имели объем опухоли меньше 0.5 мл. Эти исследования указывают на то, что большинство непальпируемых, выявленных с помощью ПСА опухолей предстательной железы обладают достаточным объемом, чтобы рассматриваться как клинически значимые образования (Scaletsky R. с соавт., 1993).

Ряд патологических процессов в предстательной железе: доброкачественная гиперплазия, острый и хронический простатит и др. могут вызвать повышение уровня ПСА. Фактически около 25% мужчин с гистологически подтвержденным диагнозом доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГП) имеют показатель ПСА выше принятых границ нормы 0.0-4.0 нг/мл.

Partin с соавт. (1990) сравнили отдельные показатели уровня ПСА у мужчин с диагнозом ДГП с таковыми у больных с местно-распространенным раком предстательной железы и обнаружили распределение показателей у этих 2-х групп больных очень схожими. Среднее значение показателей концентрации ПСА составило 5.9 нг/мл для мужчин с ДГП и 5.6 нг/мл для мужчин с раком предстательной железы. С целью совершенствования возможностей ПСА как опухолевого маркера и именно для определения пальпируемых образований в последние годы были разработаны и изучены новые критерии, такие как: плотность ПСА (PSAD) (Brawer М. с соавт., 1992; Benson М. с соавт. 1992; Kalich J. с соавт., 1994), скорость нарастания уровня ПСА (Oesterling J. с соавт., 1993; Carter Н. с соавт., 1994), свободный ПСА (Stenman U. с соавт.,1991), и возрастно-специфические границы уровней ПСА.

Kleer с соавт.(1993), анализируя истории болезни 945 мужчин, перенесших радикальную простатэктомию, подтвердили перекрест показателей ПСА по морфологическим стадиям. Тем не менее 70% из числа пациентов с дооперационным уровнем ПСА меньше 2 нг/мл имели локальные опухоли, и 82% больных с уровнем ПСА более 50 нг/мл имели либо прорастание опухолью капсулы предстательной железы или поражение тазовых лимфатических узлов. Partin А. с соавт. (1993) проанализировали истории болезни 703 мужчин, перенесших радикальную простатэктомию, и разработали таблицы вероятного предсказания морфологической стадии. Исходя из результатов данной работы, сочетание 3-х предоперационных переменных (клиническая стадия, градация Глиссона, уровень ПСА) оказалось более точным для предсказания окончательной морфологической стадии, чем использование каждой из них в отдельности. Учитывая, что ПСА может быть хорошим предсказателем морфологической стадии с условием использования 3-х переменных, Bluestein D. с соавт. (1994) задали очень простой вопрос: может ли концентрация ПСА достоверно предсказать состояние тазовых лимфатических узлов с тем, чтобы исключить двухстороннюю лимфаденэктомию у отдельных больных? Чтобы ответить на данный вопрос было проанализировано 1632 истории болезни больных, перенесших двухстороннюю тазовую лимфаденэктомию параллельно с радикальной простатэктомией или без нее. Было обнаружено, что уровень сывороточного ПСА наилучшим образом предсказывает метастазы в тазовые лимфатические узлы (р < 0.0001). Однако роль маркера может быть увеличена, принимая во внимание данные градации Глисона и местно-клиническую стадию. Разработанная статистическая модель с использованием всех 3-х переменных дает возможность специалисту оценить на индивидуальной основе состояние тазовых лимфатических узлов (Oesterling J. с соавт., 1996).

В последние годы большой интерес в скрининговых программах представляет проблема определения отдельных форм ПСА, так как этот маркер существует как в свободной, так и в связанной форме. Было показано, что у больных с ДГП в сыворотке крови присутствует больше свободного ПСА по отношению к общему ПСА (общий ПСА + свободный ПСА = связанный ПСА). У больных раком предстательной железы данный маркер в большем количестве присутствует в связанной форме. Такие отличия и явились причиной для разработки нового диагностического механизма по ранней диагностике рака предстательной железы: отношение свободного ПСА к общему. Ценность данного диагностического теста заключается в совершенствовании специфичности метода определения уровня ПСА , что привело к снижению ложноположительных результатов, а также явилось шагом вперед в вопросе ранней диагностики рака предстательной железы. Reissigl А. с соавт. (1996) провел проспективное исследование, в котором в дополнение к измерению уровня ПСА произвел измерение соотношения свободного к общему ПСА, используя материалы глубокой заморозки. Анализ показал, что данное соотношение +/- 18% можно использовать как критерий для взятия биопсии, и при этом исключаются 48.3% отрицательных биопсий. Если соотношение < 20%, это сокращает число биопсий на 36.7%, потеря невыявленных раков предстательной железы составляет 10%. Таким образом, авторы пришли к заключению, что измерение соотношения уровня свободного к общему ПСА снижает число ненужных биопсий при скрининге рака предстательной железы с использованием ПСА, при этом не происходит пропуска значительного числа опухолей (Reissigl А., с соавт., 1996) .

Приведя краткий обзор литературных данных по скринингу рака предстательной железы, значимости различных методов исследования в выявлении рака, мы приведем конкретные данные, которые были получены в ОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Целью осуществления программы являлось усовершенствование организационных форм и методов раннего выявления рака предстательной железы. Методами исследования являлись пальцевое ректальное исследование предстательной железы, трансректальное ультразвуковое исследование, проведение иммунологических исследований (ПСА). Уточняющими методами являлись - пункционная биопсия предстательной железы с морфологическим исследованием материала.

Авторы поставили перед собой несколько задач: оценить специфичность и чувствительность применяемых методов диагностики, оценить стоимость и эффективность проводимых мероприятий, установить значение ранней диагностики на результаты лечения рака предстательной железы. Для уточнения возможностей пальцевого ректального и трансректального ультразвукового исследований после осмотра пациента выставлялся предварительный диагноз по каждому методу, а затем - окончательный диагноз на основании всех трех методов.

За прошедший период с момента начала программы прошло обследование 450 мужчин.

Распределение их по возрасту представлено в табл. 18.

Таблица 18. Распределение обследуемых мужчин по возрасту.

Возраст40-4950-5960-6970-7980 и >Всего
Кол-во больных (%) 29
(6.4%)		98
(21.8%)		13
(38.4%)		130
(28.9%)		20
(4.5%)		450
(100%)

Таким образом, большинство обследуемых (60.2%) находились в возрасте от 50 до 70 лет. Мы, как и большинство исследователей, занимающихся проблемой скрининга рака предстательной железы, придерживаемся мнения, что критическим возрастом является промежуток от 50 до 70 лет. В более раннем возрасте это заболевание встречается довольно редко, а после 70 лет проводить скрининг является мало целесообразным.

Анализируя полученные нами данные, можно отметить, что из 450 осмотренных мужчин уровень сывороточного ПСА до 4 нг/мл отмечен лишь у 206 (45.8%). Подробные данные представлены в табл. 19.

Таблица 19. Распределение осмотренного контингента по уровню ПСА.

Уровень ПСАКоличество
осмотренных		%
До 4 нг/мл20645.8%
4 нг/мл13530.0%
10-20 нг/мл6915.4%
20-30 нг/мл153.3%
30-100 нг/мл214.7%
> 100 нг/мл40.8%
Всего450100%

Как следует из представленной табл. 19, у большинства осмотренного контингента (75.8%) уровень ПСА находился в пределах до 10 нг/мл.

У обследованных нами пациентов с уровнем ПСА менее 4 нг/мл были установлены следующие диагнозы: норма у 73 (35.4%), доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП) у 67 (32.5%), простатит у 39 (19%), сочетание ДГП и простатита у 27 (13.1%).

У обследуемых в группе с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл распределение диагнозов было следующим: норма у 24 (17.8%), ДГП у 74 (54.8%), простатит у 17 (12.6%), сочетание ДГП и простатита у 18 (13.3%), рак у 2 (1.5%).

В группе с уровнем ПСА от 10 до 20 нг/мл установлены следующие диагнозы: норма у 6 (8.7%), ДГП у 48 (69.6 %), простатит у 3 (4.3%), сочетание ДГП и простатита у 8 (11.6%), рак выявлен у 4 (5.8%).Таким образом, с повышением уровня ПСА с 10 до 20 нг/мл выявляемость рака увеличивается по нашим данным с 1.5% до 5.8%.

В группе с уровнем ПСА от 20 до 30 нг/мл ДГП выявлена у 6 (40%), простатит у 1 (6.7%), ДГП в сочетании с простатитом 3 (20%), рак у 5 (33.3%). Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о значительно более низком проценте выявления рака в этой группе (33%) по сравнению с литературными данными (74%).

Это в какой-то мере может объясняться тем, что диагностическая значимость почти всех опухолевых маркеров ограничена из-за ложноположительных значений, наблюдаемых при некоторых не онкологических заболеваниях.

В группе обследованных нами мужчин с уровнем ПСА от 30 до 100 нг/мл диагноз был следующим: ДГП - 7 (33.3%), ДГП в сочетании с простатитом - 3 (14.3%), рак - у 1 1 (52.4%). У 4 больных с уровнем ПСА более 100 нг/мл установлен диагноз рака предстательной железы у 3, ДГП - у 1.

Полученные данные согласуются с литературными и свидетельствуют о высокой частоте рака в группе с уровнем ПСА более 30 нг/мл. Результаты полученные в нашем исследовании представлены в табл. 20.

Таблица 20. Изменения предстательной железы, диагностированные у обследованного контингента в зависимости от уровня ПСА.

Уровень ПСАНормаДГППростатитДГП+ПростатитРакВсего
абс%абс%абс%абс%абс%
До 47335.46732.539192713.1--206
4-102417.87454.81712.61813.321.52135
10-2068.74869.634.3811.645.869
20-30--64016.7320533.315
30-100--733.3--314.31152.421
> 100--1----34
Итого:10322.920345.16013.35913.1255.6450

Таким образом, анализируя полученные результаты, мы не можем однозначно высказаться о высокой диагностической ценности ПСА как самостоятельном методе диагностики рака предстательной железы, так как в группе со значительно повышенным уровнем (более 20 нг/мл) у 15 пациентов из 40 (37.5%) при тщательном обследовании не было выявлено рака. С другой стороны, имеются сведения о том, что при последующем наблюдении и серийных биопсиях (из 6 и более точек) в этой группе пациентов рак может быть обнаружен в 30-35% случаев.

Кроме того, полученные нами данные лишний раз подтверждают, что уровень ПСА может повышаться и до значительных величин при таких заболеваниях как ДГП и простатит.

При пальцевом ректальном исследовании подозрение на рак возникло у 29 (6.4%) осмотренных мужчин. У 11 из них (37.9%) рак подтвержден морфологически, у 1 (3.4%) имеется подозрение на рак, у 2 (6.8%) диагноз не подтвердился, у 9 (31%) имелась ДГП, у 1 (3.4%) простатит, сочетание ДГП и простатита - 3 (10.3%), 4 - биопсия не проводилась.

У этих 29 мужчин были установлены следующие диагнозы по данным трансректального ультразвукового исследования: ДГП - 2 (6.9%), ДГП в сочетании с простатитом - 2 (6.9%), простатит - 1 (3.4%), подозрение на рак в сочетании с ДГП - 7 (24.1%), высказано предположение о наличии рака у 15 (51.7%), склероз предстательной железы у 2 (6.9%).

Распределение этой группы по уровню ПСА было следующим: до 4 нг/мл -4 (13.8%), 4-10 нг/мл - 9 (31%), 10-20 нг/мл - 2 (6.9%), 20-30 нг/мл - 4 (13.8%), 30-100 нг/мл-7 (24.1%) свыше 100 нг/мл - 2 (6.9%).

Таким образом, пальцевое ректальное исследование остается одним из основных методов диагностики различных заболеваний предстательной железы, в том числе рака. Специфичность его составила в выявлении рака - 37.9%, что вполне согласуется с большинством литературных данных.

Трансректальная ультразвуковая томография имеет неоспоримые преимущества перед другими методами интроскопии, используемыми для визуализации предстательной железы. Возможность измерения линейных размеров, объема простаты, оценки ее внутренней структуры и состояния перипростатических тканей, а также выявления увеличенных регионарных лимфатических узлов позволяет использовать ультразвуковую томографию для определения клинической стадии рака предстательной железы.

Наличие биопсийного канала в корпусе датчика позволило выполнять трансректальную биопсию простаты под ультразвуковым наведением. Из 450 обследуемых нами мужчин данные трансректального ультразвукового исследования выявили изменения в предстательной железе, позволившие заподозрить наличие рака у 57 (12.7%), лишь у 19 (33%) из них диагноз был подтвержден морфологически. Таким образом, наши данные свидетельствуют о значительной "гипердиагностике" рака предстательной железы при трансректальном ультразвуковом исследовании, так как лишь у трети пациентов диагноз подтверждается. Это согласуется с мнением ряда авторов, которые считают, что ультразвуковая томография как самостоятельный метод, не может использоваться в скрининге рака предстательной железы из-за недостаточной специфичности (Chodak G.W, 1989, Lee с соавт., 1989).

Из 450 осмотренных мужчин необходимость в биопсии предстательной железы возникла в 102 случаях (22.7%), то есть практически каждому четвертому, что является крайне высоким показателем.

Показаниями к биопсии явились изменения, найденные только при пальцевом ректальном исследовании - у 4 (3.9%), изменения выявленные только при трансректальном ультразвуковом исследовании - у 12 (11.8%), только повышение уровня ПСА более 10 нг/мл - у 30 (29.4%) обследуемых. У остальных 56 (54.9%) основанием для биопсии были различные сочетания изменений, найденных при всех методах исследования.

На наш взгляд, подобная ситуация была вызвана некоторой "излишней" онкологической настороженностью на начальных стадиях исследования, что значительно удорожало его. В настоящее время в литературе широко обсуждается вопрос о стоимости различных методов, применяемых при скрининге рака предстательной железы. Одним из самых дорогих признана биопсия и морфологическое исследование. Однако мы не можем до настоящего времени отказаться от нее в тех случаях, когда имеются хоть какие-либо изменения, подозрительные в отношении рака - будь то пальпаторные данные, изменения найденные при трансректальном ультразвуковом исследовании или повышение уровня ПСА.

Из 450 осмотренных мужчин рак предстательной железы был выявлен у 25 (5,6%). Распределение больных по возрасту было следующим: 50-59 лет - 2, 60-69 лет - 8, 70-79 лет - 13, и старше 80 лет - 2 больных.

Таким образом, 15 (60%) из них были в возрасте старше 70 лет. Распределение больных по стадиям заболевания: T1N0M0 - 1, Т2N0-ХМ0 - 19, T2N0M1 - 1, Т3N0ХМ0 - 4. Следовательно, 20 (80%) больных, выявленных при скрининге, имели начальную стадию заболевания, что позволяло провести им радикальное лечение.

По гистологическому строению больные раком предстательной железы распределились следующим образом: аденокарцинома - 20 (80%) , сочетание аденокарциномы и криброзного рака - 3 (12%), рак без указания строения 2 (8%).

Данные об уровне сывороточного ПСА у больных раком предстательной железы представлены в табл. 21.

Таблица 21. Концентрация ПСА у больных с выявленным раком предстательной железы.

Уровень ПСАКоличество
осмотренных		%
До 4 нг/мл--
4 нг/мл28%
10-20 нг/мл416%
20-30 нг/мл520%
30-100 нг/мл1144%
> 100 нг/мл312%
Всего25100%

Таким образом, у всех пациентов имелось повышение уровня ПСА выше нормы, у подавляющего числа (92%) уровень ПСА был выше 10 нг/мл.

Среди пациентов с морфологически верифицированным раком предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании рак был заподозрен у 15 (60%), по данным трансректального ультразвукового исследования диагноз рака не вызывал сомнений у 18 (72%), и подозрение на рак возникло у 4(16%).

Таким образом, трансректальное ультразвуковое исследование оказалось более чувствительным по сравнению с пальцевым ректальным исследованием.

Заключая анализ полученных нами данных по первому году скрининга рака предстательной железы, можно отметить следующие важные моменты. Нам удалось выявить рак предстательной железы у 5.6% обследуемого контингента мужчин, что несколько выше приводимых в большинстве литературных источников данных (2.4-3.6%).

Исходя из приведенных данных, достоверность выявления рака предстательной железы повышается от применения следующих методов: трансректальное ультразвуковое исследование - 33%, пальцевое ректальное исследование - 37.9%, сочетание пальцевого и трансректального ультразвукового исследования - 45.5%, и сочетание всех трех методов (пальцевое исследование + трансректальное ультразвуковое исследование + ПСА > 10 нг/мл) - 69.2%. Исходя из вышеизложенного, мы считаем, что ни трансректальное ультразвуковое исследование, ни определение уровня ПСА не могут служить самостоятельными методами скрининга рака предстательной железы. Лишь комплексное обследование, включающее все три метода, позволяет с высокой степенью достоверности выявлять начальные стадии заболевания.

Остается пока не решенным вопрос экономического обеспечения подобных скриниговых программ. Ответить на него можно будет через несколько лет, после глубокого анализа возможностей улучшения ранней диагностики и выживаемости больных раком предстательной железы, выявляемых при скрининге.

Глава 6. Лечение рака предстательной железы

Лечение рака предстательной железы, так же, как и всех онкологических заболеваний, определяется стадией болезни. Однако если в отношении больных с местнораспространенной опухолью или с уже имеющимися метастазами существует более или менее единый подход, то в лечении начальных стадий (Т1-Т2) рака предстательной железы единой точки зрения нет. В настоящее время больному может быть предложено три варианта лечения:

1) радикальная простатэктомия;
2) радикальная лучевая терапия;
3) выжидательная тактика (табл. 22).

Таблица 22. Методы лечения локализованного рака предстательной железы.

1. Радикальная простатэктомия

2. Лучевая терапия
а) наружная
б) внутритканевая

3. Отсроченное лечение

4. Методы в стадии разработки
а) криотерапия
б) лазеротерапия
с) сфокусированный ультразвук высокой интенсивности

Больных раком предстательной железы невозможно подвести под одну схему лечения (табл. 23). Подход во многом должен быть индивидуальным. Остановимся подробно на всех применяемых методах лечения.

Таблица 23. Алгоритм диагностики, определения стадии и лечения рака предстательной железы.

Лечение локализованного рака предстательной железы (Т1-2).

С усилением скринингового контроля населения и внедрением современных методов диагностики (определение простатоспецифического антигена, трансректального УЗИ, магнитного резонанса с использованием ректальных датчиков и т.д.) число впервые диагностированных случаев заболевания раком предстательной железы быстро увеличивается. Естественно, что при этом значительно возросло количество больных с локализованным раком предстательной железы, причем задолго до того, как у них появятся клинические проявления болезни. Увеличение количества вновь выявленных больных, однако не привело к увеличению смертности. Это наглядно отражено в табл. 24 с приведенными данными США.

Таблица 24. Случаи заболевания, смертности и летальности раком предстательной железы в США.

198519911993
Заболеваемость (кол-во)76.000122.000169.000
Смертность (кол-во)27.00032.00034.000
Летальность (%)352620

Приводимая статистика вызвала много вопросов, но основной из них: не породила ли ранняя диагностика риск "сверх лечения", так как многие из вновь выявленных случаев рака предстательной железы, даже не леченные, не вызовут смерти больного. Этот же вопрос возникает при сравнении выживаемости у леченных и нелеченных больных начальными стадиями заболевания. Остановимся подробнее на применяемых методах лечения локализованного РПЖ.

Отсроченное лечение. Выжидательная тактика при раке предстательной железы, которая заключается в том, что лечение начинается с появлением клинических симптомов заболевания, до сих пор остается спорной. Если в США стандартным лечением для локализованного рака простаты является простатэктомия или лучевая терапия, отсроченное лечение без первичной терапии практиковалось в Европе, большей частью в Скандинавских странах, где самый высокий уровень заболевания РПЖ.

Наиболее достоверное и хорошо документированное исследование по отсроченному лечению представляет сообщение из Швеции Johansson J. (1994). С марта 1977 по февраль 1994 г. было выявлено 654 больных, но в исследование было взято 223. Первоначально брали больных, у которых опухоль локализовалась лишь в железе и не прорастала капсулу (Т0-Т2) и не выявлялись отдаленные метастазы. Решено было брать только больных с высокодифференцированным раком и моложе 75 лет. В среднем больные наблюдались 12.5 лет. За время наблюдения прогрессирование заболевания отмечено всего лишь у 77 (35%) больных, а умерло 148 (66%), но из них только 23(10%) умерли от рака предстательной железы. Риск прогрессирования и смерти от рака предстательной железы был значительно выше при малодифференцированном раке (3-я гистологическая стадия), нежели при высокодифференцированном. Уровень прогрессирования рака был наибольшим в первые 5 лет (68%) а к 10 годам снизился до 55%. И самое интересное в том, что уровень безметастатической выживаемости был 90% через 5 лет и 83% через 10 лет. Сравнивая полученные данные с литературными, автор отмечает, что 10-летняя выживаемость при простатэктомии равна 93%, при отстроченном лечении - 84% и при лучевой терапии - 74%. Однако подчеркивается, что не существует значительных критериев в пользу того или иного метода лечения, а руководствоваться надо прежде всего качеством жизни. Приведенное исследование Johansson J., хотя и дает очень интересные результаты, но далеко не бесспорно, так как у большей части больных (146 из 223) была высокодифференцированная форма рака предстательной железы, а средней возраст пациентов был 72 года (на этом мы остановимся далее более подробно). Для более четкого представления об отсроченном лечении приводим сводные данные различных авторов, собранные Adolfson J. (1995) (табл. 25).

Таблица 25. Выживаемость больных раком предстательной железы начальных стадий после отсроченного лечения.

АвторnСтадияВыживаемость в %
5 лет10 лет15 лет
Moskovitz et al., 198744T1-261%34%-
Graverson et al., 199050T1-270%55%32%
Johansson et al., 1992117T1-263%40%-
Johansson et al., 199258T0-278%58%-
Adolfsson et al., 199161T1-2-85%-
Adolfsson et al., 1992122T1-2-51%-
Chisholm et al., 1992107T0-165%48%-
Stenziet al., 199334T0-267%34%-
Warner & Whilmore68Тв-72%46%

Как видно из представленной таблицы, десятилетняя выживаемость при отсроченном лечении у различных авторов колеблется от 85% до 34% .

Суммируя все последние публикации, следует сказать, что выжидательная тактика целесообразна у больных пожилого возраста при высокодифференцированных опухолях небольшой величины (Т0-Т2). Особенно это касается больных, имеющих тяжелые сопутствующие заболевания. Такие больные нуждаются в постоянном наблюдении с контролем за уровнем ПСА. Такой же подход возможен у пожилых людей с более крупными опухолями (Т3), так как результаты долгосрочных исследований свидетельствуют о низкой частоте метастазирования у таких больных.

Выжидательная тактика особенно касается людей пожилого и старческого возраста, у которых по прогнозам не ожидается долгой продолжительности жизни с момента выявления заболевания, поскольку у них часто имеются тяжелые сопутствующие заболевания. Однако больным и членам их семей необходимо разъяснять, какие соображения заставляют откладывать активное лечение.

По результатам последних исследований при выжидательной тактике высокодифференцированные опухоли (число баллов Глисона 2-4) метастазируют в 2.1% случаев в год, агрессивные опухоли (число баллов Глисона 7-10) - в 13.5% случаев в год. Больные с опухолями низкой градации живут более 10 лет в 87% случаев; больные с низкодифференцированными опухолями - в 26% случаев.

Лучевая терапия при локализированном раке предстательной железы.

Лучевая терапия при локализованных формах рака предстательной железы применяется уже много лет как метод радикального лечения и в определенной степени является конкурирующим с простатэктомией. Особенно лучевая терапия имеет преимущество у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые являются противопоказаниями к хирургическому лечению. Важно подчеркнуть, что выживаемость после лучевой терапии близка к таковой после радикальной простатэктомии.

Таблица 26. Критерии отбора больных раком предстательной железы для лучевой терапии.

  • Гистологическая верификация рака предстательной железы
  • Ограниченный местный рост опухоли
  • Достаточная ожидаемая продолжительность жизни, при которой целесообразны попытки полного излечения
  • Отсутствие патологии нижнего отдела мочевых путей (особенно обструкции мочевых путей)
  • Отсутствие вовлечения в опухолевый процесс ободочной и прямой кишки
Однако следует отметить, что оба метода радикального лечения рака предстательной железы имеют свои преимущества и недостатки (табл. 27, Kirbi, 1997).

Выживаемость после лучевой терапии по литературным данным достигает 15 лет в 40-60% случаев. Это вполне хорошие результаты, и мы еще вернемся к этому вопросу, особенно если учесть, что лечению подвергаются в основном больные старше 60 лет. Получаемые после лечения осложнения чаще всего связаны с дизурией, вплоть до недержания мочи. Очень редко возможно сморщивание мочевого пузыря, гематурия и поражение прямой кишки.

Таблица 27. Преимущества и недостатки лучевой терапии и радикальной простатэктомии в лечении ограниченного рака предстательной железы.

Лучевая терапия

Преимущества:

  • Возможно полное излечение
  • Нет необходимости в хирургическом лечении
  • Амбулаторный режим

    Недостатки:

  • Необходимо длительное лечение
  • Трудно оценить эффективность лечения
  • Невозможно точное определение стадии заболевания
  • Не действует на сопутствующую гиперплазию предстательной железы
  • Больные насторожены при последующем наблюдении
  • Ненадежное подавление уровней ПСА
  • Возможные осложнения:
    - поражение прямой кишки (5-10%)
    - недержание мочи (< 3%)
    - импотенция (20-30%)
    - поражение мочевого пузыря (10-20%)
    - гематурия (5-10%)

    Радикальная простатэктомия

    Преимущества:

  • Полное удаление ограниченной опухоли
  • Возможно точное определение стадии заболевания
  • Излечение сопутствующей гиперплазии предстательной железы
  • Надежное подавление уровней ПСА до уровней ниже предела чувствительности качественного анализа
  • Больные меньше беспокоятся в период последующего наблюдения
  • Проще выделить рецидив заболевания

    Недостатки:

  • Большая операция
  • Послеоперационная смертность (< 0.3%)
  • Возможные осложнения:
    - импотенция (> 50%)
    - тяжелое недержание мочи (< 5%)
    - тромбоэмболия легочной артерии (< 1%)
    - повреждение прямой кишки (< 1%)
    - стриктура мочеиспускательного канала (< 5%)
    - кровотечение (< 5%)

    Литература

    Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака простаты. В материалах Европейской гистомы онкологов. Рак простаты. Москва. 1997.

    Шолохов В.Н. Роль и место ультразвуковой томографии в диагностике рака предстательной железы. Материалы Европейской школы онкологов "Рак простаты" Москва, 1997.

    Armstrong В. and Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries,with special reference to dietary practices. Int. J. Cancer, 15, 617-631, (1975).

    Armitage T.Y., Cooper E.H., Hewling D.W. et al. The value of the measurement of serum prostate specific antigen in patients with benign prostatic hiperplasia and untreated prostate cancer. Br. Y. Urology, 1998, 62, N6, 584-589

    Benson N.C., Wang I.S., Pontuck K.A. et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol. 1992, 147:815.

    Boyle P., Zaridze D.G. Risk factors for prostate and testicular cancer. Eur. J. Cancer, 29A, 7, 1048-1055 (1993).

    Blhtestein D.L, Bostwick D.C., Bergstralh E.J. et al. Eliminating the need for bilateral pelvic lymphadenectomy in select patients with prostate cancer. J. Urol. 1994: 151: 13;15.

    Brawer M.K., Chetner M.P., Beatie J. et al. Screening for prostate carcinoma i: with prostate-specific antigen. J. Urol. 1992; 147:841

    Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L. et at. Measurement of prostate- specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engi J Med 1991; 324:1156

    Catalona W.J., Smith D.S., Ratiiff T.L. et al. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate specific antigen-based screening. JAMA 1993; 27:948

    Epstein. Y. Critical issues in grading of adenocarcinomas of the prostate. The Canadian journal of urology June 1997, Supplement 2, 28-33

    Ghadirian P., Cadotte M., Lacroix A., Perret Ch. Family gregation of cancer of the prostate in Quebec: The tip of the iceberg. The Prostate, 19,43-52 (1991).

    Hill P., Wynder L, Garnes H. and Walker A.R.p. Environmental factors, hormones status and prostatic cancer. Prev. Med., 9, 657-666, 1980.

    Hudson M.A., Bohnson R.R., Catolona W.Y. Clinical use of prostate specific antigen in patientswith prostaticcancerY, Urd., 1989, 142, 1011-1017.

    Jong F.H., Oishi К., Hayes R.B., Bogdanovicz J., Raatgever J., Maas P.J. van der Yoahima O., Schroder F.H. Peripheral hormone levels in controls and patientswith prostatic cancer or benign prostatic hyperplasia: results from the Dutch-Japanese case-control study. Submitted (1990).

    Kabalin J.N., McNeal J.E. et al. Unsuspected adenocarcinoma of the prostatients Undergoing cystoprostatectomyfor other causes: incidence, histology and morphometric observations. J. Urol. 1989; 141:1091

    Kapish J., Flooner W.J. et al. Serum PSA adjusted for volume oftrabsition zone /PSAT/ is I ore accurable then PSA adjusted for total gland volune /PSAD/ in detecting adenocarcinoma of the prostate. Urology 1994; 43:601.

    Kirby R.S. Pro-treatment staging of prostate cancer: recent advances and future prospects. Prostate cancer, 1997, September, 2-10. Mettlin C., Lilya H. A. Akallikrein - like serine proteas in prostate fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein. Y. Clin. Invest., 1985, 76, 1899-1903

    Kleer E., Larsen-Keller J.J., Zincke Hatal. Ability of preoperative serum serum prostate specific antigen value to predict pathologic stage and DNA ploidy: influence of clinical stage and tumor grade. Urology 1993; 40:207.

    Klein H., Bressel M., Kastendieck H., Voigt K.D. Androgens, adrenal androgen precursors, and their metabolism in untreated primary tumors and lymph node metastases of human prostatic cancer. Am. J. Clin. Oncol. (CCt), II (Suppl.2), 30-36 (1988).

    Mandelson M., Wagner E.H., Thompson R.S. PSA screening: a public health dilemma. Annual Review of Public Health. 16. 283- 306, 1995.

    Mettlin С., Lee F. et al. The American Cancer Society. National Prostate Cancer Detection Project: findings on the detection of early prostate cancer in 2.425SL, men. Cancer 1991:67:2949-58.

    Jimerican Cancer Society. National Prostate Cancer Detection Project. Cancer Suppi. 1995, Vol:75, N 7,1790:94.

    Myrtle Y.F., Kimley P.Y., Yvor L.P. et al. Clinical utility of prostate specific antigen (ПСА) in the management for prostate cancer. In advances in cancer diagnosis. San Diego Hybritech Inc., 1986, 1, 1-6.

    Osterling J.E., Chute C.C., et al. Longitudinal changes in serum PSA /PSAvelosity/ in a community-based cohort of men. J Urol. 1993; 193:412A.

    Osterling Y.E., Yacobsen S.I., Chutte Y. et al. Serum prostate specific antigen in a community based population of healthy men: establishment of age-specific reference ranges Yama 1993, 270:860.

    Oesterimg J.E., Suman V.J. et al. PSA-detected /clinical stage T1c or BO/ prostate cancer: pathologically significant tumors. Urol. Clin. North Am. 1993:20:687.

    Osterling J.E. Prostate specific antigen: Its role in the diagnostic and staging of cancer: Nat. Conf. Prostate Cancer. Philadelphia, Sep. 29 - Oct. 1, 1994 Cancer. -1996. -75N7, Suppl-C1795-1804.

    Fieissig IA., Klocker H. et al. Improvement of prostate cancer (PSA) screening by determination of the ratio free/total PSA in addition to PSA levels - a prospective stady. European Urology Abstracts XI 1 Congress of the European Association of Urology, 1996, Paris.

    Parkin, D.M., Muir, C.S., Whelan, S.L, Gao Y.T., Ferlay J., (eds), Powel J. Cancer Incidence in Five Continents, vol. VI, IARC Scientific Publication, N20, Lyon (1992).

    Partin A.W., Carter H.B., Chan D.W., et al. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer influence of tumor volume and benign hyperplasia. J Urol: 1990; 143:747

    Partin A.W, Yoo J., Carter H.B. et al. The use of prostate specific antigen clinical stage Gleason and reason score to predict pathological stage in men with localized te cancer. J. Urol. 1993:150:110.

    Pohan Т.Е., Howe G.R., Burch J.D., Jain M. Dietary factors and risk of prostate cancer: a case-control study in Ontario, Canada. Cancer /Causes/ Control, 6, 145-154(1995).

    Scaletsky R., Koch M.O., Eckstein C.W. et al., Pathologic findings in prostatecancer detected because of PSA elevation. J. Urol. 1993; 149:303A.

    Stamey T.A., Yong N., Hay A.R. et al. Prostate - specific antigen as a serum marker for adenocarcinomaofthe prostate. New Engl., Y. Med. 1987, 317, 909-916/. Carter H.B., Pearson J.D., Wacliwew X. et al. PSA variabilityin menwith BPH. Jtirol. 14;151:312A.

    Stenman X.J.H., Leinonen J. et al. A complex between prostate-specific antigen and alphi-I-antidiomotrypsin is the major form prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancerassay of the complex improves clinical sensitivityfor cancer. Cancer Res. 1991; 51:222.

    Talaminii R., La Vecchia C., Decarli A., Negri E., Francheschi S. Nutrition, social factors and prostatic cancer in a Northern Italian population. Br. J. Cancer, 53,817-82

    Watt K.W., Lee P.Y., M. Tirnkulu. Human prostate specific antigenistructural and functional similarity with serine proteases Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1986, 83, 3166-3170

    West D.W., Sslattery M.L., Robinson L.M., French Т.К., Manoney A.W. Adult dietary intake and prostate cancer risk in Utah: a case-control study with spacial emphasis on aggressive tumors. Cancer Causes Control, 2, 85-94(1991).

    Zaridse D.G., Boyle P. Cancer of the prostate: epidemiology daetiology. Brit. J. Urol., 59, 493-502(1987).

    Глава 7. Радикальная простатэктомия

    Возможно ли уменьшить смертность от рака предстательной железы путем ранней диагностики и агрессивного лечения?

    Является ли локальный рак простаты реальной угрозой для жизни больного, и как скоро наступает прогрессирование при отсутствии лечения? К сожалению, четкого ответа на этот вопрос на сегодняшний день нет, так как достаточные по объему рандомизированные исследования, сравнивающие активное раннее лечение с наблюдением, только начинаются, и результаты будут получены через много лет. К тому времени сменится не одно поколение урологов. Тем не менее, этот вопрос вызывает громадное количество споров и дискуссий, а практикующим врачам необходимы совершенно конкретные руководства к действию.

    Чтобы попытаться ответить на этот вопрос давайте проследим развитие локального рака простаты и его влияние на продолжительность и качество жизни у больных, оставленных под наблюдением. Для начала проанализируем результаты многолетних исследований сывороточного ПСА и результаты отсроченного лечения больных раком простаты.

    Наибольшее по объему исследование, проведенное в США на добровольцах, регулярно посещавших клинику и сдававших анализ крови на протяжении многих лет, показало, что уже за 15 лет до установления диагноза, больные диссеминированным раком простаты имели сывороточный ПСА значительно выше, чем у контрольной группы, и у больных с ДГП или с локальным раком простаты (Carter et al, 1992). Ежегодное увеличение ПСА у этой группы было также выше по сравнению с остальными. В среднем за 9 лет до диагностирования метастазов начинался экспотенциальный рост ПСА. Из этих цифр можно заключить, что больные диссеминированным раком предстательной железы уже имели нераспознанное распространенное заболевание по крайней мере за 10 лет до установления диагноза. Из этого в свою очередь следует, что 10 летняя выживаемость не может служить показателем преимущества того или иного вида лечения у больных раком простаты. Напротив, количество умерших больных за это время отражает тех, у кого на момент проведения лечения уже присутствовало распространенное заболевание, т.е. тех, кто напрасно подвергся радикальному лечению. Carter (1996) заключает, что:

    1) у большинства больных раком простаты ПСА нарастает экспотенциально с неизбежной клинической прогрессией болезни;

    2) даже при агрессивных малодифференцированных формах рака простаты существует промежуток между начальной формой заболевания и переходом ее в диссеминированную форму, когда возможна ранняя диагностика с помощью ПСА.

    Другие исследования также говорят, что биохимическое прогрессирование начинается за 4-5 лет до появления клинических проявлений распространенного рака простаты. (Gann et аl, 1995). Таким образом, ранняя диагностика с помощью ПСА дает нам уникальную возможность начать лечение своевременно, или, по крайней мере, на несколько лет раньше, когда оно эффективно.

    Далее, чтобы решить надо ли вообще лечить больных раком предстательной железы на ранних стадиях, обратимся к самым большим сериям наблюдений по отсроченному лечению локального рака простаты. К сожалению, большинство исследований не лишено артефактов оценки выживаемости, что может привести к неверным преждевременным умозаключениям. Так например, Johanosson et аl, (1992), анализируя результаты отсроченного лечения 223 больных со средним сроком наблюдения 10 лет, получает прекрасные показатели 5 и 10 летней выживаемости - 94 и 87% соответственно. При этом не учитывалось, что в течение первых 2 лет в исследование включались лишь больные с хорошо дифференцированными опухолями (G1), которые и составили группу больных с наибольшим сроком наблюдения. Кроме того, у части больных диагноз был верифицирован лишь цитологически, что не исключает возможности включения в исследование здоровых пациентов с ложноположительными результатами цитологического исследования (Servoll et аl, 1992). Тем не менее, Johanosson (1992) приходит к выводу, что наблюдение за больными более 10 лет не имеет смысла, т.к. результаты выживаемости останутся прежними.

    Одним из преимуществ ретроспективных исследований является то, что они практически лишены артефактов набора больных. В Швеции, где популярно отсроченное лечение рака предстательной железы, были проведены очень интересные исследования. Aus et al, (1994) проанализировал 514 больных, умерших от рака простаты в периоде 1988 по 1991 годы. Максимальный срок от установления диагноза до смерти у этих больных составил 25 лет. Автор пришел к двум поразительным выводам. Во-первых, срок наблюдения при оценки выживаемости больных раком простаты является чрезвычайно важным показателем. Так из всех больных не имевших метастазов на момент установления диагноза, 50% в конечном итоге погибли от прогрессирования заболевания. Смертность же больных проживших более 10 лет, составила 63%. Таким образом, смертность от рака предстательной железы не снижается после 10 лет наблюдения, а наоборот, оказывается удивительно высокой при увеличении срока наблюдения более 10 лет. Это положение справедливо в отношении всех стадий Т и уровней дифференцировки G. (Hugusson et аl, 1995). Минимальным сроком наблюдения для правильной оценки раково-специфической выживаемости является срок в 15 лет. Aus также подчеркивает важность возраста на момент установления диагноза. Среди больных моложе 65 лет 75% в конечном итоге умирают от рака простаты при отсутствии радикального лечения.

    Другое, не менее интригующее ретроспективное исследование, проведенное также в Швеции, и включающее 6 890 пациентов, аналогично продемонстрировало роль возраста пациентов. Так у больных с высокодифференцированной аденокарциномой простаты (G1) сокращение жизни колеблется в зависимости от возраста на момент установления диагноза - от 1.2 года у мужчин старше 75, до 11 лет у мужчин в возрасте 45-50 лет (Gronberg, 1994).

    Смертность больных моложе 60 лет составила 80%, от 60-69 лет - 63%, 53% у мужчин 70-79 лет и 49% у мужчин старше 80 лет.

    Смертность в зависимости от степени дифференцировки опухоли составила 40% при высокодифференцированной, 54% при умеренно дифференцированной и 72% при низкодифференцированной аденокарциноме. (Damber et al, 1996).

    Принимая во внимание, что большинство локальных раков предстательной железы являются умеренно дифференцированными, можно предположить, что более 50% больных, не подвергшихся радикальному лечению, погибнут от этого заболевания в течение 15 лет.

    В заключение следует отметить, что сторонники консервативного подхода игнорируют тот факт, что в Швеции, где радикальное лечение не принято, более 55% больных раком простаты умирают непосредственно от рака простаты (Gronberg et аl, 1997). Напротив, в США, где широко выполняется радикальная простатэктомия и различные модификации лучевой терапии только 20-30% больных раком простаты умирают от этого заболевания.

    Исходя из всего вышесказанного следует, что молодые, больные раком предстательной железы с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет имеют значительно больший риск погибнуть от рака простаты и должны рассматриваться как кандидаты для агрессивных видов лечения - хирургического или лучевого.

    Вопросы гипердиагностики.

    Защитники выжидательной тактики при раке предстательной железы имеют еще один аргумент, хотя и не выдерживающей критики, но заслуживающий внимания и обсуждения. Какова клиническая значимость маленьких непальпируемых раков?

    Клиническая стадия T1c (биопсия)

    Широкое применение ПСА и трансректального ультразвука привело к более раннему выявлению опухолей, многие из которых не пальпируется при ректальном исследовании. При этом количество не пальпируемых раков выявленных в результате ТУР простаты уменьшилось, но зато резко возросло количество опухолей, выявленных в результате трансректальных биопсий по поводу повышенного ПСА - клиническая стадия T1c. Биологическая значимость этих опухолей не ясна. Возникает закономерный вопрос о том, не являются ли эти рано выявляемые опухоли латентными не угрожающими жизни раком с низким биологическим потенциалом?

    Клинические и гистологические характеристики не пальпируемых раков простаты недавно были опубликованы в различных сообщениях (табл. 28).

    Таблица 28. Патологоанатомические находки при клинической стадии T1c (%).

    N больныхV < 0,5 cм3рT1-Т2рТ3Опухоль по
    краю резекции    		Инвазия семенных
    пузырьков    		Mts л/у
    Osterling, 19932081153-3493
    Humphrey & Catalona, 19961003259413451
    Epstein, 19941572651341764

    Как видно из таблицы большинство опухолей простаты с клинической стадией T1c имеют объем больше 0.5 см3, соответственно являются клинически значимыми и требуют активного лечения. Более того, практически в половине наблюдений имеет место расхождение клинической и патологической стадий с явной тенденцией недооценки степени распространенности процесса. Вопросы неточности дооперационного стадирования подробно рассмотрены в других главах.

    РАДИКАЛЬНАЯ ПОЗАДИЛОБКОВАЯ ПРОСТАТЭКТОМИЯ

    Радикальная промежностная простатэктомия была впервые описана Hugh Young в 1905 году. Радикальная позадилобковая простатэктомия была предложена Mitlin в 1947 году и сравнительно недавно нервосберегающая простатэктомия была подробно описана и внедрена в практику Walsh в 1983 году. Оба вида радикальной простатэктомии имеют своих сторонников. Основным недостатком промежностной операции является необходимость второй операции - лимфаденэктомии для оценки тазовых лимфатических узлов. Частично эта проблема была решена с приходом лапароскопической диссекции лимфатических узлов. Сравнение промежностной и позадилобковой простатэктомии не выявило значительного отличия в вопросах длительности операции, частоты положительных срезов и послеоперационных осложнений. Однако кровопотери и необходимость трансфузии крови при позадилобковой простатэктомии в среднем больше.

    Хирургическая анатомия предстательной железы. Точное знание анатомических структур и их взаимоотношений при выполнении радикальной простатэктомии позволяют значительно снизить частоту интраоперационных осложнений, сохранить больному потенцию, контроль за мочеиспусканием и одновременно радикально выполнить операцию.

    Предстательная железа получает артериальное кровоснабжение через нижнюю пузырную артерию (из системы внутренней подвздошной артерии). После того, как последняя отдает мелкие ветви к семенным пузырькам, основанию мочевого пузыря и основанию простаты, ее конечные крупные уретральные и капсулярные ветви проходят по заднблатеральной поверхности простаты и кровоснабжают ее наружные отделы, а также дают мелкие ветви курогенитальной диафрагме промежности (Flocks 1937).

    Вены предстательной железы дренируются в венозное сплетение Санторини. Понимание структуры этого сплетения необходимо, т.к. именно дорсальный венозный комплекс является источником массивных интраоперационных кровотечений, в случае которых визуализация верхушки простаты крайне затруднена.

    Из глубокой дорсальной вены полового члена после прохождения сквозь урогенитальную диафрагму формируется поверхностная дорсальная вена полового члена и латеральные венозные сплетения (Reiner & Walsh 1979). Поверхностная дорсальная вена полового члена хорошо визуализируется между пубопростатическими связками во время позадилобковой простатэктомии и сообщается через коммуникантные вены с венами мочевого пузыря и эндопельвикальной фасции. Латеральные венозные сплетения находятся непосредственно под этой фасцией по обе стороны предстательной железы и свободно сообщаются со срамным, запирательным и пузырными венозными сплетениями, из ветвей которых формируется нижняя пузырная вена, впадающая во внутреннюю подвздошную вену.

    Основные притоки дорсальной вены полового члена и сплетения Санторини проходят внутри простатической фасции. По передней поверхности простатическая фасция плавно переходит в истинную капсулу простаты. Латерально простатическая фасция сливается с фасциальным футляром мышц тазового дна - levator fascia, формируя латеральную тазовую фасцию - lateral pelvic fascia (Myers, 1994). Артерии и автономные нервные стволы, кровоснабжающие и иннервирующие простату проходят между листками levator fascia и prostatic fascia. От прямой кишки предстательная железа отделена тонким слоем соединительной ткани, покрывающим также заднюю поверхность семенных пузырьков - фасцией Деновильера (Denonvilier fascia). У основания простаты и семенных пузырьков толщина фасции наибольшая, а у верхушки простаты фасция истончается перед своим окончанием на поперечно-полосатом сфинктере уретры.

    Варианты отхождения срамных артерий (от запирательной, верхней или нижней пузырной артерий), кровоснабжающих кавернозные тела, нередко приводят к необходимости перевязки последних во время радикальной простатэктомии. Это является одним из факторов, приводящих к эректильной дисфункции (Polascik and Walsh, 1995).

    Рис. 9. Схема венозного сплетения Санторини.

    Автономная иннервация органов малого таза осуществляется с помощью тазового сплетения. Последнее формируется из парасимпатических висцеральных преганглионарных волокон, начинающихся в сакральном центре на уровне S2-S4 и симпатических волокон, начинающихся на уровне Th-112 (Walsh and Donker, 1982). Тазовое сплетение располагается ретроперитонеально, по обе стороны от прямой кишки, на расстоянии 8-10 см от анального канала. Ветви нижней пузырной артерии и вены пронизывают тазовое сплетение, дающее висцеральные ветви к мочевому пузырю, мочеточникам, семенным пузырькам, простате, прямой кишке, мембранозной уретре и кавернозным телам. Кроме того, отдельные ветви, содержащие соматические моторные аксоны проходят через тазовое сплетение и иннервируют levator ani и поперечно-полосатый сфинктер уретры. Нервы, иннервирующие простату, мембранозную уретру и кавернозные тела проходят по бокам от простаты между ней и прямой кишкой, формируя вместе с сосудами сосудисто-нервные пучки, которые видны интраоперационно и служат ориентирами при выполнении нервосберегающей простатэктомии (Walsh and Donker, 1982).

    Пассивный контроль за мочеиспусканием осуществляет поперечно-полосатый сфинктер уретры, состоящий из медленных устойчивых к усталости мышечных волокон. Сфинктер состоит из циркулярных мышечных волокон, окружающих мембранозную уретру и переходящих на верхушку простаты (рис. 10) (Myers 1987). Это важно понимать при выделении верхушки простаты и мембранозной уретры.

    Рис. 10. Схематическое взаимоотношение поперечно-полосатого сфинктера уретры, дорсального венозного комплекса, прямой кишки, ректоуретальной мышцы и сосудисто-нервных пучков.

    Активный контроль за мочеиспусканием осуществляется посредством произвольных сокращений levator ani. Иннервация поперечно-полосатого сфинктера уретры и levator ani осуществляется преимущественно через срамные нервы. Дополнительная иннервация осуществляется через соматические моторные нервные окончания, проходящие через тазовое нервное сплетение (Zvara et аl., 1994). При выполнении упражнений по укреплению мышц сфинктерного механизма, которые назначают в послеоперационном периоде, больные по сути сокращают мускулатуру levator ani. Однако поскольку поперечно-полосатый сфинктер уретры имеет тот же источник иннервации, то при сокращениях levator ani происходит и его укрепление, необходимое для пассивного контроля за мочеиспусканием.

    Предоперационная подготовка. Операцию следует проводить не менее чем 6-8 недель спустя после трансуретральной резекции простаты. После биопсии простаты воспалительные явления в окружающих тканях также обычно стихают через несколько недель, и операцию производят в эти же сроки. Очистительная клизма утром в день операции, бинтование нижних конечностей и заблаговременное прекращение приема антикоагулянтов длительного действия также обязательны.

    Хирургическая техника. Наиболее исчерпывающее описание позадилобковой простатэктомии сделано Walsh (1983), и в этом разделе мы лишь остановимся на наиболее существенных моментах операции.

    В мочевой пузырь устанавливается катетер Фолея. Нижнесрединная внебрюшинная лапаротомия протяженностью от симфиза до пупка производится в положении больного на спине в небольшом положении Трендэленбурга и при немного разломанном на уровне пупка операционном столе. Этим достигается увеличение расстояния между симфизом и пупочным кольцом.

    Тазовая лимфаденэктомия. После обнажения Ретцевого пространства брюшина мобилизуется и смещается так, чтобы обнажить общие подвздошные сосуды от уровня их бифуркации. Пересечение vas deferens на этом уровне не обязательно. Лимфаденэктомия должна предшествовать простатэктомии, т.к. по сути она носит не лечебный, а диагностический характер. Лимфодиссекция начинается с рассечения фасциального футляра общей подвздошной вены. Вопрос о сохранении лимфатических коллекторов, идущих вдоль общей подвздошной артерии - спорный. Walsh рекомендует сохранять последние для нормального лимфооттока от нижних конечностей (Walsh, 1998). После "сбрасывания" с общей подвздошной вены клетчатки с лимфоузлами лимфодиссекция продолжается далее вглубь по стенке малого таза до обтураторного нерва, каудально до бедренного канала и краниально до бифуркации общей подвздошной артерии, из развилки которой удаляются лимфатические узлы. По окончании лимфодиссекции наружная подвздошная вена, начальная часть внутренней подвздошной артерии, обтураторный нерв и боковая стенка малого таза между ними должны быть практически скелетезированы. Обтураторные сосуды по возможности следует оставлять интактными, т.к. они играют роль в сохранении потенции (Peters, 1996). Аналогичная операция выполняется с противоположной стороны. Следует отметить, что при поражении одной доли простаты, вероятность поражения ипсилатеральных лимфатических узлов выше, что нужно учитывать при выполнении лимфодиссекции.

    Исторически считалось, что при выполнении радикальной простатэктомии хирург отправлял удаленные лимфатические узлы на срочное гистологическое исследование, т.к. в случае обнаружения метастазов операция на этом, как правило, заканчивалась. С появлением ПСА изменился контингент больных, подвергающихся радикальной простатэктомии, улучшилось дооперационное стадирование и появилась возможность дооперационно оценить вероятность наличия метастазов в лимфатических узлах. Существует много публикаций, говорящих о том, что при наличии у больного хорошо или умеренно дифференцированной опухоли (Глисон 2-7) и отсутствии явного поражения лимфатических узлов срочное гистологическое исследование последних не обязательно (Sgrignoli et аl.,1994). Более того, многие авторы указывают на возможность невыполнения лимфаденэктомии при пальпаторно нормальных лимфатических узлах, Глисоне <7 и ПСА < 10, т.к. вероятность наличия метастазов низка (Bishoffet аl., 1995; Bangmaet al., 1995).

    Тем не менее, для определения судьбы последующего лечения и оценки эффективности того или иного метода, информация о состоянии лимфатических узлов является крайне важной и в большинстве клиник лимфодиссекция выполняется (Matveev et al., 1996). О целесообразности продолжения операции у больных с N+M0 говорят результаты интересного ретроспективного исследования из клиники Мейо, проведенного на 790 больных. Радикальная простатэктомия в сочетании с МАБ обеспечила хороший местный контроль и хорошие показатели выживаемости (Seay et аl., 1998). Совершенно очевидно, что для достоверного ответа на этот вопрос необходимы большие рандомизированные исследования, проведение которых крайне затруднено по этическим соображениям.

    В заключение следует отметить о возможности выполнения лапароскопической лимфаденэктомии, что особенно актуально при выполнении промежностной простатэктомии или для решения вопроса о радикальной лучевой терапии.

    Рассечение внутренней тазовой фасции и мобилизация простаты. После удаления жировой ткани, покрывающей переднюю поверхность простаты с помощью рабочего тупфера, становятся отчетливо видны пубопростатические связки, поверхностная ветвь глубокой вены полового члена между ними и место перехода тазовой фасции на простату (рис. 9, 11). Рассечение эндопельвикальной фасции производится немного латеральное простаты. При этом следует лишь сделать поверхностно небольшое отверстие скальпелем. Вены Санториниева сплетения находятся непосредственно под фасцией и могут быть легко повреждены при неосторожном движении. Артерии и ветви тазового сплетения, идущие к простате, уретре и кавернозным телам, находятся под венозным комплексом. После рассечения тазовой фасции с двух сторон разрез может быть продолжен ножницами по направлению к пубопростатическим связкам (рис. 11). Далее с помощью пальцев, введенных в разрезы фасции, простата легко мобилизуется по латеральной поверхности вплоть до верхушки.

    Рис. 11. Радикальная простатэктомия начинается с рассечения эндопельвикальной фасции скальпелем в месте ее перехода на стенки малого таза. Разрез продлевается до пубопростатических связок спереди.


    1 - тупфер; 2 - линия разреза фасции таза; 3 - боковая стенка таза

    Рассечение пубопростатических связок и перевязка дорсального венозного комплекса. Этот этап операции является наиболее ответственным и при его выполнении излишняя поспешность нежелательна. Важно понимать, что перевязка дорсального комплекса возможна только после пересечения пубопростатических связок. Последние являются не просто короткими тяжами, а скорее имеют пирамидальную форму и значительную протяженность, фиксируя к симфизу не только простату, но и мембранозную уретру (Steiner, 1994). Рассечение пубопростатических связок осуществляется только под контролем зрения на глубину не больше нужной для мобилизации простаты. После адекватного рассечения связок простата становится значительно мобильней и легко смещается кзади, тем самым обеспечивая лучший доступ к венозному комплексу. Перед перевязкой глубокого комплекса лигируется, или коагулируется и пересекается поверхностная вена, что после рассечения пубопростатических связок не представляет значительного труда. Если к этому моменту верхушка простаты была достаточно мобилизована от мышечных волокон levator ani, в мембранозной уретре пальпаторно определяется катетер Фолея и расположенный над передней стенкой уретры массив дорсального венозного комплекса, имеющий толщину до 2 см. Между ними пальпируется небольшое углубление в виде желоба, которое является правильным слоем для проведения диссектора или модифицированной иглы Дешана между этими структурами и наложением лигатуры. При перевязке венозного комплекса простата отводится максимально кзади либо тупфером, либо специальным простатическим ретрактором, тем самым, как бы натягивая вены дорсального комплекса (рис. 11, 12).

    Рис. 12. Наложение лигатуры на дорсально-венозный комплекс.

    При пересечении венозного комплекса может наблюдаться незначительное кровотечение из уходящих сосудов, которое легко останавливается. В случае продолжающегося кровотечения из дорсального комплекса после его перевязки последний ушивается непрерывным обвивным 2.0 хромированным кетгутовым швом. Особое внимание следует уделить методике пересечения венозного комплекса. Как известно уретра проходит сквозь предстательную железу не строго по центру, а часть простаты кзади от уретры простирается более дистально, чем передняя часть. Поэтому, чтобы разрез не прошел через верхушку простаты, направление скальпеля должно быть под углом 45 градусов к уретре.

    Пересечение уретры. После пересечения дорсального венозного комплекса при условии хорошего гемостаза в поле зрения появляется передняя стенка уретры. Сразу же латеральнее и кзади от уретры проходят сосудисто-нервные пучки (рис. 10).

    Рис. 13. Рассечение задней стенки уретры. Диссектор заведен под заднюю стенку уретры, чтобы защитить сосудисто-нервный пучок от повреждения.


    1 - cосудисто-нервный пучок; 2 - фибромаскулярные волокна литеральной тазовой фасции; 3 - катетер Фолея в уретре.

    При выполнении нервосберегающей операции прямоугольный диссектор проводится непосредственно под уретрой медиальнее сосудисто-нервного пучка, тем самым предохраняя его от повреждения (рис. 13). Передняя стенка уретры рассекается ножницами до того, как катетер Фолея не появится в поле зрения (рис. 13). Далее некоторые хирурги предпочитают наложить один или несколько швов будущего уретропузырного анастомоза, т.к. после полного отсечения уретры нахождение ее передней стенки может быть затруднено. Однако можно просто ограничиться провизорной лигатурой для дальнейшей идентификации слизистой уретры на другом этапе операции. Катетер Фолея зажимом выводится из уретры, пересекается, и используется для тракции простаты. После этого становится хорошо видна задняя стенка уретры с задней порцией поперечно-полосатого сфинктера, ректоуретральной мышцей и фасцией Денонвильера под ней (рис. 9, 13, 14).

    Рис. 14. Мобилизация задней поверхности простаты в слое между прямой кишкой и фасцией Denonvillier. Катетер служит для тракции простаты. Сосудисто-нервные пучки при нервосберегающей операции остаются интактными.


    1 - семенные пузырьки покрыты интактной фасцией Denonvillier; 2,4 - уретральный катетр; 3 - лигированные ветви сосудисто-нервного пучка после диссекции тазовой фасции;

    Прямоугольный диссектор проводится под этим комплексом в слое между прямой кишкой и фасцией Денонвильера и данные структуры послойно пересекаются скальпелем. Если вы находитесь в нужном слое между прямой кишкой и фасцией Денонвильера, то тупым путем с помощью пальцев простата легко мобилизуется по задней поверхности. Одной из ошибок является неполное рассечение ректоуретральной мышцы. В данном случае выделение задней поверхности простаты обычно затруднено, что говорит, что вы работаете слишком поверхностно. После мобилизации простаты по задней поверхности начинают определяться латеральные ножки простаты, под которыми проходят сосудисто-нервные пучки. Латеральная тазовая фасция представляет собой тонкий слой ткани по бокам от простаты, который рассекается острым путем, после чего латеральные ножки простаты лигируются и пересекаются.

    При выполнении нервосберегающей простатэктомии необходимо сохранение сосудисто-нервных пучков, проходящих между листками латеральной тазовой фасции - levator fascia и prostatic fascia. Для этого поверхностный листок латеральной тазовой фасции (levator fascia) рассекается по ходу сосудисто-нервного пучка, обнажая его, и последний "сбрасывается" с простаты после лигирования мелких ветвей, идущих к ней. После освобождения сосудисто-нервных пучков пересекаются латеральные ножки простаты (Walsh, 1998). Использование электрокоагуляции при работе в близости от сосудисто-нервного пучка и чрезмерной тракции простаты может привести к его повреждению и должно избегаться.

    Согласно рекомендациям Первых Международных Консультаций по Раку Простаты нервосберегающая операция имеет строгие показания (1996), а именно:

    1. Нормальная потенция до операции и сильное желание ее сохранить.

    2. Отсутствие пальпируемого узла со стороны сохраняемого сосудисто-нервного пучка.

    3. Отсутствие низкодифференцированной опухоли (G3 или Глисон 4-5) в большинстве биопсий.

    Отсутствие пальпируемой опухоли в области верхушки простаты, отсутствие опухоли в области верхушки при биопсии. Наиболее безопасным является выполнение нервосберегающей операции с одной стороны при условии отсутствия опухоли в этой доле простаты по данным трансректальной секстантной биопсии.

    На этом этапе операции простата мобилизована по задней поверхности, и далее можно приступить к выделению семенных пузырьков и ампулы семявыносящих протоков. Для идентификации этих структур фасция Деновильера рассекается ножницами по средней линии, диссектор заводится под vas deferens, который далее лигируется и пересекается. Аналогично пересекается семявыносящий проток с другой стороны. Нахождение семенных пузырьков, расположенных чуть латеральнее не представляет трудностей. При выделении семенных пузырьков и лигировании кровоснабжающих их сосудов необходимо помнить, что тазовое нервное сплетение расположено на латеральной поверхности последних. Поэтому диссекция семенных пузырьков должна выполняться осторожно при хорошем визуальном контроле.

    Отсечение шейки мочевого пузыря. При рассечении передней стенки мочевого пузыря в месте ее соединения с простатой нужно быть уверенным, что линия разреза не проходит через ткань простаты. Как только в просвете мочевого пузыря появляется балончик катетера Фолея, последний сдувается, вводится в рану, берется на держалку и используется для тракции. Для визуализации мочеточниковых устьев в просвет мочевого пузыря устанавливается пузырный крючок. Рассечение задней и боковых стенок шейки мочевого пузыря осуществляется непосредственно по линии перехода последних на простату (рис. 15). После удаления препарата, состоящего из простаты, семенных пузырьков и культей семявыносящих протоков, проводится тщательный гемостаз.

    Рис. 15. После открытия шейки мочевого пузыря определяется расположение устьев мочеточников, которые могут быть заинтубированы. Циркулярный разрез по краю простаты завершает мобилизацию.


    1 - крючок в просвете мочевого пузыря, оттягивающий треугольник от простаты; 2 - линия разреза по задней стенке шейки мочевого пузыря; 3 - мобилизация литеральной стенки мочевого пузыря; 4 - катетер в простатической уретре; 5 - треугольник Льето и устья мочеточников.

    Формирование шейки мочевого пузыря. Если вы сомневаетесь в целостности мочеточников, а также для безопасности при ушивании мочевого пузыря, мочеточники можно закатетеризировать. Для предотвращения образования стриктуры анастомоза слизистая мочевого пузыря выворачивается наружу отдельными кетгутовыми швами. Шейка мочевого пузыря ушивается 2-х рядным кетгутовым швом по типу "ракетки" до диаметра, пропускающего кончик указательного пальца (рис. 16).

    Рис. 16. Формирование шейки мочевого пузыря в форме ракетки. Слизистая выворачивается для предотвращения стриктуры.

    Показания и методика уретросохраняющей операции. Сохранение шейки мочевого пузыря и проксимальной части уретры поданным разных авторов способствует уменьшению частоты образования стриктур везикоуретрального анастомоза и может способствовать раннему восстановлению контроля за мочеиспусканием (Lee et al., 1997). Этот вид операции имеет свои строгие показания:

    1) отсутствие опухоли в переходной зоне и основании простаты
    2) отсутствие предшествующих операций на шейке мочевого пузыря (ТУР простаты)
    3) отсутствие средней доли
    4) ПСА < 10 нг/мл (Lee et al., 1997).

    После полной мобилизации семенных пузырьков по задней поверхности мочевого пузыря между ним и простатой появляется визуально определяемая граница. Циркулярная диссекция по этой границе приводит к тому, что между простатой и мочевым пузырем появляется простатическая уретра, протяженностью до 1 см. Последняя пересекается и анастомозируется с дистальной уретрой, с помощью наложения пйти или шести 3-0 хромированных кетгутовых швов (Lee et аl., 1997).

    Везикоуретральный анастомоз. Как мы упоминали выше, наложение провизорных швов на дистальную уретру возможно при рассечении последней на первых этапах операции. С одной стороны, это облегчает наложение швов, с другой, в области операционной раны появляются многочисленные держалки, неосторожное обращение с которыми часто приводит к прорезыванию лигатур. В любом случае для создания уретровезикального анастомоза накладывается 4-6 швов, обычно на 12, 2, 5, 6, 7 и 10 часах. В качестве шовного материала лучше использовать хромированный кетгут 3-0. Особенное внимание следует обращать на наложение швов по задней поверхности анастомоза, т.к. при необходимости наложения дополнительных швов на 5-7 часах это практически невозможно. Каждый шов начинается с прохождения иглой стенки уретры. При этом в шов следует захватывать слизистую, подслизистую оболочки и волокна поперечно-полосатого сфинктера. Гладкомышечный слой стенки уретры таким образом не попадает в шов, что способствует лучшему восстановлению контроля за мочеиспусканием (Walsh, 1997). Далее игла проводится через шейку мочевого пузыря. После наложения части швов в уретру вводится катетер Фолея N 16-20 F и проводится в мочевой пузырь. Балончик следует раздуть после наложения всех швов с тем, чтобы его случайно не проткнуть. По завершении наложения всех швов последние поочередно затягиваются по возможности под контролем зрения. Балончик катетера Фолея раздувается до 30 мл. Анастомоз проверяется на герметичность и при ее отсутствии накладываются дополнительные швы. В малый таз устанавливается один или два страховых дренажа. Рана послойно ушивается.

    Послеоперационное ведение. На следующее утро после операции больных начинают активизировать. Прием опиоидных анальгетиков с целью обезболивания обычно требуется в течение 2-3 суток, после чего прекрасный обезболивающий эффект достигается внутримышечным или ректальным введением диклофенака. На первые сутки после операции следует ограничиться приемом жидкости, на вторые жидкой нежирной пищи и на третьи сутки обычно возможен переход к нормальному пищевому рациону. Дренажи удаляют по мере прекращения отделяемого, и к концу первой недели больных выписывают с постоянным уретральным катетером. На 21 день уретральный катетер удаляется и пациенты начинают выполнять упражнения для укрепления сфинктерного механизма.

    ОСЛОЖНЕНИЯ

    Интраоперационные осложнения. Частота серьезных осложнений после радикальной простатэктомии в последние годы значительно снизилась благодаря более анатомичному подходу к операции и накопившемуся опыту хирургов.

    Наиболее частым интраоперационым осложнением является венозное кровотечение. Повреждение вен Санториниева сплетения обычно происходит при рассечении эндопельвикальной фасции и при попытке перевязки дорсального венозного комплекса. В случае начавшегося кровотечения единственным способом его остановки является ушивание венозного комплекса, что возможно только после его полного пересечения. При попытке остановить кровотечение при непересеченном дорсальном комплексе, тракция за простату только приводит к большему зиянию поврежденных вен и усилению кровотечения. Хороший гемостаз необходим, т.к. пересечение уретры должно выполняться только в условиях хорошей видимости. При правильном выполнении всех этапов операции кровопотери обычно не превышают 1 литра.

    Более редкими осложнениями радикальной простатэктомии являются повреждение прямой кишки (0.6-2.9%) (Zincke et аl, 1994, Hautman et at., 1994) и мочеточника (0.2%) (Hautman et аl., 1994). При немедленно распознанном повреждении прямой кишки края дефекта освежаются и ушиваются 2-х рядным швом. Анальный сфинктер дилятируется и рана промывается раствором антибиотиков. Между прямой кишкой и уретровезикальным анастомозом целесообразно уложить большой сальник, который можно провести в небольшой разрез в брюшине. В послеоперационном периоде больным назначают антибиотики широкого спектра действия против аэробной и анаэробной флоры. При такой тактике больным удается избежать раневой инфекции, тазового абсцесса и ретоуретрального свища (Borland and Walsh, 1992). В случае наличия неблагоприятных моментов как предшествующая лучевая терапия, некомпенсированный сахарный диабет и др., более безопасно наложить колостому. Повреждение мочеточников обычно происходит в непосредственной близости от устья и требует реимплантации.

    Ранние послеоперационные осложнения. В современных сериях наблюдений смертность после радикальной простатэктомии (в течение 30 дней после операции) колеблется от 0 до 1.2% (Lemeret al., 1995, Hautman et аl., 1994, Zincke et аl., 1994). (табл. 29).

    Таблица 29. Осложнения радикальной простатэктомии (%).

    ОсложненияZincke et al., 1994Hautman et аl., 1994Lemer et аl., 1995
    Смертность0-0.31.20
    Острый инфаркт миокарда0.4-0.60.70.7
    Повреждение прямой кишки0.6-1.52.90.6
    Ранение мочеточника-0.2-
    Полное недержание мочи0.831
    Стрессовое недержание мочи51519
    Тромбоэмболия ветвей легочной артерии0.751.40.6
    Тромбоз глубоких вен нижних конечностей1.11.71.4
    Стриктура анастомоза-8.68.7
    Формирование массивного лимфоцеле-0.2-

    Отсроченные кровотечения описаны в 0.5% случаев (Hedican S.R, Walsh Р.С., 1994) и хотя практически всегда поддаются консервативным мероприятиям, могут впоследствии привести к формированию рубцового стеноза шейки мочевого пузыря и недержанию мочи. Поэтому при массивном кровотечении с падением артериального давления Walsh (1998) рекомендует эксплоративную операцию с целью остановки кровотечения и удаления гематомы.

    Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии ветвей легочной артерии наблюдаются у 0.6-1.7% больных (Lemer et аl., 1995, Hautman et al., 1994, Zincke et al., 1994) Подкожное введение малых доз гепарина показало свою эффективность в профилактике этих осложнений.

    Частота других осложнений также низка: инфаркт миокарда 0,4-0.7%, сепсис 0.3%, нагноение послеоперационной раны 0.3% (Lemer et аl 1995, Hautman et al., 1994, Zincke et al., 1994).

    Стриктура или облитерация уретровезикального анастомоза обычно развивается в первые 6-12 недель после радикальной простатэктомии и частота ее может достигать 8.7% (Lemer et аl., 1995). Причиной тому могут быть недостаточно хорошее сопоставление слизистой мочевого пузыря и уретры. Лечение заключается в бужировании или трансуретральном рассечении стриктуры. К сожалению рецидивы наблюдаются довольно часто и требуют повторных бужировании.

    Частота формирования массивного лимфоцеле, требующего дренирования, невелика - 0.2%. При отказе от гепарина или введении его в руку частота его может быть ниже. В половине случаев лимфоцеле разрешается спонтанно или требует аспирации под ультразвуковым контролем. Рецидивов как правило не бывает (Pali et аl., 1997).

    Поздние осложнения. В целом частота поздних серьезных осложнений после радикальной простатэктомии в современных сериях наблюдений низка. Заслуживающими внимания являются недержание мочи и импотенция.

    По данным Walsh (1994) только у 6% больных через год после радикальной простатэктомии имеется незначительное стрессовое недержание мочи, требующее использование 1 прокладки в день. У 2% отмечается умеренное стрессовое недержание (> 1 прокладки). Ни у одного пациента не отмечалось полного недержания, потребовавшего имплантации искусственного сфинктера. Тем не менее, частота стрессового недержания может значительно варьировать в зависимости от возраста больного, достигая 16% у больных старше 75 лет. (Kerr LA., 1994). Новые методики исполнения радикальной простатэктомии с сохранением шейки мочевого пузыря возможно улучшат эти показатели.

    Частота эректильной дисфункции значительно снизилась с введением Walsh в 1983 году анатомичной нервосберегающей радикальной простатэктомии. Частота этого осложнения также зависит от возраста пациента. Так из 503 больных, перенесших простатэктомию в госпитале Джона Хопкинса сексуальную функцию удалось сохранить у 91% больных моложе 50 лет, 75% у больных 50-60 лет, 58% среди больных 60-70 лет и 25% у пациентов старше 70 лет. Аналогичные результаты были получены Catalona и Bigg (1989).

    Отдаленные результаты радикальной простатэктомии. Радикальная простатэктомия при правильном отборе больных позволяет добиться прекрасных результатов 10 и 15-летней специфической выживаемости - 90 и 82% соответственно (Zincke et аl., 1994) (табл.30). Современные публикации отмечают более высокие показатели выживаемости после радикальной простатэктомии по сравнению с лучевой терапией при сроке наблюдения 10 и 15 лет (Richie, 1997). Важнейшими прогностическими факторами, влияющими на исход радикальной простатэктомии являются степень дифференцировки опухоли (Глисон), стадия Т и предоперационный уровень ПСА.

    Таблица 30. 10 и 15-летняя выживаемость 3170 больных раком предстательной железы (стадия Т1-2с) после радикальной простатэктомии (Zincke et аl., 1994).

    Вид выживаемости10-летняя %15-летняя %
    Общая7560
    Специфическая9082
    Без клинического рецидива7261
    Без клинического и биохимического рецидива (ПСА < 0.2нг/мл)5240

    Как видно из нижеприведенных таблиц (табл. 31-32) (Zincke et al., 1994) наилучшим прогнозом обладают больные с высокодифференцированными опухолями (Глисон < 7) и стадией Т1.

    Таблица 31. 10 и 15-летняя выживаемость 3170 больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии в зависимости от стадии (Zincke et аl., 1994).

    Вид выживаемости10-летняя %15-летняя %
    Общая
    Т17565
    Т2а7459
    Т2bс7659
    Специфическая
    Т19585
    Т2а9084
    Т2bс8879
    Без клинического рецидива
    Т19080
    Т2а7562
    Т2bс6758
    Без клинического и биохимического рецидива (ПСА < 0.2 нг/мл)
    Т17062
    Т2а5643
    Т2bс4737

    Таблица 32. 10 и 15-летняя выживаемость 3170 больных раком предстательной железы (стадия Т1-2с) после радикальной простатэктомии в зависимости от суммы Глисона (Zincke et аl., 1994).

    Вид выживаемости10-летняя %15-летняя %
    Общая
    Глисон < 37868
    4-67559
    > 77455
    Специфическая
    Глисон < 39593
    4-69082
    7 >8271
    Без клинического рецидива
    Глисон < 39083
    4-67260
    >75846

    Высокий предоперационный уровень ПСА является также неблагоприятным прогностическим фактором в отношении рецидива болезни (Partin & Walsh, 1994) (табл. 33).

    Таблица 33. Соотношение предоперационного уровня ПСА и безрецидивного течения заболевания при сроке наблюдения 53 месяца у 666 больных (Partin and Walsh, 1994).

    ПСА нг/млБез рецидива
    (ПСА < 0.2нг/мл)
    < 492
    4-1083
    10-2056
    > 2045

    НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

    Влияние неоадъювантной гормональной терапии на ПСА, объем простаты, стадию Т, процент наличия опухоли по краю резекции и выживаемость. В настоящее время отмечается новый всплеск интереса к возможностям неоадъювантной гормональной терапии перед радикальной простатэктомией у больных локальным (Т1-Т2) и местнораспространенным (Т3) раком предстательной железы. К сожалению ,у больных с Т3 предоперационная гормональная терапия приводит лишь к уменьшению размеров простаты и не дает преимущества в выживаемости (Oesterling et аl., 1993).

    Результаты неоадъювантного лечения в стадии Т2 намного более оптимистичны. Главным преимуществом является значительное уменьшение частоты наличия опухоли по краю резекции. В пяти рандомизированных клинических исследованиях использование неоадъювантной гормональной терапии позволило уменьшить частоту наличия опухоли по краю разреза в среднем с 47 до 22%, уменьшить предоперационный уровень ПСА на 96%, объем простаты на 34% (Labrie et аl., 1993, Soloway et аl., 1995). Однако столь разительное уменьшение объема простаты не означает соответствующего уменьшения стадии (Т) заболевания. Из-за недостаточного срока наблюдений остается не ясным, дает ли неоадъювантная гормональная терапия преимущества в выживаемости. Предварительные результаты говорят об отсутствии ее эффекта в увеличении безрецидивного течения болезни.

    Влияние неоадъювантной гормональной терапии на степень дифференцировки опухоли (G). Данный аспект является наиболее дискутабельным. Изменения в эпителии простаты под воздействием гормональной терапии включают выраженную атрофию железистого эпителия с увеличением фибромышечного компонента, нуклеарным пикнозом, вакуолизацией цитоплазмы опухолевых клеток, а также плоскоклеточную метаплазию эпителия протоков. Уменьшение G, т.е. увеличение степени дифференцировки, описано различными авторами (Feguson J. et al., 1994). Как ни странно, другие публикации говорят об обратном, и даже об увеличении G! (Smith D.M. & Murphy, 1994). Данный феномен может быть объяснен избирательным апоптозом наиболее гормональнозависимых (хорошо дифференцированных) клеток. При этом в ткани начинают преобладать низкодифференцированные клетки, что ведет к увеличению суммы Глисона. Именно поэтому сумма Глисона не является показательной и достоверной после проведенной неоадъювантной терапии. Вопрос о целесообразности более длительной неоадъювантной терапии у больных с высокой G по сравнению с больными с низкой G остается открытым.

    Влияние неоадъювантной гормональной терапии на операбельность. Гормональная терапия не облегчает работу хирурга и не уменьшает кровопотери, как это предполагалось. Возникающий фиброз в перипростатических тканях значительно затрудняет нахождение правильного слоя и ориентиров для анатомичной мобилизации простаты (Schulman С.С. et al., 1996). При этом также повышается риск повреждения прямой кишки. На сегодняшний день неоадъювантная гормональная терапия не должна предшествовать большинству радикальных простатэктомии и представляется наиболее приемлемой для больных с подозрением на отдаленные метастазы, как метод, позволяющий в некоторых случаях уточнить степень распространенности заболевания, и, в то же время, не оставить больного без лечения.

    АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ.

    Значительная часть больных после радикальной простатэктомии имеет высокий риск рецидива заболевания, факторами неблагоприятного прогноза являются высокий предоперационный ПСА, Глисон > 7, прорастание капсулы (рТ3), наличие опухоли по краю резекции и инвазия опухоли в семенные пузырьки.

    Прогрессирование может проявляться по-разному: либо в виде местного рецидива либо появления метастазов. Ретроспективный анализ больных с рецидивом после радикальной простатэктомии показал, что наличие опухоли по краю разреза указывает на высокий риск местного рецидива (Gibbons et al., 1986). С другой стороны, инвазия семенных пузырьков обычно связана с высоким риском появления отдаленных метастазов (Elder et аl., 1982). Обнаружение ПСА в сыворотке крови у больных после радикальной простатэктомии обычно указывает на местный рецидив или появление метастазов. Однако следует отметить, что ни каждый больной с определяемым ПСА имеет клиническое подтверждение прогрессии и у 15% таких пациентов при биопсии уретровезикального анастомоза находят элементы доброкачественной гиперплазии простаты (Foster et аl., 1993). Тем не менее, у большинства больных с биохимическим рецидивом в течении 18-24 месяцев появляются клинические признаки болезни. Сравнительно недавние исследования указывают на то, что время появления биохимического рецидива позволяет с определенной долей достоверности предположить, чем вызвано повышение сывороточного ПСА. У большинства больных появление определяемого ПСА более, чем через год после операции, связано с местным рецидивом. Напротив, у половины больных с появлением ПСА в течение первого года после операции, выявляются отдаленные метастазы (Partin et аl., 1994). Скорость нарастания ПСА может также косвенно указывать на причину биохимического рецидива.

    Адъювантная лучевая терапия. Дополнительная лучевая терапия у больных с патологической стадией Т3 уменьшает риск местного рецидива с ожидаемых 20-25% до 5% (Gibbons et аl., 1986). Тем не менее, она практически не влияет на появление отдаленных метастазов и выживаемость. У 18-51% больных с биохимическим рецидивом, после адъювантной лучевой терапии, ПСА вновь становится неопределяемым в среднем на 16-24 месяцев (Schild et аl., 1996). Таким образом, лучевая терапия представляется наиболее целесообразной для больных с высоким риском рецидива и нулевым ПСА, и тех, у кого предполагается только местный рецидив. Сочетание адъювантной лучевой терапии с гормональной терапией возможно позволит получить более хорошие результаты.

    Адъювантная гормональная терапия. В настоящее время целый ряд исследований показал возможные преимущества ранней максимальной адрогенной блокады после радикальной простатэктомии у больных с метастазами в лимфатические узлы (ТхN+) (Myers et аl,, 1992). Для определения эффективности и преимуществ адъювантной гормональной терапии у больных с высоким риском рецидива необходимы большие рандомизированные исследования. До получения результатов этих исследований пройдет не один год. На данный момент можно только дать общие рекомендации ведения больных с высоким риском рецидива. Больные с прорастанием капсулы простаты только на небольших участках и Глисоном < 6 имеют хороший прогноз и могут просто наблюдаться с регулярным контролем ПСА. Напротив, пациенты с высоким Глисоном (> 8) , явным наличием опухоли по краю разреза, ненулевым ПСА и с инвазией опухоли в семенные пузырьки, вряд ли получат пользу от лучевой терапии и являются кандидатами для ранней гормональной терапии. Группа больных с наличием опухоли по краю разреза и нулевым ПСА, умеренно- и низкодифференцированной аденокарциномой представляется наиболее подходящей для проведения адъювантной лучевой терапии.

    Остается открытым вопрос о возможности проведения адъювантной монотерапии антиандрогенами у больных с высоким риском рецидива, желающих избежать побочных эффектов гормонального лечения.

    РАДИКАЛЬНАЯ ПРОМЕЖНОСТНАЯ ПРОСТАТЭКТОМИЯ.

    Одним из преимуществ промежностной радикальной простатэктомии является выполнение операции в относительно аваскулярной зоне, что обеспечивает наложение уретровезикального анастомоза в условиях отличной видимости.

    Основной недостаток - невозможность оценки состояния лимфатических узлов и выполнения лимфаденэктомии. Сохранение сосудисто-нервных пучков представляется также более сложным при промежностном доступе к простате.

    Операция осуществляется в положении больного для литотомии. Хирургическим доступом является небольшой подковообразный разрез у основания мошонки. Дорсальный венозный комплекс, вызывающий массу проблем при выполнении позадилобковой радикальной простатэктомии при данном виде операции не пересекается, соответственно, кровопотери значительно меньше. Срок нахождения в стационаре также меньше, 3-4 дня. Трудности при выполнении промежностной простатэктомии возникают при больших размерах простаты или при неблагоприятной анатомии малого таза. В мочевой пузырь вводится металлический буж, что тоже облегчает мобилизацию простаты.

    Подковообразный разрез проходит вокруг прямой кишки между бугристостями седалищных костей. Центральное сухожилие промежности пересекается, после чего обнажается седалищно-прямокишечная ямка латеральнее простаты. Предстательная железа путем манипулирования металлическим бужом отводится максимально кпереди, с тем, чтобы облегчить отделение передней стенки прямой кишки от задней поверхности простаты. Пальпация простаты через прямую кишку во время выполнения этого этапа операции помогает избежать повреждения стенки кишки. После рассечения ректоуретральной мышцы прямая кишка отходит кзади, что обнажает всю заднюю поверхность простаты. Далее фасция Деновильера рассекается вертикально, а латеральная пельвикальная фасция, переходящая на простату, сдвигается латерально для того, чтобы сохранить сосудисто-нервный пучок. Дальнейшая мобилизация с обеих сторон с помощью диссектора позволяет идентифицировать и перевязать ножки простаты. После нахождения верхушки простаты и уретры задняя стенка последней рассекается. Тупым путем дорсальный венозный комплекс смещается с передней поверхности простаты. Пальпация металлического бужа облегчает нахождение шейки мочевого пузыря, которая рассекается по передней поверхности. После нахождения мочеточниковых устьев рассекаются латеральные и задняя стенка шейки мочевого пузыря. Диссекция продолжается по задней стенке мочевого пузыря, где после нахождения мобилизуются семенные пузырьки и пересекаются семявыносящие протоки. На культю дистальной уретры и шейку мочевого пузыря накладываются 4-5 швов, которые затягиваются на катетере Фолея. После проверки уретровезикального анастомоза на герметичность к области анастомоза подводятся страховые дренажи и рана ушивается. Больные как правило активизируется на следующий день после операции. После удаления страховых дренажей на 2-3 сутки пациенты выписываются с постоянным катетером и госпитализируются через 2-3 недели для его удаления.

    Осложнения радикальной промежностной простатэктомии. Осложнения промежностной простатэктомии во многом сходны с осложнениями позадилобковой операции. Частота импотенции и недержания мочи практически одинаковы, хотя плохая визуализация сосудисто-нервных пучков при промежностном доступе приводит к более худшим результатам нервосберегающих операций. Уровень кровопотери, как мы уже упоминали выше, меньше из-за отсутствия необходимости в перевязке дорсального венозного комплекса. Помимо общих с позадилобковой простатэктомии осложнений существуют осложнения характерные только для промежностной операции. Так частота повреждения прямой кишки значительно выше. Нефизиологическое положение на операционном столе иногда приводит к послеоперационным болям в пояснице и неврологическим расстройствам нижних конечностей.

    ВЫВОДЫ.

    Локальный рак предстательной железы представляет реальную угрозу для жизни и в конечном итоге неизбежно приводит к гибели больного. Использование ПСА позволяет на 5-7 лет раньше диагностировать заболевание, что дает шанс на излечение посредством радикальной простатэктомии или лучевой терапии.

    Радикальная простатэктомия однозначно является одним из наиболее эффективных методов лечения локального рака простаты с низким числом осложнений и позволяет получить хорошие показатели 10 и 15-летней выживаемости. Больные молодого возраста, без серьезных сопутствующих заболеваний должны рассматриваться как кандидаты для этой операции. Правильный отбор больных необходим для достижения полного лечебного успеха и морального удовлетворения хирурга.

    Литература

    Ackerman P., Adolfsson J., Arai Y. et al. Treatment of localised disease: Treatment of clinically localised prostate cancer.(T1/T2). First International Consultation on Prostate Cancer. Monaco, 1996.

    Aus G. Mortality and morbidity after non-curative treatment with aspects on diagnosis and treatment. Scand J Urol Nephrol Suppl, 167:1-41, 1994.

    Bangma CM., Hop W.C., Schroder F.H. Eliminating the need for preoperative frozen section analysis of pelvic lymph nodes during radical prostatectomy. Br J Urol 76:595-99, 1995.

    Bishoff J.T., Reyes A., Thompson I.M. et al. Pelvic lymphadenectomy can be omitted in selected patients with carcinoma of the prostate: development of a system of patient selection. Urology 45(2):270-74, 1995.

    Borland R.N., Walsh P.C., Epstein J.I. The management of rectal injury during radical retropubic prostatectomy. J Urol 41:437-443, 1992.

    Carter H.B., Pearson J.D., Metter E.J. et al. Longitudinal evaluation of prostte-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 267:2215-2220, 1992b.

    Carter H.B. PSA and the natural course of prostate cancer. Abstract. Progress and Controversies in Oncological Urology IV (PACIOU IV). Rotterdam, Netherlands, 1996.

    Catalona W.J., Bigg S.W. Nerve-sparing radical prostatectomy: evaluation of results after 250 patients. J Urol 143:538, 1989.

    Damber J.E., Gronberg H. Mortality due to prostatic carcinoma in nothern Sweden. Urologe A 35:6; 443-5, 1996.

    Elder J.S., Jewett H.J., Walsh P.C. Radical perineal prostatectomy for clinical stage B2 carcinoma of the prostate. J Urol 127:704-706, 1982.

    Epstein J.I., Walsh P.C., Carmichael M & Brender C.B. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of non palpable (stage T1c) prostate cancer.

    Feguson J., Zincke H., Ellison E., Bergstrahl E, Bostwick D.G. Decrease of prostatic intraepithelial neoplasia following androgen deprivation therapy in patients with stage T3 carcinoma treated by radical prosttectomy. Urology 44:91, 1994.

    Flocks R.H. Arterial distribution within prostate gland: its role in transurethral prostatic resection. J Urol 37:524-48, 1937.

    Foster L.S., Jajodia P., Fournier G., et al. The value of prostate specific antigen and transrectal ultrasound guided biopsy in detecting prostatic fossa recurrences following radical prostatectomy. J Urol 149:1024-28, 1993.

    Gibbons P.P., Cole B.C., Richardson G. Adjuvant radhotherapy following radical prostatectomy: Results and complications. J Urol 135:65-68, 1986.

    Gunn P. H., Hennekens C.H., Stampfer M.J. A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostae cancer. JAMA 273:289-94, 1995.

    Gronberg H., Damber L, Jonson H., Damber J.E. Prostate cancer mortality in nothern Sweden, with special reference to tumor grade and patient age. Urology 49:3; 374-8, 1997.

    Gronberg H., Damber J.E., Jonson H., Lenner P. Patients age as a prognostic factor in prostate cancer. J Urol 152:3,892-5, 1994.

    Hautman R.E., Sauter T.W., Wenderoth U.K. Radical retropubic prostatectomy: Morbidity and urinary continence in 418 consecutive cases. Urology 43:47-51, 1994.

    Hugosson J., Aus G., Bergdahl C., Bergdahl S. Prostate cancer mortality in patients surviving more than 10 years after diagnosis. J Urol 154:6, 2115-7, 1995.

    Humphrey P.A., Keetch D.W., Smith D.C., Shepherd D.L. & Catalona W.J. Prospective characterization of pathological features of prostatic carcinoma detected via serum prostatic antigen based screening. J. Urol 155:816-20, 1996.

    Johansson J.E., Adami H.O., Anderson S.O. et al. High 10 year survival ratein patients with early, untreated prostate cancer. JAMA 267:2191-96, 1992.

    Kerr L.A., Zincke H. Radical retropubic prostatectomy for prostate cancer in the elderly and the young: complications and prognosis. Eur Urol 25:305, 1994.

    Labrie F., Dupont A., Cusan L., et al. Downstaging of localised prostate cancer be neoadjuvant therapy with flutimide and lupron. The first control and randomized trial. Clin Invest Med 16:449-509, 1993.

    Lee C.T., Richie J.P., Oesterling J.E. Bilateral pelvic lymphadenectomy and anatomical radical retropubic prostatectomy. In Oesterling J.E. & Richie J.P. eds: Urologic Oncology. Philadelphia. W.B. Saunders, pp 404-425, 1997.

    Lemer S.E., Blute M.L., Lieber M.M., Zincke H. Morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy for localized prostate cancer. Oncology 9:379-82, 1995.

    Matveev V.B, Sandhu S.S., Jarmulowicz M. & Kaisary A.V. Staging pelvic lymphadenectomy in management of localised prostatic carcinoma. Abstract. Progress and Controversies in Oncological Urology IV (PACIOU IV). Rotterdam, Netherlands, 1996.

    Millin T. Retropubic urinary surgery. London, Livingstone, 1947.

    Myers P.P. Prostate shape, external striated urethral sphincter, and radical prostatectomy: The apical dissection. J. Urol 138:543-550, 1987.

    Myers P.P., Larson-Keller J.J., Bergstralh E.J. et al. Hormonal treatment at time of radical retropubic prostatectomy for stage D1 prostate cancer: Results of long term follow-up. J Urol 147:910-15, 1992.

    Myers R.P. Radical prostatectomy: Pertinent surgical anatomy. Atlas Urol Clin North Am 2:1-18, 1994.

    Oesterling J.E., Suman V.J., Zincke H. & Bostwick D.G. PSA-detected (clinicalstage T1c or B0) prostate cancer; pathologically significant tumors. Urol Clin North Am 20:687-93, 1993.

    Oesterling J.E., Andrews P.E., Suman V.J., Zincke H., Myers P.P. Preoperative androgen deprivation therapy: Artificial lowering of serum prostatic antigen without downstaging in the tumor. J Urol 149:779-782, 1993.

    Partin A.W., Pearson J.D., Landis P.K., Carter H.B., Pound S.R. et al. Evaluation of serum prostatic antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 43:649-59, 1994.

    Pati J., Sandhu S.S., Matveev V.B. et al. The incidence and treatment of lymphoceles following radical retropubic prostatectomy. Br J Urology Suppl 79:51, 1997.

    Peters J. Keeping out of trouble with radical prostatectomy. In Questions and Uncertainties about Prostate Cancer. Blackwell Science Ltd. London 1996, pp 198-215.

    Polasik T.J., Walsh P.C. Radical retropubic prostatectomy: The influence of accessory pudendal arteries on the recovery of sexual function. J Urol 153:150-52, 1995.

    Reiner W.G., Walsh P.C. An anatomical approach to the surgical management of the dorsal vein and Santorini's plexus during radical retropubic surgery. J Urol 121:198-200, 1979.

    Richie J.P. Localised prostate cancer: overview of surgical management. Urology 49:3A. Suppl 35-7.

    Seay T.M., Blute M.L., Zincke H. Long term outcome in patients with pTxN+ adenocarcinoma of prostate treated with radical prostatectomy and early androgen ablation. J Urol 159:2:357-64, 1998.

    Schild S.E., Buskirk S.J., Wong W.W. et al. The use of radiotherapy for patients with isolated elevation о serum prostate specific antigen following radical prostatectomy.

    Sevroll E., Halvorsen O.J., Haukaas S., Hoisaeter P.A. Radical retropubic prostatectomy: Our experience with the first 54 patients. Scand J Urol Nephrol 26:231-34, 1992.

    Sgrignoli A.R., Walsh P.C., Steinberg G.D. et al. Prognostic factors in men with stage D1 prostate cancer: Identification of patients less likely to have prolonged survival after radical prostatectomy. J Urology 152:1077-81, 1994.

    Shulman C.C., Wildschutz J.P. Neoadjuvant hormonal deprivation in locally advanced prostate cancer: does it make sense? Acta Urol Beig 2:57-61, 1996.

    Smith D.M., Murphy W.M. Histologic changes in prostatic carcinomas treated with leuprolide (lutenizing hormone-releasing hormone effect): Distinction from poor tumor differentiation. Cancer 72:1472-77, 1994.

    Soloway M.S., Sharifi P., Wajsman Z. et al. for the Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group: Randomized prospective study comparing radical prostatectomy alone versus radical prostatectomy preceded by androgen blockade in clinical stage B2(T2bNxM0) prostate cancer. J Urol 154:424-428, 1995.

    Walsh P.C., Lepor H. & Eggleston J.C. Radical prostatectomy with preservation of sexual function: anatomical and pathological considerations. Prostate 4:473, 1983.

    Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 152:1831, 1994.

    Walsh P.C. Anatomical radical retropubic prostatectomy. In Walsh P.C., Retic A.B., Stamey Т.А., Vaughan E.D. Jr, eds: Campbell's Urology, 7th ed. Philadelphia, W.B. Saunders, pp 2565-88, 1998.

    Young H.H. The early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate: Being a study of 40 cases and presentation of a radical operation which was carried out in four cases. Johns Hopkins Hosp Bull 16:315-21, 1905.

    Zvara P., Carrier S., Kour N.W., Tanagho E.A. The deyailed neuroanatomy of the human striated urethral sphincter. Br J Urol 74:182-87,1994.

    Zincke H., Osterling J.E., Blute M.L. et at. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol 152:1850-57, 1994.

    Глава 8. Лучевая терапия рака предстательной железы

    Лучевая терапия является в настоящее время одним из ведущих консервативных специальных методов лечения рака предстательной железы как при локализованном, так и при местнораспространенном процессе.

    Дистанционное облучение с применением мегавольтных источников излучения (гамма-установка, линейные ускорители и др.) рекомендуется сейчас при всех стадиях рака предстательной железы (Алиев Б.М., 1983, Свиридова Т.В., 1994, Amin P.P. et al. 1983, Bagschow М.A., 1983 и др.). Оно является альтернативой радикальной простатэктомии в начальной стадии заболевания, в случае невозможности операции в связи с сопутствующими заболеваниями или отказом больного от оперативного лечения. Лучевая терапия с успехом применяется как в случаях локализованного, так и местнораспространенного рака предстательной железы.

    При этом в подходах к лучевому лечению у различных авторов имеются существенные различия, касающиеся техники и технологии облучения, объема лучевого воздействия и суммарных очаговых доз.

    Противопоказаниями к проведению лучевой терапии считаются: общее тяжелое состояние больного, раковая кахексия, выраженный цистит и пиелонефрит, наличие большого количества остаточной мочи, хроническая почечная недостаточность, азотемия (Голдобенко Г.В., 1997).

    Последнее десятилетие ознаменовалось значительным прогрессом в изучении возможностей лучевой терапии рака предстательной железы. Арсенал средств и методов лечения обогатился новыми подходами к лучевому лечению, ряд которых оказался весьма плодотворным. Популярность ее объясняется рядом очевидных преимуществ перед другими известными терапевтическими методами. Лучевая терапия не оказывает пагубного влияния на сердечно-сосудистую и свертывающую системы крови, изменения которых под воздействием гормонотерапии нередко приводят к преждевременным летальным исходам. В последние годы некоторыми исследователями, даже при ранних стадиях заболевания, лучевой терапии отдается предпочтение перед хирургическим лечением (радикальной простатэктомией), так как отдаленные результаты обоих методов приблизительно одинаковы, но облучение не вызывает столь серьезных лечебных последствий, как хирургическое лечение: 0.5-5% - послеоперационной летальности, 95-100% - импотенции, 10-15% - недержание мочи и пр.

    Некоторые литературные данные о выживаемости больных раком предстательной железы, леченных лучевым методом представлены в табл. 34.

    Таблица 34. Результаты лучевой терапии рака предстательной железы. Выживаемость за 5 и 10 лет.

    АвторКол-во
    больных    		T1T2T3T4
    5 лет10 лет5 лет10 лет5 лет10 лет5 лет
    Kopper B., 198811283%59%83%59%
    Reed N., 1988168100%77%42%
    Howleu P., 198912692%92%72%
    Maruoka M., 1989129100%100%75%
    Zagars G., 198911484%68%84%68%72%47%
    Cuban D., 19909661%61%
    Prestone J., 199019179%75,5%52,5%0%
    Abratt P.P., 19909383%83%83%
    Jrumiyama K., 199033100%100%65%50%
    Lioyd-Da-Vies, 199020967%32%67%32%67%
    Fuse H., 19914186%66%47%
    Kuten A., 199211684%78%63%
    Kaprowsky C., 199217695%80%

    Эффективность радиотерапии больных раком предстательной железы во многом зависит от качества планирования облучения. Планированию лучевой терапии и ее клинико-дозиметрическому обоснованию обычно предшествует топометрическая подготовка больных. С этой целью широко применяются такие виды рентгенологического исследования как компьютерная томография, магнитно-ядерный резонанс и др.

    В последние годы для оптимизации лучевой терапии широко применяются компьютерные программы и специальные устройства, так называемое конформальное (conformal) облучение, которые позволяют с учетом гетерогенности тканей и кривизны облучаемого участка в трех проекциях выбрать наиболее рациональные условия лучевого воздействия. В качестве критериев при этом выбрана лучевая нагрузка на наружные подвздошные и обтурационные лимфатические узлы, кожу передней и задней поверхности тела больного, тазобедренный сустав. Характер распределения доз определяют во фронтальной, сагиттальной и горизонтальной плоскостях облучаемого участка тела пациента. При оценке полученных данных исходят из того, что первичная опухоль и зоны регионарного метастазирования должны облучаться равномерно с допустимым градиентом дозы 90-100%, а лучевая нагрузка на тазобедренный сустав, заднюю стенку прямой кишки и на уровне кожных покровов не должна превышать их толерантность.

    На основании полученной топометрической информации проводят тщательный анализ распределения доз при различных вариантах дистанционной гамма-терапии. Общим выводом из этих исследований явилось признание рациональности использования при локализованных формах рака предстательной железы подвижных методик дистанционной гамма-терапии, т.е. облучение только первичной опухоли; при распространенности опухоли на регионарные лимфатические узлы - сочетание вариантов подвижного и статического 4-х польного перекрестного облучения с соотношением доз с передних и задних полей 2:1. Показано, что при использовании этих вариантов облучения, лучевая нагрузка на заднюю стенку прямой кишки снижается почти на 20%, на кожные покровы ягодичной области - на 20-30% по сравнению с гамма-терапией с соотношением доз 1:1 и с однозонным подвижным облучением первичной опухоли с углом качания 240° или же двухзонным облучением с углом качания 180°. Лучевая нагрузка на уровне кожных покровов лобковой зоны с соотношением доз 2:1 находится на том же уровне, что и при старых вариантах гамма-терапии с соотношением доз 1:1, составляя 60% от величины очаговой дозы облучения.

    На основе комплексного обследования, тщательной дозиметрической подготовки, а также в зависимости от распространенности опухолевого процecca, выделяют следующие варианты дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы.

    1. Облучение только первичной опухоли. В зависимости от размеров новообразования, распространения его на соседние органы и тканевые структуры, применяется одно- или двухзонная подвижная дистанционная гамма-терапия с требуемыми разведениями осей ротации, углами вращения 90°-120°. При инфильтрации одной или двух боковых стенок таза используется методика двухзонной ротации с углами качания 60°-90°. Размер поля на оси ротации, в зависимости от параметров опухоли, колеблется от 4 х 8 до 9 х 11 см. При этом в зону облучения включается первичная опухоль, шейка мочевого пузыря, передняя стенка прямой кишки с постепенным снижением поглощенных доз в направлении задней ее стенки, а также к тазобедренному суставу, до уровня ниже их толерантности. В зависимости от величины и конфигурации предстательной железы, изменяются размеры полей облучения, сектор качания и расстояние между осями качания в условиях двухзонного подвижного облучения. Если одна из долей железы увеличена, а другая имеет небольшие размеры, необходимо со стороны большего поражения железы увеличить только одно поле облучения. Разовая доза 1,8-2 Гр, суммарная - 65-70 Гр. Перерыв на дозе 30-40 Гр и продолжение облучения через 2-3 недели. Показания: ранние стадии заболевания - T1-2N0M0.

    2. Облучение первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов таза. Дистанционная гамма-терапия проводится с 4-х статических полей под углом 45° - два поля спереди, два сзади, с соотношением лучевой нагрузки с передних и задних полей 2:1. Для охвата опухоли и путей регионарного метастазирования 90-100% изодозой нижний край поля облучения располагается на уровне ануса, верхний - на уровне первого крестцового позвонка - места перехода внутренней и наружной цепочек лимфатических коллекторов в общую. Наружная граница поля проходит по линии, пересекающей внутренний край вертлужной впадины. После суммарной очаговой дозы 45 Гр поля уменьшаются в размерах и облучение проводится только на первичную опухоль одно- или двухзонной секторной ротацией до общей дозы 65-70 Гр. Углы качания варьируют при однозонной ротации от 90° до 120°, при двухзонной - от 60° до 90°. Облучение осуществляется в дозе 20-25 Гр (РОД 1,8-2 Гр) после перерыва в 2-3 недели. Показания: больные раком предстательной железы в стадии заболевания - T1-2N1-3M0, T3-4N0-x М0. При Т1-2NxM0 - суммарная доза на регионарные лимфатические узлы может быть ограничена дозой 45 Гр, на предстательную железу доза доводится до 65-70 Гр. При наличии метастатического поражения лимфатических узлов, общая суммарная доза на них доводится до 50-60 Гр.

    3. Облучение первичной опухоли и лимфатических узлов таза с включением парааортальной и общей подвздошной групп лимфатических коллекторов. Лучевая терапия при этом проводится на фоне приема гормональных препаратов. Сначала облучению подвергается первичная опухоль и регионарные лимфатические узлы до общей очаговой дозы 40-45 Гр. На втором этапе расщепленного курса, после перерыва 2-3 недели, подключается облучение общих подвздошных и парааортальных лимфатических узлов с двух-фигурных полей, имеющих форму перевернутой буквы "U" с экранированием спинного мозга и почек до суммарной очаговой дозы 40 Гр. Затем продолжается облучение первичной опухоли суженными полями подвижным методом до общей очаговой дозы 65-70 Гр при значении разовой дозы 1.8-2 Гр. Показания: распространение опухоли на юкстарегионарные лимфатические узлы - Т1-4N2-3M0.

    Больший объем тканей облучают на первом этапе лучевого лечения. Разовую очаговую дозу 1.8-2 Гр подводят ежедневно 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза достигает 45-50 Гр. Затем проводят облучение только предстательной железы и прилежащих тканей. Большинство авторов полагают, что рациональная суммарная очаговая доза, рассчитанная в центре железы должна составлять при Т0-1 - 60 Гр, при Т2 - 60-65 Гр, при Т3 - 65-70 Гр, при Т4 - более 70 Гр. При этом доза на расстоянии 4 см от центра железы должна достигать при Т0-2 -6 0 Гр, при Т3 - 65-70 Гр и при Т4 - более 70 Гр (Hanks G. et al., 1985).

    При использовании высокоэнергетического излучения ускорителей (> 10 Мэв) облучение первичной опухоли и лимфатических узлов таза рекомендуется проводить с двух противолежащих полей (переднего и заднего), либо с четырех полей (переднего, заднего и двух боковых). Используя фотоны ниже 18 Мэв, передне-задними полями можно подвести дозу до 45 Гр и дополнительную дозу путем подключения боковых полей (Голдобенко Г.В., 1997).

    Последние литературные данные свидетельствуют о серьезных достижениях лучевого метода лечения. Так группа RTOG привела отдаленные результаты лучевого лечения крупнейших лечебных учреждений, занимающихся этой проблемой. Они представлены в табл. 35.

    Таблица 35. Отдаленные результаты лучевой терапии рака предстательной железы в % (RTOOG, Dearnaley D. ,1998).

    СтадияКол-во
    больных    		Локальный рецидивБезрецидивная выживаемостьОбщая выживаемость
    5 лет10 лет15 лет5 лет10 лет15 лет5 лет10 лет15 лет
    Т15833-64-81784-8552-683983-9552-7641-46
    Т2111712-1417-2932-3566-9027-8515-4274-7843-7022-36
    Т3229212-2619-3125-5632-6014-1617-4056-7232-4223-27

    Bagshaw M.A. et al.,1994, сообщили отдаленные результаты дистанционной лучевой терапии у 1245 пациентов со стадией Т1-2 при сроке наблюдения 31.5 года (медиана - 7.8 лет). Общая 15-летняя выживаемость больных не имевших метастазов в лимфатические узлы составила 53%.

    Hanks et al.,1997, приводят результаты 3-летней (биохимической) безрецидивной выживаемости 233 пациентов с клинической стадией Т3 в зависимости от уровня ПСА перед началом лечения.(табл. 36)

    Таблица 36. 3-летняя безрецидивная выживаемость больных раком предстательной железы в стадии Т3 в зависимости от уровня ПСА перед лечением и дозы радиации (Hanks et аl .,1997).

    ДозаПСА 10-19,9ПСА > 20
    70 Гр69%36%
    75 Гр80%46%
    80 Гр89%57%

    Мнения относительно дополнительных лечебных мероприятий на фоне облучения расходятся. Так И.А. Клименко и соавт.(1976), М.С. Старичков и соавт. (1980), С.И. Ткачев (1982) рекомендуют облучение на фоне гормонотерапии больным в стадии T3-4, Green et al. (1975) считают эстрогенотерапию благоприятной при прогрессирующих опухолях перед началом лучевого лечения с целью уменьшения объема мишени предстоящего облучения. Некоторые авторы (Klosterhalfen et al., 1982) в стадии Т3 дополняют лучевое лечение гормонами и кастрацией. При наличии симптомов инфравезикальной обструкции с хронической задержкой мочи на первом этапе проводят трансуретральную резекцию предстательной железы (ТУР) или операции отведения мочи с последующей (на 2 этапе) лучевой терапией.

    В последние годы определенную новизну представляют попытки разработать дифференцированные показания к лучевой терапии в зависимости от степени злокачественности опухоли. С точки зрения Алиева Б.М. (1985) лучевое лечение всех недифференцированных вариантов рака предстательной железы должно вестись на фоне гормонотерапии независимо от стадии. Свиридова Т.В. с соавт. (1984, 1994) расширяют показания к комплексному гормонально-химиолучевому лечению, полагая, что оно должно применяться во всех стадиях низкодифференцированного и анапластического рака, а лучевая терапия в самостоятельном варианте должна использоваться при стадиях Т1-3 высоко- и умеренно-дифференцированного рака без поражения регионарных лимфоузлов.

    Данные последних лет свидетельствуют о преимуществе комбинированного гормоно-лучевого лечения у больных раком предстательной железы с неблагоприятным прогнозом. Так в исследовании EORTC, включающем 401 пациента раком предстательной железы в стадии Т1-2 G 3 и стадиях Т3 и Т4 без отдаленных метастазов показано улучшение результатов лечения при применении адъювантной терапии аналогами LНRH, в частности, золадексом (Воllа M. et аl., 1998). Эти данные представлены в табл. 37.

    Таблица 37. 5-летние результаты адъювантной гормонотерапии в комбинации с лучевой терапией больных раком предстательной железы в % (EORTC, 1998).

    Вид леченияОтсутствие
    местных проявлений    		Отсутствие
    метастазов    		Безрецидивная
    выживаемость    		Общая
    выживаемость
    Радиотерапия75564456
    Радиотерапия +
    золадекс    		95898578
    Р< 0.001< 0.001< 0.0010.001

    Представляют несомненный интерес результаты другого крупного рандомизированного исследования американской онкологической радиологической группы (RTOG), показавшей преимущества адъювантной терапии гозерелином (золадексом) в сочетании с радиотерапией по сравнению с самостоятельной радиотерапией (Pilepich M.V. et аl., 1997). При рандомизированном исследовании, включавшем 945 пациентов, 477 вошли в группу получавших адъювантную терапию гозерелином, а 468 в чисто лучевую, 5-летний анализ показал, что 84% в первой группе и 71% во второй не имели локального рецидива (р < 0.0001). Отсутствовали отдаленные метастазы соответственно у 83% пациентов первой, и у 70% второй группы (р < 0.001); безрецидивная выживаемость соответственно составила 60% и 44% (р < 0.0001). В случаях если уровень сывороточного ПСА превышал 1.5 нг/мл после года лечения, безрецидивная выживаемость составляла в первой группе - 53%, во второй - 20% (р < 0.0001). У пациентов с градацией Глисона 8-10 пятилетняя выживаемость в первой группе составила 66%, а во второй - 55% (р=0,03). Исследователи пришли к заключению, что адъювантная гормонотерапия гозерелином в сочетании с лучевой терапией улучшает показатели безрецидивной выживаемости, отдаляет сроки отдаленного метастазирования. Однако достоверное повышение выживаемости наблюдается у пациентов с высокой градацией Глисона, то есть с плохим прогнозом.

    Адъювантная лучевая терапия. Роль адъювантной лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы широко обсуждается в последнее время. Особенно обнадеживающие результаты получены после радикальной простатэктомии в стадии рТ3. Anscher М. & Prosnitz L, 1987, сообщили результаты исследования 159 пациентов в патологической стадии Т3, часть которых получала адъювантную лучевую терапию, другая часть составила контрольную группу, 15-летние результаты наблюдения показали клинически значимое преимущество в отношении локального контроля, безрецидивной и общей выживаемости в группе адъювантной лучевой терапии (рис. 17).

    Рисунок 17. Эффективность адъювантной лучевой терапии в лечении рака предстательной железы стадии рТ3.

    Хорошие результаты адъювантной лучевой терапии приводят Meier R. et аl., 1992. 10-летние результаты наблюдения показали статистически значимое преимущество в группе адъювантной лучевой терапии у больных с выходом опухоли за пределы капсулы. Так локальный рецидив через 10 лет в контрольной группе возник в 31% наблюдений, а в группе адъювантной терапии лишь в 6% (р-0.005). 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 45% и 90% соответственно (р-0.08).

    Учитывая частое выявление патологической стадии рТ3 после радикального хирургического лечения, Porter А.Т. et аl., 1997, предлагают следующую схему лечения этих пациентов в зависимости от клинической ситуации (табл. 38).

    Таблица 38. Схема лечения больных раком предстательной железы в стадии рТ3.

    Клиническая ситуацияПредлагаемое лечение
    "Позитивные" края, отсутствие экстракапсулярной инвазии, ПСА - 0Наблюдение
    "Позитивные края", экстракапсулярная инвазия или наличие послеоперационного уровня ПСАДистанционная лучевая терапия на ложе удаленной предстательной железы в суммарной дозе 55 Гр.
    "Позитивные" края, наличие макроскопически определяемого, не удаленного опухолевого субстрата или рецидива после радикальной простатэктомии Дистанционная лучевая терапия на область ложа предстательной железы и на область таза в дозе 70 Гр.
    Инвазия в семенные пузырьки, при отсутствии макроскопически видимого поражения окружающих тканей Гормональная терапия
    Инвазия в семенные пузырьки с большой площадью "позитивных" краевДистанционная лучевая терапия в сочетании с гормональной терапией

    Переносимость дистанционного облучения обычно удовлетворительная. Наш опыт указывает на возможность ее применения даже в амбулаторно-поликлинических условиях. Непосредственные местные лучевые реакции разной степени выраженности наблюдаются у большинства больных со стороны нижних мочевых путей и ректосигмоидного отдела толстой кишки. Они ликвидируются обычно в течение ближайших 3-х месяцев; некоторые симптомы могут сохраняться до 1 года, причем у 95% больных они купируются консервативными мероприятиями. Отдаленные лучевые последствия со стороны мочевых путей в виде циститов и уретритов, включая транзиторные макрогематурии - 0.8-32%, стриктуры уретры - 4-12% 3). Поздние проктиты и аноректальные стриктуры отмечаются соответственно от 4.5% до 42% и от 1.5% до 10% (Becker J.J., 1981, Rangala N. et.al., 1983). Однако хирургического лечения перечисленные осложнения требуют редко. Половая функция сохраняется у 60-70% из тех больных, у которых она была сохранена до облучения (Ray G.R., 1973, Bagschow M.A., 1983).

    Возможные ближайшие и отдаленные осложнения лучевого лечения, представленные американской группой RTOG для пациентов со стадией Т1-Т2 отражены в табл. 39. (de Kernion J., Belldegrun A. & Naitooh J.,1998).

    Таблица 39. Ближайшие и отдаленные осложнения лучевой терапии в %.

    Вид осложненияБлижайшиеОтдаленные
    Ректальное кровотечение3.8-14.90-2.7
    Диарея10-120.4-2
    Недержание мочи0-1.40-1.5
    Гематурия5.8-10.81-2.8
    Эректильная дисфункция-55-66
    Стриктура уретры1.5-8.30-8.0

    С целью профилактики лучевых реакций и осложнений Голдобенко Г.В., 1997, рекомендует комплекс мероприятий, включающий:

    1) Исключение из рациона острой и соленой пищи, отказ от употребления алкоголя,

    2) Поддержание гигиены половых органов и промежности.

    3) При наличии цистита или пиелонефрита перед началом лучевого лечения провести антибактериальную терапию в соответствии с данными чувствительности микрофлоры мочи к антибиотикам.

    4) При выраженном затруднении мочеиспускания начинать лечение с гормонотерапии или проводить лучевую терапию постепенно увеличивая разовую дозу с 0.5-1 Гр до 2 Гр к 3-4 сеансу. При этом у некоторых больных ликвидируются явления сопутствующего простатита и мочеиспускание после 2-3 сеанса облучения становится более свободным.

    5) Не проводить непосредственно перед началом и в процессе облучения манипуляций на уретре (катетеризации, цистоскопии), и начинать облучение не ранее чем через 4-5 недель после ТУР,

    6) Применять расщепленный курс облучения с перерывом между первым и вторым этапом на 2-3 недели при дозе 45-50 Гр у ослабленных больных,

    7) При явлениях лучевого ректита применять свечи с белладонной, анестезином, метилурацилом, масляные микроклизмы.

    Подобный комплекс мероприятий позволяет выполнить намеченную программу лучевого лечения у больных раком предстательной железы в более комфортных условиях с наименьшим числом лучевых реакций и осложнений.

    В последние годы появились отдельные публикации о применении локальной электромагнитной гипертермии у больных раком предстательной железы. Это объясняется тем, что было установлено, что тепловое воздействие свыше 42°С повышает чувствительность опухолевых клеток к действию ионизирующего излучения. Последнее объясняется временной инактивацией ферментов репаративного комплекса или нарушением координации пострадиационных восстановительных процессов в опухоли. Кроме того установлено, что перегревание новообразования вызывает непосредственную гибель опухолевых клеток - особенно их гипоксических популяций.

    Локальная гипертермия применялась как паллиативное средство у больных с генерализированным гормоно- и химиорезистентным раком для уменьшения первичной опухоли и восстановления нарушенного мочеиспускания (Голдобенко Г.В. и соавт, 1990, Mendecki J. et аl., 1980, Servadio С. et al., 1984), либо как адъювант при эндокринном или лучевом лечении. В основном рассматриваются вопросы переносимости и методики проведения гипертермии, распределения температуры в опухоли и нормальных тканях, либо технические характеристики аппарата и аппликаторов.

    Большинство авторов рекомендуют проводить локальную гипертермию 1-3 раза в неделю с температурой в опухоли 42-43°С в течение 45-60 минут с помощью внутриполостных антенн, излучающих электромагнитные волны трансректально. Трансуретральная электромагнитная гипертермия, при которой частота осложнений достигает 20%, применяется ими в основном как самостоятельное лечение больных с аденомой предстательной железы.

    Prionas et аl, представил благоприятные результаты сочетанной лучевой терапии 34 больных местно-распространенным раком предстательной железы в комбинации с внутритканевой электромагнитной гипертермией (45 мин, t=49°С). Последняя выполнялась после окончания этапа дистанционного конвенциального облучения первичной опухоли и зон регионарного метастазирования (СОД - 50 Гр) непосредственно перед внутритканевым введением Ir192. Доза при этом достигала 30 Гр.

    Удовлетворительная переносимость, возможность создать в опухоли температуру 42-43°С, предварительные благоприятные результаты послужили основой для дальнейшего углубленного изучения локальной гипертермии в комбинации с лучевой терапией у больных с местнораспространенным раком предстательной железы.

    За период с 1985 по 1993 год в урологическом отделении ОНЦ РАМН мы наблюдали 174 больных с местнораспространенным раком предстательной железы в стадии T1-4Nx-3M0. 63 больных получали только дистанционную мегавольтную лучевую терапию, у 110 - последняя сочеталась с локальной микроволновой гипертермией.

    Анализируя полученные результаты лучевого и термолучевого лечения местно-распространенного рака предстательной железы, следует отметить, что сочетание дистанционной мегавольтной лучевой терапии с локальной микроволновой гипертермией позволяет увеличить число больных с полной регрессией первичной опухоли с 65% до 92.7%. Отмечается явная тенденция к ускорению регрессии опухоли в первые 6 месяцев от окончания лечения в группе термолучевой терапии. Эти показатели выросли с 51.2% до 84.3% (р < 0.0001).

    3 и 5-летняя выживаемость увеличилась с 68.8% до 86.8% и с 47.2% до 72.8% соответственно (р < 0.001). Отмечено явное улучшение показателей безрецидивной выживаемости: 3-летней с 58.4% до 73.3% и 5-летней с 32.6% до 55.7% (р < 0.01) (рис. 18-19).

    Рис. 18. Выживаемость больных местно-распространенным раком предстательной железы (данные ОНЦ).

    Рис. 19. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным раком предстательной железы (данные ОНЦ).

    Наилучшие результаты лечения получены при 3-5 сеансах гипертермии, дальнейшее увеличение количества сеансов не приводило к увеличению показателей выживаемости.

    Естественно, что результаты лечения зависят от величины опухоли, и они значительно лучше при небольших объемах опухоли при отсутствии регионарных метастазов. При распространенных процессах с наличием регионарных метастазов существенной разницы в сроках выживаемости не получено.

    Брахитерапия. Одним из методов улучшения результатов лечения является сочетание с дистанционной лучевой терапией, либо самостоятельное применение внутритканевой имплантацией радиоактивных препаратов, так называемая брахитерапия. Сущность ее заключается во введении под контролем УЗИ в предстательную железу гранул радиоактивного I125 . Одним из видов ее является разработанная американской компанией "Амершам" система I125 RAPID Standart, которая состоит из контейнера, содержащего 10 капсул, находящихся на расстоянии 1 см друг от друга. Это расстояние соответствует расположению капсул на специальной имплантационной игле. Процедура введения капсул занимает не более часа и проводится в амбулаторных условиях, что, естественно, выгодно отличает ее от других видов лучевого лечения.

    Результаты брахитерапии рака предстательной железы начальных стадий вполне обнадеживающие. Так наблюдение за 451 пациентом в стадии Т1-2 в течение 6 лет в 91% случаев показали стойкий положительный эффект. (Northwest Cancer Foundation).

    Интересны сравнительные данные различных методов лучевой терапии, приводимые Seung S.K. et аl., 1998, проанализировавших результаты 8 крупных исследований в этой области, включающих в общей сложности 2000 больных со стадией Т1-2b, сроки наблюдения за которыми составили от 3 до 7 лет. (табл. 40)

    Таблица 40. Результаты лечения рака предстательной железы начальных стадий различными видами лучевого воздействия.

    Вид леченияВыживаемость без
    повышения ПСА    		То же при
    ПСА < 4 нг/мл    		То же при
    ПСА > 4 < 10 нг/мл
    Конвенциальное (стандартное)
    облучение 60-87 Гр    		70-75%82-91%43-69%
    Конформальное (3-х прекционное)
    облучение 64.8-81 Гр.    		62%--
    Брахитерапия I12543-69%94-100%70-90%

    Deger S. et аl., 1998, сообщили о результатах лечения 175 пациентов с локализованным раком предстательной железы, которым наряду с наружным облучением (45-50 Гр) в предстательную железу под контролем УЗИ имплантировали зерна иридиума 192. Через 3 месяца после лечения отмечалось снижение ПСА (средние показатели) с 13.3 нг/мл до 1.37 нг/мл; через год до 0.87 нг/мл, а через 2 года до 0.67 нг/мл. Через год после окончания лечения у 108 пациентов проведена биопсия, оказавшаяся негативной у 51%, через 2 года - эта цифра составила 69%.

    К осложнениям брахитерапии относятся повреждения окружающих тканей. Уретро-везикальные и уретро-ректальные свищи, встречающиеся относительно редко.

    Резюмируя, следует отметить, что дистанционная лучевая терапия является методом выбора и зачастую предпочтения, особенно для гериатрических контингентов, обладая такими преимуществами, как высокая клиническая эффективность, неинвазивный характер вмешательства, отсутствие риска летальности, органосохранный характер лечения, высокий шанс сохранения половой потенции, удовлетворительную переносимость. Перечисленные преимущества в сочетании с экономической доступностью обеспечивают большое клиническое значение метода в масштабах массового применения и огромные возможности дальнейшего совершенствования.

    Паллиативное лучевое лечение. Необходимость паллиативного лучевого лечения метастазов у больных раком простаты общеизвестна, так как свыше половины первичных больных обращается уже в стадии генерализации. Наиболее часто приходится встречаться с метастатическим поражением скелета, особенно позвоночника, зачастую заканчивающимся неврологическими проявлениями компрессионного синдрома спинного мозга, полиневралгиями в связи с циркуляторными нарушениями. Реже встречаются патологические переломы трубчатых костей.

    При лучевом лечении костных метастазов, в основном проводится облучение очагов поражения. Показана удовлетворительная эффективность дистанционной лучевой терапии в различных режимах облучения (при суммарных дозах 20-55 Гр) (Voss F.S. et аl., 1983, Madsen E., Undengaard F., 1983 и др.).

    В частности отмечено уменьшение болевого синдрома у 71% больных, а полного его устранения - у 36% (Reddy E.K. et аl., 1983). Некоторые авторы сообщают, что удалось полностью снять боли у 42%, а у 35% уменьшить их в среднем на срок 5-7 месяцев (Benson R.S. et аl., 1982). При поражениях позвоночного столба рекомендуется применение ортопедических пособий.

    Лучевая терапия при компрессионных синдромах спинного мозга является методом выбора перед нейрохирургическими вмешательствами (ламинэктомия). Следует иметь ввиду, однако, такие важные прогностические факторы, как сроки лучевого воздействия (оно особенно целесообразно в первые 2-е суток) и степень компрессии (тотальный или субтотальный блок, изолированное или множественные поражение).

    При массированной генерализации прибегают к тотальному облучению или облучению половины тела (Rowland C.G. et аl., 1981). Последнее является более щадящим. Анальгезирующий эффект начинался уже в первые сутки и отмечался у многих больных.

    В последнее время находит применение метод внутривенного введения радиоактивного стронция Sr89 обладающего выраженным обезболивающим эффектом при костных метастазах, о чем подробнее будет сказано в главе "Симптоматическая терапия".

    Литература

    Алиев Б.М. В кн.: Стандартизация методов лучевой терапии. - Л., 1983.- С. 57-59.

    Голдобенко Г.В. Лучевая терапия больных раком простаты. Материалы Европейской школы онкологов. ОНЦ им. Н.Н. Блохинаю М.,1997.

    Голдобенко Г.В., Матвеев Б.П., Ткачев С.И. и др. Лучевое воздействие и локальная гипертермия в лечении рака предстательной железы. Урол. и нефр., 1990, N4, с. 35-57.

    Дунаевский Я.А., Арье В.М., Мышко И.В. Показания к кастрации при раке предстательной железы. В сб. "Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний", 1991, с.134-138.

    Клименко И.А., Сухенко В.М., Черниченко В.А., Мацуй В.И. Дистанционная лучевая терапия больных раком предстательной железы. Метод, рекоменд.- Киев, 1976.

    Лопаткин Н.А., Хазанов В.Г. Протонное облучение гипофиза в комплексном лечении больных раком предстательной железы. Урол. и нефр., 1984, N2, с. 3-9.

    Макарова Г.В., Матвеев Б.П., ГориловскииЛ.М. В кн.: Молдавская конф. респ. онкологов, 7-я. Тезисы докладов. -Кишинев, 1983. -с.21-22.

    Макарова Г.В., Матвеев Б.П., Рябинский B.C., ГориловскииЛ.М. В кн.: Всесоюзный съезд урологов, 3-й. Материалы. Минск, 1984. -с.410-411.

    Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В. Консервативное лечение больных раком предстательной железы. В кн.: "Пленум Всеросс. общ. урологов", - Саратов, 1994. - с. 133-143.

    Свиридова Т.В. Комплексное гормонально-лучевое лечение больных раком предстательной железы IV стадии. В кн.: Пленум Всеросс. общ. урологов.- Саратов, 1994. -С.170-171.

    Свиридова Т.В., Дунчик В.Н., Мардынский Ю.С., Цодикова Л.Б. Урология и нефрология. -N 2. - с.9-13.

    Свиридова Т.В., Дунчик В.Н., Мордынский Ю.С. и др. Комплексное лечение больных раком предстательной железы. Урол. и нефр. 1984, N2, с.9-13.

    Ткачев С.И. Дистанционная гамма-терапия рака предстательной железы. Дисс. канд. мед. наук.- М., 1982.

    Ткачев С.И. Повторная лучевая терапия больных раком предстательной железы. В сб. "Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний", 1987, с.112-114.

    Amin P.P., Salazar O.M. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 9. -N 1. -P.90.

    Anscher V., Prosnitz L. J. Urol. 1987, Vol. 138, p 1407-1412.

    Arvis G. Sem. Hop.- Paris, 1977. -V 53. -P.255-257.

    Bagsрaw V.A., Cox К.S., Hancoch S.L. Control of prostate cancer with radiotherapy: long-term results. J. Urol. 1994, Vol 152, P 1781-1785.

    Bagshow M.A. In: Cancer of the Prostate and Kidney. New York, 1983. -P.283-294.

    Bagshow M.A. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 9. -N 1. -P.59-60.

    Beiler D.D., Wright D.J., Reddy G.W. Int. J. Radiat.Oncol.- 1981. -V 7. -P.885-890.

    Benson К.C., Hasan S.M.,Jones A.G. et al. Ibid. 1982. -V 127. -P.69-71.

    Bolla M., Gonzalez D., Kurth J. et al. Adjuvant hormonal therapy with goserelin improves survival in patients with localy advansed prostate cancer treated with radiotherapy. Abstracts from the XIII congress of the EAU, Barselona. 1988, 537.

    Deger S., Dinges S., Roigas J. et al. Combinet irradiation therapy of prostate cancerwith interstitial iridium 192 afterloading. Abstracts from the XIII congress of the EAU, Barselona. 1988, 217.

    Green N., Melbye R.W., Lipsett J. et al. Urology. 1975. -V 6. -P.287-290.

    Hanks G.E., Schultheiss Т.Е., Hanlon A.L. et al. Optimization of conformal radiation treatment of prostate cancer: report of a dose escalation study. IJROBP. 1977.

    Heintz J., Le Fur R., Graic J et al. Sem. Hop.- Paris, 1983. -V59. -P.2557-2560.

    Klein L.A. J. Christ. med. Ass. India- 1979. -V 54. -R216-231.

    Klosterhalfen H., Altenahr E., Franke H.D. Das Prostatakarzinom.- Stuttgart, 1982.

    Kutzner J., Dahnert W., Schreyer T. et al. Nukiearmedizin.- 1981. -Suppl.18. -S.1019-1022.

    Madsen E., Undegaard F. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 9. -P.1775-1779.

    Meier R., Mark R., Royal L. et al. Postoperative radiation therapy after radikal prostatec-tomytor prostate carcinoma. Cancer. 1992, Vol.70, p 1960-1966.

    Mendecki J., Friedenthal E., Botstein С et al. Int. J. Radial. Oncol.- 1980. -V 6. -P.1583-1588.

    Pezer C.A. Int. J. Radial. Oncol.- 1983. -V 9. -P. 1427-1438.

    Pilepich B.W. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 9.- Suppl 1. -P.105.

    Pilepich M.V., Caplan R., Byhardt R.W. et al. Phase III Trial of Andrjgen Supression Using Goserelin in Unfavorable- Prognostik Carcinoma of the Prostate Treated with Definitive Radiotherapy: Report of RTOG Protocol 85-31. J. Clin. Oncol , Vol 15, N3, 1977.p 1013-1021.

    Porter A.T., Williams A., Forman J.D. Adjuvant radiation therapy for pathologic T3 prostate cancer. Canad. J. Urol., 1997, Vol.4, p 57-60.

    Rangala N., Cox J.D., Byhardt P.W. et al. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 8. -P.1909-1914.

    Ray G.R., Cassady J.K., Bagshow M.A. Radiology.- 1973. -V 106. -P.402-418.

    Reddy E.K., Mansfield С.M., Giri S. et al. Int. J. Radiat. Oncol.- 1983. -V 9.-Suppl.1, -P. 120.

    Rodriges-Antuanez A., Cook S.A., Jelden G.L. et al. Amer. J. Roentgenol.- 1973. -V 118. -P.876-880.

    Rowland C.G., Bullimore J.A., Smith J.B. et al. Brit. J. Urol.- 1981. -V53. -P.628-629.

    Servadio C., Leib L. Prostate.- 1984. -V 5. -P.205-211.

    Taylor W.J., Richardson R.G., Hafermann M.D. Cancer (Philad.).- 1979. -V 43. -P.1123-1127.

    Voss A.C., Ziegler F. Klin.-radiol. Semin.- 1983. -Bd 13. -S.116-124.

    Глава 9. Лечение первично выявленного распространенного рака предстательной железы

    К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (T3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. Больным распространенным раком показана гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения - создание максимальной андрогенной блокады (МАБ).

    Рак предстательной железы (РПЖ) - это гормонально зависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Чтобы понять механизм действия противоопухолевой терапии при раке предстательной железы, важно уяснить взаимодействие гормонов в эндокринной системе мужчины.

    Тестостерон. Яички продуцируют около 95% всех андрогенов в виде тестостерона. В яичках он продуцируется клетками Лейдига в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ), который секретирует аденогипофиз в ответ на высвобождение рилизинг гормона лютеинизирующего гормона гипоталамуса. Соотношение гормонов определяется состоянием гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (рис. 20).

    Рис. 20. Продукция тестостерона. Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная ось.


    КП - кортикатропин релизинг гормон
    АКТГ - адренокортикотропный гормон

    Механизм отрицательной обратной связи заключается в том, что при снижении уровней тестостерона гипоталамус высвобождает ЛГРГ, который в свою очередь стимулирует секрецию ЛГ, и, в конце концов, повышается секреция тестостерона. Механизм обратной связи приводит к возрастанию концентрации тестостерона, при этом уменьшаются выбросы ЛГРГ гипоталамусом.

    Андрогены надпочечников. Надпочечники - это второй источник, на долю которого приходится выработка примерно 5% всех андрогенов. Под стимулирующим действием адренокортикотропного гормона (АКТГ) надпочечники секретируют андрогены - андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе.

    Большая доля циркулирующего тестостерона в крови связана глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином. Небольшая часть (2-3%) циркулирующего тестостерона не связана и, как считается, является функционально-активной формой тестостерона, который проникает в ткани предстательной железы. Свободный тестостерон пересекает мембрану клетки предстательной железы, а затем в цитозоле ферментом 5альфа-редуктазой превращается в ДГТ (рис. 21).

    Рисунок 21. Механизм стимуляции функции клеток предстательной железы андрогенами.

    Внутриклеточный ДГТ - это гормон, по андрогенной активности в 2.5 раза превосходящий тестостерон. Он связывается с рецептором внутри клеточного ядра и активирует клеточные функции. Несмотря на то, что кастрация (орхидэктомия или применение аналогов ЛГРГ) вызывают 95% снижение уровня тестостерона в сыворотке, уровень ДГТ в тканях предстательной железы изменяется меньше. Концентрация андрогенов в клетках злокачественной опухоли предстательной железы после кастрации на 30-40% выше, чем в нормальных.

    Таким образом, у мужчин имеется два источника андрогенов: яички и надпочечники. Существуют данные, что андрогены надпочечников способны стимулировать опухоль предстательной железы после падения концентрации тестостерона в результате хирургической или медикаментозной кастрации. В надпочечниках тестостерон образуется в процессе прямого синтеза, кроме того тестостерон образуется в периферических тканях из других гормонов надпочечников - андростендиона и дегидроэпиандростерона и их сульфатов. Тестостерон, синтезируемый в клетках надпочечников, превращается в ДГТ в клетках предстательной железы и, следовательно, продолжает стимулировать рост рака предстательной железы. Результаты экспериментальных исследований и открытых исследований больных раком предстательной железы показывают, что ингибирование андрогенов надпочечников вместе с кастрацией (хирургической или медикаментозной) улучшает частоту ответа на лечение и выживаемость по сравнению с одной только кастрацией.

    Современные концепции лечения распространенного рака предстательной железы. Вопросы лечения гормонально-зависимых опухолей предстательной железы не могут решаться однозначно в связи со значительными изменениями, происходящими в организме больного. Это выдвигает необходимость всестороннего подхода к проблеме лечения рака предстательной железы, которая содержит еще целый ряд противоречивых вопросов.

    Несмотря на то, что с тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Однако эффект лечения в этих случаях временный. При наличии отдаленных метастазов рецидив заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления рецидива обычно исчисляется месяцами. Сразу после внедрения гормонотерапии в клиническую практику начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого симптома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода ставится под сомнение некоторыми исследователями (Lepor Н., et al., 1982).

    Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения. Они считают, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения (Byar D.P., 1973). Пожилые же больные за этот период времени могут умереть от интеркуррентных заболеваний. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии - The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод, что "гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена...". В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG - 41 %) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, на сегодняшний день целый ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D., 1987).

    В 1985 году было начато исследование по сравнению немедленной и отсроченной гормонотерапии у больных с бессимптомным течением диссеминированного и местно-распространенного рака предстательной железы (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия). Набор больных был прекращен в конце 1993 года. Предварительные результаты этой работы были опубликованы в 1997 году. Авторы исследования получили данные о 934 больных. В группе больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено, 51 больной умер от сопутствующих заболеваний еще до начала лечения (только пять из этих больных были моложе 70 лет), еще 29 больных умерли до начала лечения от основного заболевания. Показанием для начала лечения одинаково часто служили как рост первичной опухоли, так и отдаленные метастазы. Появление отдаленных метастазов и боли в костях чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено (р < 0.001). В этой группе необходимость трансуретральной резекции предстательной железы по поводу роста первичной опухоли возникла у 141 больного по сравнению с 65 больными, которым гормонотерапия была начата сразу после постановки диагноза (р < 0.001). Патологические переломы, сдавление спинного мозга, сдавление мочеточников и появление метастазов другой локализации, помимо метастазов в кости, в два раза чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено. Рак предстательной железы стал причиной смерти 67 умерших больных. В группе, в которой гормонотерапия проводилась отсрочено, умер 361 больной; в группе, в которой гормонотерапия проводилась сразу после постановки диагноза - 328 (р = 0.02), при этом от основного заболевания в этих группах умерли 257 и 203 больных соответственно (р = 0.001). Эти различия были особенно заметны в подгруппах больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы: от рака предстательной железы в них умерли 119 и 81 больной соответственно (р < 0.001). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о более высокой эффективности раннего начала гормонотерапии, сразу после постановки диагноза. Однако данные для подгрупп больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы, еще не окончательны.

    Большинство методов эндокринотерапии рака предстательной железы со времен Hugginsn Hodges (1941) направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Возможные варианты и методы андрогенной блокады представлены в табл. 41.

    Таблица 41. Методы андрогенной блокады.

    1. Билатеральная орхидэктомия
    2. Эстрогенная терапия
    3. "Чистые" антиандрогены
    4. Стероидные антиандрогены
    5. Агонисты (аналоги) ЛГРГ
    6. Орхидэктомия + антиандрогены
    7. Антиандрогены + эстрогены
    8. Агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены

    Идеальная терапия рака предстательной железы включает блокаду действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы, что реализуется снижением связывания дигидротестостерона с ядерным рецептором при конкурентном торможении или снижении концентрации цитоплазматического рецептора андрогенов. Орхидэктомия является эффективным методом снижения в крови основного биологического активного андрогена - тестостерона, но не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Препараты эстрогенного действия подавляют продукцию тестостерона яичками путем торможения секреции гонадотропинов и не действуют на секрецию адренальных андрогенов.

    С появлением антиандрогенов и аналогов ЛГРГ открылась новая перспектива в лечении больных раком предстательной железы,

    В 1977 году Auclair С. et аl., сообщили, что ежедневное введение агонистов ЛГРГ больным мужчинам приводило к снижению концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона в плазме. В результате этого и других исследований были собраны доказательства о потенциальной возможности агонистов (аналогов) ЛГРГ стать на практике вполне приемлемой альтернативой орхидэктомии при лечении диссеминированного рака предстательной железы. Данный метод получил право на жизнь после того, как его терапевтический эффект был оценен и признан сравнимым с таковым от орхидэктомии (Kaisari A.V. et аl., 1991; Peeling W., 1989 и др.).

    Аналоги ЛГРГ вызывают ответную реакцию гипофиза, образуя комплекс с рецепторами клеточной мембраны. Первоначальное введение препарата обычно приводит к развитию характерной ответной реакции, известной клиницистам как "феномен вспышки". Однако длительное присутствие аналога гонадотропин-рилизинг гормона ведет в конечном итоге к снижению чувствительности рецепторов клеток гипофиза, снижению продукции ЛГ и, таким образом, к падению уровня тестостерона в сыворотке. Длительное введение аналогов ЛГРГ приводит к снижению концентрации сывороточного тестостерона до посткастрационного уровня. Наличие в арсенале методов данного вида терапии оказывается чрезвычайно важным у пациентов с гормонально независимым типом опухоли. Тот факт, что на начальном этапе лечения невозможно идентифицировать пациентов с гормонально независимым типом опухоли, делает терапию аналогами ЛГРГ особенно привлекательной. Начальная терапия такими препаратами в течение некоторого периода (обычно 2-3 месяца) позволяет сделать вывод о гормональной чувствительности опухоли на основе ответной клинической реакции. В дальнейшем же клиницист по своему усмотрению может решить продолжать ли постоянное введение аналогов ЛГРГ или заменить их орхидэктомией.

    Однако препятствием к широкому внедрению данного метода лечения служили трудности введения препарата. Для достижения медикаментозной кастрации были необходимы ежедневные подкожные инъекции препарата или многократные (6 раз) интраназальные аппликации аналогов ЛГРГ, что было в какой-то степени обременительно для больных и не создавало равномерного снижения концентрации ЛГ и тестостерона в плазме крови.

    С 1983 года появились длительно действующие депо-формы аналогов ЛГРГ. Ежемесячное внутримышечное или подкожное введение гарантирует надежность "химической" кастрации. Уже через три недели наступает снижение уровня тестостерона в плазме крови до посткастрационных значений. Последующие (через каждые 28 дней) введения препарата стабильно удерживают нужный уровень тестостерона в течение 1,5-3 лет наблюдения (Kaisari A.V. et аl., 1991). Подробнее о препаратах агонистах (аналогах) ЛГРГ будет сказано ниже.

    В лечении диссеминированного рака предстательной железы в последние годы нашло широкое распространение использование комбинации кастрации (хирургической или медикаментозной) и антиандрогенов. Такая комбинация получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ).

    После публикации работы Labrie F. в 1982 году , сообщающей о фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и 6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным.

    Позже были проведены 3 крупных исследования, результаты которых подтвердили преимущества МАБ перед стандартной кастрацией в отношении общей и безрецидивной выживаемости. Это исследование Национального института рака (NCI) Крауфорд (Crawford et al., 1989), исследование Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) Дени (Denis et аl., 1993), исследование Янкнегта (Janknegt et аl., 1993), а также мета-анализ Бертагна (Bertagna et аl., 1994).

    Максимальная андрогенная блокада (МАБ). Крупное плацебо-контролируемое исследование Национального ракового института (NCI) (Crawford et аl., 1989) проводило сравнение эффективности МАБ (комбинация ЛГРГ-аналога и флутамида в дозе 250 мг 3 раза в сутки) и ЛГРГ-аналога в сочетании с плацебо в лечении распространенного рака предстательной железы. В исследовании приняли участие около 300 пациентов в каждой группе. В результате было показано, что МАБ обеспечивает достоверное удлинение общей выживаемости на 7.3 мес., по сравнению с медикаментозной кастрацией (35.6 мес. против 28.3 мес. р = 0.035) , а также достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость (16.5 против 13.9 мес., р = 0.039). Преимущество МАБ оказалось более выраженным у больных с менее тяжелой формой заболевания и общим хорошим состоянием - МАБ удлиняла выживаемость до 19,5 месяцев по сравнению с выживаемостью в группе кастрации как монотерапии.

    В рандомизированном исследовании EORTC (Denis L.J. et аl.,1993) проводилось сравнение эффективности МАБ (золадекс + флутамид) с хирургической кастрацией у 310 больных раком предстательной железы с метастазами. Исследователи обнаружили, что у больных, получавших золадекс и флутамид, субъективные и объективные симптомы прогрессирования заболевания появлялись позже, чем у больных после кастрации. Результаты исследования продемонстрировали достоверное удлинение выживаемости при применении МАБ (при учете только онкологической летальности) (43.9 против 28.8 мес., р = 0.007) а также достоверное удлинение времени до прогрессирования. Анализ выживаемости, основанный на оценке распространенности опухоли, показал, что наилучшие результаты наблюдались у больных с менее тяжелой формой заболевания и удовлетворительным общим состоянием.

    Другое большое рандомизированное многоцентровое двойное - слепое исследование (Janknegt et аl., 1993) также демонстрирует преимущества МАБ перед кастрацией. В исследование были включены две группы сравнения. Больные одной группы получали после кастрации антиандроген нилутамид (анандрон 300 мг/сут), другие плацебо. Авторы показали, что медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе МАБ (37 мес. против 30 мес.). Медиана времени до прогрессирования была так же достоверно выше в группе МАБ (20.8 мес. против 14.9 мес, р = 0.05). Объективные признаки регрессии были также более выражены в гуппе МАБ -41% по сравнению с контрольной 24%, Недавно Dijkman G.A. et аl., (1997) сообщили, что после 8-летнего наблюдения у больных в группе МАБ значительно снижался риск прогрессирования (р = 0,0024) заболевания по сравнению с группой больных после кастрации. При анализе лечебного эффекта между группами отмечено значимое различие выживаемости в пользу группы МАБ (р > 0.033).

    Представляет интерес мета-анализ 7 клинических исследований, проведенной группой Бертагна (Bertagna et аl., 1994)., в которых оценивали сравнительную эффективность МАБ (кастрация + нилутамид) и комбинацию кастрации с плацебо. Мета-анализ продемонстрировал достоверное преимущество МАБ в плане удлинения общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того, применение МАБ достоверно увеличивало частоту ремиссии (50% против 33% р < 0.001) и достоверно снижало риск прогрессирования (частота риска 0.84 р = 0.05). Авторы пришли к заключению, что комбинация нилутамида с кастрацией облегчала боли, связанные с метастазами, снижала концентрацию опухолевых маркеров, в частности ПСА, объективно улучшала исход лечения и удлиняла выживаемость.

    В отделении урологии Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина проводилось изучение различных нестероидных антиандрогенов (флуцином, анандрон, касодекс) как в режиме монотерапии, так и в сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией - максимальной андрогенной блокады. Несколько лучшие результаты были получены при использовании МАБ. Так при данном режиме достоверно уменьшалась частота прогрессирования с 24.6% (при монотерапии) до 7.9% (р < 0.02). Результаты этого исследования представлены на рис. 22.

    Рис. 22. Результаты лечения больных раком предстательной железы антиандрогенами в монотерапии и в режиме максимальной андрогенной блокады (данные ОНЦ).

    Ряд других исследований, проведенных в последнее время, показали, что комбинированное лечение по эффективности не уступает кастрации. Ни в одном из них эффективность кастрации как монотерапии, не была выше, чем эффективность МАБ.

    Однако не все исследователи считают МАБ "золотым стандартом" лечения распространенного рака предстательной железы. По сообщению Юго-Западной Группы исследований в онкологии США (SWOG 8894) МАБ не обладала преимуществами при сравнении комбинации орхидэктомии и флутамида (n = 687) с комбинацией орхидэктомия плюс плацебо (n = 700) у больных распространенным раком предстательной железы с метастазами (Eisenberger V. et аl., 1997). В этом исследовании было показано, что если в качестве компонента МАБ выполнялась орхидэктомия, то флутамид значимо не повышал эффективность лечения. Хотя уровень ПСА нормализовался у большего числа больных в группе МАБ (74% и 62% соответственно, р = 0.0002), это никак не повлияло на выживаемость. Результаты мета-анализа 22 рандомизированных исследований, в которые были включены 5710 пациентов, опубликованные в 1995 г. показали некоторое, статистически незначимое, удлинение выживаемости больных после МАБ при сравнении с эффективностью кастрации. Однако недавний мета-анализ 9 исследований (Caubet J.F. et аl., 1997) поддерживает преимущества МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов в сравнении с орхидэктомией.

    Tyrrel C.J. et аl., (1991), провели проспективное, рандомизированное испытание в нескольких медицинских центрах, охватившее 571 больного распространенным раком предстательной железы. В задачи исследования входило сравнить эффективность и переносимость золадекса 3.6 мг депо, назначавшегося каждые 28 дней, и золадекса 3.6 мг депо, назначавшегося каждые 28 дней в комбинации с флутамидом (250 мг 3 раза в сутки). При начале исследования у 57% больных отмечались отдаленные метастазы. Средний возраст пациентов, получавших золадекс, депо в дозе 3,6 мг (n = 284) составил 72.6 лет; среди больных, получавших комбинированное лечение (N = 287) - 72.2 года. При регистрации группы больных были сравнимыми по симптоматике, стадии заболевания и гистологической градации опухоли. Результаты исследования представлены в табл. 42.

    Таблица 42. Эффективность терапии распространенного рака предстательной железы Золадексом в монотерапии и комбинации с флутамидом.

    Ответ (%)Рандомизированная терапия золадексом 3.6 мг депо
    Монотерапия
    (n = 287)    		В комбинации
    с флутамидом
    (n = 287)
    Полная/частичная ремиссия6765
    Отсутствие изменений2124
    Прогрессирование болезни75
    Не поддающаяся оценке56

    При оценке объективных показателей ответа на лечение, медианы времени до прогрессирования заболевания и времени до неудачи терапии, статистически значимых различий между двумя группами лечения не обнаружено.

    По сравнению с группой, подвергнутой монотерапии золадексом 3.6 мг депо, в группе, получавшей дополнительно флутамид, зарегистрировано большее число пациентов с проявлениями печеночной токсичности и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, что привело к исключению из исследования 44 (15%) пациентов. При уточнении данных по выживаемости, проводившемся при обследовании больных в середине исследования (через 56.2 недели), различия в выживании больных из обеих групп были статистически незначимыми (р = 0.14); медиана выживаемости составила 37.7 месяцев в группе подвергнутой монотерапии золадексом и 42.4 месяца в группе, получавшей комбинированную терапию.

    Fourcade R.O. et аl., (1990). проводившие рандомизированное исследование по двойному слепому методу 245 больных с распространенным раком предстательной железы, наблюдавшихся в 8 центрах Франции, а так же Iversen P., et al., (1993), наблюдавшие 262 больных, пришли к заключению, что комбинация золадекса и флутамида не обладает существенными клиническими преимуществами для лечения распространенного рака предстательной железы по сравнению с двусторонней орхидэктомией.

    Интермиттирующая андрогенная блокада в лечении диссеминированного рака предстательной железы.Периодическая регуляция уровней тестостерона в крови путем циклического назначения эстрогенов была впервые предложена Klotz L.H. et аl., 1996. Теоретически этот метод лечения должен был иметь определенные преимущества, как, например, периодическое восстановление уровней тестостерона в плазме и восстановление половой активности, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и, по данным Noble R.L., (1977), возможное замедление опухолевого роста при уровнях тестостерона выше посткастрационных. В предварительном клиническом исследовании 19 больным с распространенным раком предстательной железы назначали диэтилстильбестрол (ДЭС) до появления признаков клинического эффекта, затем лечение отменяли до возобновления симптомов. Одному больному по такому же принципу назначали флутамид. Медиана длительности лечения составила 30 месяцев (в диапазоне от 2 до 70 месяцев). Субъективное улучшение отмечено у всех больных в первые 3 месяца лечения. После отмены лечения у 12 из 20 больных симптоматика возобновилась в среднем через 8 месяцев (в диапазоне от 1 до 24 месяцев), и впоследствии повторное лечение этих больных вновь оказалось эффективным. Импотенция как результат лечения исчезла у 10 мужчин в течение 3 месяцев после отмены лечения. Более высокое качество жизни было достигнуто за счет уменьшения общей дозы ДЭС, и тяжелых побочных эффектов не наблюдалось.

    Akarura K. et al., (1993), провел исследования влияния многократной андрогенной блокады и заместительной терапии андрогенами на восстановление апоптоза. Был использован обратимый характер изменений во время комбинированной терапии, включающей периодическое назначение аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антиандрогенов. У 4 больных со стадией С и трех больных со стадией D рака предстательной железы андрогенную блокаду начинали с назначения ципротерона (100 мг/сутки) и ДЭС (0.1 мг/сутки), а затем переходили на поддерживающую терапию ципротероном в комбинации с золадексом (3.6 мг/месяц), аналогом ЛГРГ. Через 6 и более месяцев после подавления уровней ПСА до нормы лечение прерывали на 2-11 месяцев. После восстановления функции яичек андрогенную блокаду возобновляли, если уровни ПСА возрастали выше 20 мкг/литр. Такой цикл повторяли от двух до четырех раз в течение 21-47 месяцев, причем опухоль не утрачивала гормональную зависимость.

    Чтобы расширить предварительные результаты упомянутого подхода, Goldenberg S.L. et аl., (1995), изучил влияние циклической андрогенной блокады на группе из 47 больных раком предстательной железы [клинические стадии: D2 (14), D1 (10), С (19), В2 (2) и А2 (2)] при среднем периоде наблюдения 125 недель. Лечение начинали с комбинированной андрогенной блокады и продолжали в течение минимум 6 месяцев, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не возрастали в среднем до 10-20 мкг/литр. Такой цикл "лечение + перерыв" повторяли, пока изменения ПСА не утрачивали зависимость от уровней андрогенов. Характерные изменения уровней ПСА и их восстановление при описанном подходе иллюстрирует рис. 23 для первых двух циклов. Последний анализ результатов по 51 больному представлен в табл. 43.

    Рис. 23. Интермиттирующая андрогенная блокада. (Обобщенные результаты лечения 47 больных раком предстательной железы, 30 из которых прошли один цикл лечения, 15-2 цикла и двое до сих пор получают первый цикл лечения. Цикл включает период лечения, за которым следует перерыв (Goldenberg S.L. et аl., 1995).

    Таблица 43. Интермиттирующая андрогенная блокада: анализ по циклам.

    Полный цикл
    1234
    Число больных511982
    Средний уровень ПСА до
    начала лечения (мкг/л)    		150141228
    Средний период времени до
    снижения ПСА до самой низкой
    величины (месяцы)    		5455
    Минимальная величина уровня
    ПСА 2,0 мкг/л (% больных)    		958988100
    Средняя длительность
    цикла (месяцы) (диапазон)    		21 (9-54)19 (10-39)18 (10-26)13 (11-16)
    Средняя длительность перерыва
    в лечении (месяцы)    		10985
    Средняя длительность перерыва
    в лечении (%)    		45464840

    Длительность четырех последовательных курсов лечения составила 21, 19, 18 и 13 месяцев; общая длительность времени лечения составила 45, 46, 48 и 40 месяцев соответственно. Уровни ПСА в начале каждого цикла лечения соответствовали 150, 14, 12 и 28 мкг/литр. Период времени до падения уровней ПСА до стойкого минимума составил 5, 4, 5 и 5 месяцев, причем этот уровень не превышал 2.0 мкг/литр у 88% и более больных.

    Уровни тестостерона в сыворотке восстанавливались до нормы в течение 8 недель (в диапазоне от 1 до 26 недель) после отмены лечения. Во время перерывов в лечении во всех циклах у больных улучшалось самочувствие, и у тех больных, которые вели нормальную (или почти нормальную) половую жизнь до начала лечения, восстанавливались половое влечение и потенция. У семи больных со стадией D2 заболевания, опухолевый рост стал гормонально независимым. Средняя величина и медиана периода времени до прогрессирования заболевания составили 128 и 108 недель соответственно. Семь больных умерли (один из них по причине, не связанной с раком предстательной железы), и средняя величина и медиана продолжительности жизни составили 210 и 166 недель соответственно. Это исследование показало, что гормональную зависимость опухолевого роста можно поддерживать путем интермиттирующей андрогенной блокады, что обеспечивает многократную регрессию опухоли за счет апоптоза при строго регулируемых условиях.

    Когда следует прерывать лечение? Теоретически андрогенную блокаду следует продолжать в течение периода времени, за который регрессия опухоли за счет апоптоза становится максимальной, до появления гормонально-независимого фенотипа опухоли. После начала андрогенной блокады уровни ПСА в сыворотке могут быстро снизиться вследствие прекращения экспрессии гена ПСА, регулируемого андрогенами, а затем падение уровней ПСА замедляется за счет элиминации ПСА-продуцирующих клеток.

    Признаком благоприятного эффекта лечения является начальное падение уровней ПСА в сыворотке, часто до нормальных пределов, в первые 10 недель, за чем следует более медленное снижение уровней ПСА в течение последующих 30-40 недель. Необходимо минимум 32 недели лечения, чтобы снизить уровни ПСА до нормы у большинства больных со стадией D2 рака предстательной железы (Bruchovsky N. et аl., 1993). Падение уровней ПСА до стабильной или снижающейся минимальной величины в пределах нормы - важный показатель эффективности лечения. Если уровни ПСА остаются в пределах 4 мкг/л между 24 и 32 неделями лечения, медиана продолжительности жизни соответствует 18 месяцам. С другой стороны, если уровни ПСА в сыворотке падают ниже 4 мкг/л между 24 и 32 неделями лечения, медиана продолжительности жизни намного больше (до 40 месяцев). Интермиттирующую андрогенную блокаду считают показанной тем больным, у которых уровни ПСА остаются стабильными или продолжают снижаться в пределах нормы между 24 и 32 неделями лечения. Схема принятия решения о том, следует ли прервать лечение больного со стадией D2 рака предстательной железы, представлена на рис. 24.

    Рис. 24. Интермиттирующая андрогенная блокада при диссеминированном раке предстательной железы (стадии D2).

    Длительность лечения больных раком предстательной железы более ранних стадий должна быть такой же. Gleave M.E. et аl., (1996), в группе из 50 больных раком предстательной железы без диссеминации обнаружил, что длительность неоадъювантной андрогенной блокады, необходимая для падения уровней ПСА до минимальной величины, часто превышала 6 месяцев. При чувствительности метода определения ПСА 0.2 мкг/л уровни ПСА в сыворотке снижались до минимума только у 34% через 3 месяца после начала лечения, у 60% - через 5 месяцев, у 70% - через 6 месяцев и у 84% - через 8 месяцев. У 16% больных уровни ПСА продолжали снижаться через 8 месяцев после начала лечения. Доля больных с минимальными уровнями ПСА, не превышающими 0.2 мкг/л, увеличивалась с 14% через 2 месяца до 34% через 3 месяца, 56% через 5 месяцев и 66% через 8 месяцев. При исследовании предстательной железы после радикальной простатэктомии, клеточных клонов, способных к андроген-независимому росту, не выявлено. Эти наблюдения подтверждают предположение, что андрогенную блокаду можно продолжать до 9 месяцев, достигая максимального эффекта лечения без трансформации опухоли в гормонально-независимое состояние.

    Когда следует возобновлять лечение? Оптимальное время для возобновления андрогенной блокады пока неизвестно и определяется исходя из опыта. У больных с распространенным раком предстательной железы уровни ПСА в сыворотке могут варьировать от верхней границы нормы до нескольких тысяч мкг/литр. У больных с уровнями ПСА в сыворотке ниже 20 мкг/л до начала лечения целесообразно начинать второй цикл лечения, когда уровни ПСА возрастают до исходных. Если уровни ПСА до начала лечения превышают 20 мкг/литр, авторы предлагают начинать второй цикл лечения, когда уровни ПСА в сыворотке возрастают примерно до 20 мкг/л, как показано на рис. 24. При идеальной эффективности андрогенной блокады больной должен получить лечение в течение 8-9 месяцев. Уровни ПСА падают до предела чувствительности метода - 0.1 мкг/л - через 24 недели после начала лечения; та же величина определяется и через 32 недели лечения, что указывает на стабильный минимальный уровень ПСА в пределах нормы. Затем через 36 недель лечение прерывают, отмечая начало перерыва; уровни тестостерона в сыворотке восстанавливаются до нормы через 8-14 недель. Однако в отличие от восстановления уровней тестостерона в сыворотке, уровни ПСА повышаются не так быстро, что обеспечивает перерыв в лечении длительностью 8-9 месяцев.

    Уровни ПСА. Теоретически интермиттирующая андрогенная блокада целесообразна у неоперабельных больных, а также в случаях частичной резекции опухоли и при рецидивах заболевания, особенно после неудачной лучевой терапии. Стандартная схема лечения больных раком предстательной железы стадии D2 (рис. 24) была несколько изменена для случаев неудачных попыток радикальной простатэктомии или лучевой терапии, а также после неудачного комбинированного лечения (простатэктомия + лучевая терапия), что подтверждает повышение уровней ПСА в сыворотке.

    Хотя интермиттирующая андрогенная блокада первоначально планировалась для лечения распространенного рака предстательной железы с минимальным объемом опухолевых очагов, применение этого подхода расширилось и включило другие показания, как показано в табл. 44. Поскольку уровни ПСА невозможно применять универсально во всех случаях рака предстательной железы, вопрос о том, как классифицировать больных и оценивать эффективность лечения, ориентируясь на уровни ПСА, остается открытым. Более того, измерение ПСА основано на предположении, что полученные величины отражают объем опухолевых очагов (Stamey TA. et аl., 1989; Gleave M.E. et аl., 1992). Однако это не всегда справедливо, так как ПСА появляется в сыворотке как конечный продукт нескольких клеточных процессов. Необходимо помнить о следующих соображениях: во-первых, синтез ПСА может угнетаться во время интермиттирующей андрогенной блокады без ускорения апоптоза опухолевых клеток; во-вторых, синтез ПСА может не изменяться в отсутствие андрогенов, но при значительном уменьшении популяции злокачественных клеток общая продукция ПСА будет снижаться; в-третьих, падение уровней ПСА может отражать сочетание прекращения синтеза и ускоренной гибели клеток. Хотя имеющиеся данные подтверждают третье соображение, необходима дополнительная информация из клинических исследований с применением интермиттирующей андрогенной блокады до того, как можно будет точно оценить значение изменений (падения или возрастания) уровней ПСА.

    Таблица 44. Ориентировочные уровни ПСА при интермиттирующей андрогенной блокаде.

    СтадияСостояниеУровни ПСА в сыворотке (мкг/л)
    В начале цикла 124 недели32 неделиПеред началом цикла 2He поддающееся лечению заболевание, 3 повышения выше
    А2, В или СНелеченное~60.2 или < 0.20.2 или < 0.2*~10.2
    D1 или В2Нелеченное> 204 или < 44 или < 4*~204
    В2 или СНеудачный исход лучевой терапии> 64 или < 44 или < 4*~104
    А2, В или СНеудачный исход простатэктомии0.8-10.2 или < 0.20.2 или < 0.2*~10.2
    А2, В или СНеудачный исход простатэктомии и лучевой терапии> 11 или < 11 или < 1*~11
    * Стабильный или более низкий уровень по сравнению с величиной на 24-й неделе.

    Качество жизни и выживаемость. Нет сомнений в том, что применяя циклическое назначение МАБ, можно улучшить качество жизни. В перерывах возможно восстановление половой активности и улучшение эмоционального самочувствия. Другие преимущества включают сохранение андроген-зависимого состояния опухоли, уменьшение стоимости лечения, уменьшение токсичности препаратов и возможность сочетать интермиттирующую андрогенную блокаду с другими препаратами, как, например, ингибиторы 5альфа-редуктазы, препараты, влияющие на дифференцировку, цитостатики, а также генной терапией. Однако до сих пор неизвестно, как периодическая андрогенная блокада влияет на выживаемость, и это предстоит установить в будущих рандомизированных клинических исследованиях. Среди 14 больных раком предстательной железы, стадия D2, в исследовании, проведенном Goldenberg S.L. et аl., (1995), медиана периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемость оказались сравнимы с результатами постоянной андрогенной блокады.

    Хотя остается не доказанным, что периодическая андрогенная блокада более безопасна и эффективна в плане увеличения выживаемости, у небольшого числа больных с распространенным раком предстательной железы уже проведены многократные курсы лечения, как показано на рис. 25. На графике А представлены четыре полных курса лечения длительностью более 250 недель у 57-летнего больного с местно-распространенной опухолью после лучевой терапии на стадии С и одиночным метастазом в поясничном отделе позвоночника. На графике Б показано три цикла лечения длительностью более 310 недель у 69-летнего больного со стадией В и высокими исходными уровнями ПСА; этому больному лечение ранее не проводили. На графике С представлено четыре цикла лечения за период 340 недель у 51-летнего больного с не леченной ранее стадией D1 заболевания.

    Рис. 25. Многократные циклы периодической андрогенной блокады:
    а) больной с местно-распространенной аденокарциномой стадии С после лучевой терапии и метастазом в поясничный отдел позвоночника (заболевание не поддается лечению во время 5-го цикла);
    б) больной с аденокарциномой стадии С, ранее нелеченный (в настоящее время получает 4-й цикл лечения);
    в) больной с аденокарциномой стадии D2 и метастазами в грудной отдел позвоночника и тазовые кости, ранее нелеченный (в настоящее время получает 5-й цикл лечения);
    г) больной c аденокарциномой стадии D1, ранее нелеченный (в настоящее время получает 5-й цикл лечения). Bruchovsky N., 1998.

    В настоящее время неизвестно, по каким характеристикам больного и опухоли, а также по уровням ПСА предсказать длительность и число циклов лечения. По мере включения все большего числа больных в исследования с применением интермиттирующей андрогенной блокады этот вопрос прояснится.

    Дилеммы. Во время лечения могут возникнуть обстоятельства, которые потребуют изменить метод лечения. Такие обстоятельства перечислены в таблице 45.

    Таблица 45. Дилеммы во время интермиттирующей андрогенной блокады.

    ПроблемаКлинический ответ
    Сохранение повышенных уровней ПСА Увеличить дозу антиандрогена или сменить антиандрогенный препарат
    Быстрое повышение уровней ПСА после отмены леченияНазначить финастерид на время перерыва до следующего цикла лечения
    Очень медленное повышение уровней ПСАПродолжать наблюдать, но обследовать больного в отношении других признаков прогрессирования заболевания
    Повышение уровней ПСА при сохранении низких уровней тестостеронаИзбегать вторичного обострения симптоматики, повысить дозу антиандрогена, сменить антиандроген, начать химиотерапию
    Уровни ПСА при других клинических ситуацияхСм. таблицу 44

    Все больше утверждается мнение, что хирургическая кастрация или любой другой метод, который вызывает необратимый дефицит андрогенов у больных раком предстательной железы, - это "избыточное" лечение, по крайней мере в некоторых случаях. Это мнение сложилось на основании растущего числа наблюдений длительной ремиссии после относительно кратковременной андрогенной блокады. Прерывая лечение и восстанавливая нормальные уровни тестостерона, можно уменьшить побочные физиологические эффекты кастрации. Они включают атрофию скелетных мышц, остеопороз, падение уровней гемоглобина, ощущение хронической усталости, слабость, депрессию и потерю полового влечения и потенции. Кастрация также опасна в отношении биологических свойств рака предстательной железы, так как она стимулирует прогрессирование опухоли и утрату зависимости от андрогенов. В отличие от кастрации, периодическая андрогенная блокада, в которой используются преимущества обратимости изменений, вызванных аналогами ЛГРГ и антиандрогенами, предполагает длительное лечение рака предстательной железы с минимальными физиологическими и биологическими побочными эффектами, характерными для кастрации. По этой причине периодическую андрогенную блокаду все больше будут включать в схемы длительного лечения рака предстательной железы. Эти меры увеличат вероятность излечения, если их предпринимать в виде длительной неоадъювантной терапии, предшествующей радикальной простатэктомии или лучевой терапии. Если достичь излечения не удается, следует сосредоточить внимание на лечебных методах, которые позволяют поддерживать стабильное состояние без прогрессирования опухоли. Интермиттирующая андрогенная блокада займет важное место при таких подходах, особенно в том случае, если появятся режимы длительных циклов лечения.

    Возможно интермиттирующая андрогенная блокада станет альтернативой радикальной простатэктомии или лучевой терапии как основного лечения рака предстательной железы ранних стадий у больных, которые отказываются от традиционных методов лечения, а также у пожилых больных, ожидаемая продолжительность жизни которых не превышает 10 лет.

    Дебаты об эффективности МАБ продолжаются, тем не менее, этот метод лечения представляет новые возможности в лечении больных распространенным раком предстательной железы. В настоящее время МАБ достаточно широко применяется в клинической практике как первая линия лечения распространенного рака предстательной железы.

    Различные методы гормонотерапии распространенного рака предстательной железы и компоненты МАБ будут рассмотрены ниже.

    Хирургическая кастрация. Кастрацию начали применять как лечебный метод с 1890 годов, за 40 лет до того, как выяснили, что тестостерон - это гормон, продуцируемый яичками. У мужчин с увеличением предстательной железы, связанной с возрастом, лечение оказалось весьма эффективным - атрофия предстательной железы отмечалась в 87% случаев (White J.W., 1895). Однако кастрация приводила не только к высокой летальности (18%), но также вызывала психические расстройства и эмоциональные потрясения, которые не соответствовали объему хирургического вмешательства (Cabot А.Т., 1896). К лечебной кастрации вновь обратились в 40-х гг. и стали использовать ее в лечении диссеминированного рака предстательной железы (Huggins С., Hodges C.V., 1941). Поскольку этот метод был эффективным и вызывал стойкую ремиссию у большинства больных, не отмечалось особого интереса к менее заметным физиологическим изменениям, которые развивались после андрогенной блокады, в том числе психологическое благополучие больных. Помимо утраты полового влечения и потенции, снижения качества жизни больных отмечались такие побочные эффекты лечения, как остеопороз, атрофия мышц, гинекомастия, анемия, рост уровней липопротеидов высокой плотности и депрессия.

    Хотя пока не существует метода лечения, который при раке предстательной железы был бы равен или превосходил кастрацию по эффективности, остается непонятным, почему гибель клеток, вызванная андрогенной блокадой, не вовлекает всю популяцию злокачественных клеток (Bruchovsky N. et аl., 1990).

    В большинстве стран двусторонняя орхидэктомия до сих пор считается методом выбора лечения распространенного рака предстательной железы. Долгое время орхидэктомия занимала основное место среди возможных альтернатив. Эта относительно простая операция, которую можно выполнить под местной или неглубокой общей анестезией.

    В результате подобного оперативного вмешательства концентрация циркулирующего тестостерона снижается на 95%, и часто, уже на первые сутки, после нее может быть получен благоприятный эффект. Хирургическая кастрация позволяет избежать некоторых трудностей с несоблюдением пациентом медицинских рекомендаций (в частности, нерегулярного приема лекарств), однако для многих пациентов она является неприемлемой.

    Хотя орхидэктомия оказывает паллиативный эффект у 70-80% пациентов, само хирургическое вмешательство не лишено недостатков. Орхидэктомия -необратима и ее благоприятное воздействие для тех 20-30% пациентов, опухоль которых не является гормонально зависимой, может быть оспорено. Кроме того, большинство больных раком предстательной железы - это люди пожилого возраста и поэтому само по себе хирургическое вмешательство и общая анестезия представляют порой существенный риск для их жизни. Для более молодых пациентов, это, кроме того, тяжелая психологическая травма. Побочные эффекты кастрации - это утрата полового влечения и приливы.

    Другой недостаток традиционных методов андрогенной блокады - это изменения свойств самой опухоли, которая прогрессирует и становится андроген-независимой. В среднем через 2 года после начала лечения развивается рецидив, повышаются уровни простатического специфического антигена (ПСА), и андрогены утрачивают влияние на опухолевый рост. Интермиттирующая андрогенная блокада позволяет время от времени облегчать психологические эффекты кастрации и может временно замедлять превращение опухоли в гормонально-независимую форму.

    Эстрогенотерапия. 40-е годы текущего столетия - начало эры гормонального лечения рака предстательной железы. После серии известных работ Huggins и Hodges (1939-1941 гг.) долгое время наиболее распространенным методом лечения рака предстательной железы являлась и остается эстрогенотерапия и/или билатеральная орхидэктомия, так как в основе концепции гормонального лечения рака предстательной железы лежит нейтрализация мужских половых гормонов, то есть эндогенного тестостерона. Хороший клинический эффект при лечении рака предстательной железы с помощью кастрации и эстрогенов обусловил широкое распространение этого метода. Основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов - эстрогенам.

    Наиболее известные и давно апробированные за рубежом эстрогены, их эффективность и токсичность приведены в табл. 46.

    Таблица 46. Дозировка, эффективность и токсичность эстрогенов (сводные литературные данные по Craurford E.D. et аl., 1996).

    ПрепаратДозировкаЭффективностьТоксичность
    Диетилстилбестрол0.2 мг в день р/онезначительнаянезначительная
    Диетилстилбестрол1.0 мг в день р/означительнаясредняя
    Диетилстилбестрол3.0 мг в день (1х3)значительнаявыраженная
    Диетилстилбестрол5.0 мг в день р/означительнаячрезмерная
    Премарин2.5 мг в день р/означительнаясредняя
    Эстрадурин80-160 мг в/мнезначительнаясредняя
    Эстрадурин240-320 мг в/мвероятнаясредняя
    Хонван100 мг в день р/овероятнаязначительная

    В России большинство урологов придерживаются рутинной схемы лечения (Мариенбах Е.Б., 1980, Бельчиков И.С., 1986, Свиридова Т.В. ,1994 и др.). Первый курс лечения эстрогенами начинается с больших доз и может сочетаться с билатеральной орхидэктомией. Долгое время рекомендовалось, а в некоторых учреждениях и поныне начинают лечение с применения синэстрола и хонвана (фосфэстрола). Масляный 2% раствор синэстрола вводят внутримышечно по 3-4 мл (то есть 60-80 мг) ежедневно в течение 2-2,5 месяцев. Хонван вводится внутривенно с возрастающей дозировкой с 250 мг до 750 мг - 1 гр. Суммарная курсовая доза хонвана (фосфэстрола) составляет 30-36 гр.

    После достижения клинического эффекта в результате первого курса лечения, больных переводят на поддерживающую терапию, которая состоит в применении меньших доз тех же эстрогенов, назначаемых внутрь или в виде инъекций с периодическими интервалами. Наиболее удобными для поддерживающей терапии являются эстрадурин, назначаемый внутримышечно по 80 мг 2 раза в месяц, а также микрофоллин, хлортрианизен или туристерон - для перорального применения.

    Результаты лечения у впервые выявленных больных с распространенным раком предстательной железы по данным разных авторов составляют: полная регрессия - 2%, частичная регрессия - 44%, одногодичная выживаемость - 70-78%, пятилетняя выживаемость - 20-30%.

    Однако эстрогенотерапия имеет ряд очень существенных недостатков, а именно: осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетается иммунитет. Данные литературы свидетельствуют о высоком проценте летальности при лечении больных раком предстательной железы эстрогенными препаратами. Больные погибают именно от осложнений, связанных с применением синтетических препаратов эстрогенного действия. По сводной статистике L.O. Madsen и соавторов (1970) от осложнений эстрогенной терапии умирает больше больных, чем непосредственно от рака предстательной железы.

    В патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при эстрогенотерапии рака предстательной железы ведущее место занимают нарушения в системе гемокоагуляции. У больных раком предстательной железы, получавших эстрогенотерапию, обнаружено повышение агрегации тромбоцитов крови, снижение концентрации антитромбинового фактора III и фибринолитической активности.

    Так Е. Warenhorst et al. (1981) показали тесную взаимосвязь между эстрогенотерапией рака предстательной железы и тромбоэмболическими осложнениями. Наиболее высок риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений в первые 6 месяцев лечения. По мнению экспертов Европейской организации по исследованию и лечению рака дополнительными факторами, способствующими развитию этих осложнений, является пожилой возраст, ожирение и особенно заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

    Ю.А. Пытель еще в 1973 году доказал, что синэстрол ингибирует печеночные энзимы, которые метаболизируют лекарственные препараты, что способствует развитию токсического гепатита у больных раком предстательной железы в результате применения эстрогенных препаратов в больших дозах. При введении больным раком предстательной железы одновременно с эстрогенами других лекарственных препаратов (сульфаниламиды, антибиотики, противодиабетические средства и т.д.), особенно при нарушении деятельности печени, могут возникнуть тяжелые реакции, проявляющиеся острой почечно-печеночной недостаточностью, вплоть до летального исхода. Экспериментальные исследования показали, что при применении синэстрола и эстрадурина у животных возникают не только расстройства уродинамики, но и значительные дистрофические изменения в почках.

    Эстрогенные препараты угнетающе влияют на физиологическую систему иммунитета, что ухудшает результаты лечения. Диэтилстильбэстрол оказывает повреждающее действие на функциональную активность физиологической системы иммунитета.

    Данные литературы и наш опыт свидетельствуют о высокой частоте осложнений, представленных в табл. 46а, и неудовлетворительной эффективности рутинной эстрогенной терапии.

    Таблица 46а. Осложнения эстрогенотерапии (сводные данные литературы).

    Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы60-70%
    Гепато-ренальная токсичность80-85%
    Гинекомастия49-80%
    Иммунодепрессия80-100%
    Импотенция97-100%
    Нарушения свертывающей системы крови30-40%
    Периферические отеки16-23%
    Приливы11-17%
    Тошнота, рвота4-16%

    Таким образом, исходя из сказанного выше следует, что несмотря на определенную эффективность, эстрогенотерапия обладает серьезными недостатками в виде большого количества побочных эффектов. Все это привело к тому, что рутинная эстрогенотерапия, как первая линия лечения распространенного рака предстательной железы, практически оставлена. Однако, никто не отрицает возможности ее применения в качестве второй линии, в случае неэффективности или прогрессирования заболевания на фоне максимальной андрогенной блокады, или в комбинации с другими видами лечения, например, с лучевой терапией. Непременным условием при лечении эстрогенами является постоянный контроль состояния сердечно-сосудистой системы, антиагрегантная терапия, контроль функции печени и почек.

    Компоненты максимальной андрогеннаой блокады.

    Антиандрогены. В связи с недостатками стандартных методов лечения больных раком предстательной железы возникли альтернативные методы эндокринотерапии, которыми являются лечение антиандрогенами. Синтезировано значительное количество стероидных и нестероидных компонентов для получения более активных и специфических гормонов и антигормонов в лечении больных раком предстательной железы. Определение свойств рецепторного связывания этих субстанций in vitro с биологическими исследованиями in vivo позволило получить высокоэффективные гормональные препараты и добиться определенных достижений при лечении больных раком предстательной железы. Расширилось понимание молекулярных основ андрогенного действия гормонов, что привело к новым положениям в лечении больных раком предстательной железы. Одним из них явилось использование аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, которые в фармакологических дозах снижают концентрацию тестостерона в крови до посткастрационных уровней путем десенситизации гипофизарных рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона. Наряду с этим гормональная зависимость клеток рака предстательной железы дала основание выработать более эффективный метод лечения, основанный на подавлении биосинтеза андрогенов или предотвращении связывания эндогенных гормонов с их рецепторами в предстательной железе. Препараты, обладающие этими свойствами, объединены в группу антиандрогенов.

    Стероидные антиандрогены. Ципротеронацетат (Андрокур). Впервые интерес к антиандрогенам возник в начале 60-х годов этого столетия, когда в лабораториях фирмы "Шеринг" ФРГ, а затем США, была обнаружена антиандрогенная активность ципротеронацетата (Wiechert R., Neumann F., 1965). Данное средство более широко известно под названием андрокур. Эффективность этого препарата подтверждается и в настоящее время. Первое сообщение об использовании ципротеронацетата (ЦПА) в качестве противоракового средства принадлежит W. Scott, Н. Schirmer (1966). В последующем терапевтический эффект андрокура при раке предстательной железы II-IV стадии был подтвержден многочисленными наблюдениями. Препарат оказался одинаково активным при пероральном и внутримышечном введении, поэтому предпочтение отдано первому способу. Хорошие результаты получены как при монотерапии, так и при сочетании с кастрацией. Андрокур назначается в суточной дозе 100-300 мг на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Субъективное улучшение выражается в уменьшении болевого синдрома, улучшении оттока мочи, повышении аппетита. Эффективность лечения подтверждается объективными данными: регрессией опухоли и ее метастазов в лимфатических узлах, костях, легких и других органах либо стабилизацией злокачественного роста, прибавкой массы тела, а также показателями лабораторных исследований: снижением активности кислой фосфатазы и содержания тестостерона в крови. Следует отметить, что эффективность терапии андрокуром по большинству показателей в 1.5 раза выше у ранее не лечившихся больных. В некоторых случаях лечение андрокуром дает благоприятный результат, несмотря на безуспешность предшествующей эстрогенотерапии. Напротив, встречаются больные, положительно реагирующие на лечение эстрогенами, но устойчивые к антиандрогенам. Неоднородность результатов связана, вероятно, со многими факторами: индивидуальными особенностями всасывания и метаболизма антиандрогена, различной степенью гормональной зависимости опухолевой ткани и т.д.

    По итогам всестороннего клинического изучения сделан вывод, что по своей эффективности при раке предстательной железы андрокур не уступает эстрогенам, и по отношению к ним может рассматриваться как альтернативный вариант лечения (Neumann F. et al., 1983).

    При исследовании возможностей сочетанного применения андрокура с аналогами ЛГРГ, в частности с золадексом у 525 больных показало, что режим МАБ не имел статистически значимых преимуществ в отношении времени до прогрессирования по сравнению с монотерапией золадексом (Thorpe S.С. et al., 1996) . Другое рандомизированное исследование, включающее 368 пациентов, показало отсутствие существенного различия сочетания ЦПА с бусерелином (аналог ЛГРГ) по сравнению с орхидэктомией (De Voogt H.J. et аl., 1994).

    К побочным явлениям андрокура относятся кардиоваскулярная токсичность, наблюдаемая у 4-10% (Osborne D.R. et al., 1990); дислипидемия (Gillat D.A. et аl., 1993); при длительной терапии андрокуром отмечены явления гепатотоксичности, в ряде случаев, приводящие к фатальному исходу (Curr. Problebs Pharmacovig, 1995), кроме того, он способен вызывать гинекомастию и угнетать либидо.

    Из других стероидных соединений, обладающих антиандрогенной активностью и успешно применявшихся для лечения рака предстательной железы, необходимо упомянуть хлормадинонацетат, мегестролацетат, спиронолактон. Эти препараты, в особенности мегестролацетат и хлормадинонацетат, действуют в нескольких направлениях. Они угнетают гонадотропную функцию гипофиза, снижают содержание тестостерона в крови и вмешиваются в реализацию биологического действия мужского полового гормона на клеточном уровне, конкурируя с рецепторами андрогенов и уменьшая образование 5а-дигидротестостерона. Они реже, чем эстрогены, вызывают гинекомастию, но могут оказывать побочное действие. В частности, сердечно-сосудистые осложнения и гепатотоксичность при лечении хлормадинонацетатом встречаются столь же часто, как и при лечении эстрогенами (Neri R.O. et аl., 1982).

    Определенная настороженность в отношении риска побочных реакций при лечении стероидными антиандрогенами продолжает сохраняться. Даже слабая андрогенная активность, свойственная ципротеронацетату, ограничивает его возможности как противоракового средства ввиду того, что для стимуляции роста опухоли предстательной железы достаточно минимального андрогенного воздействия (Geller J. et аl., 1986) . Все это заставило искать альтернативные методы лечения рака предстательной железы и привело к созданию нестероидных антиандрогенов.

    Нестероидные антиандрогены. В настоящее время в клинической практике используют нестероидные (флутамид, анандрон, касодекс) и стероидные (мегестролацетат, ципротеронацетат) антиандрогены. Механизмы действия каждого из них значительно отличаются друг от друга и являются, по-видимому, более сложными, чем достижение лишь блокады андрогенного эффекта.

    Различие в механизмах действия стероидных и нестероидных антиандрогенов наглядно демонстрирует таблица 47.

    Таблица 47. Биологические эффекты, вызываемые стероидными (ЦПА) и "чистыми" (флуцином) антиандрогенами у здоровых мужчин и самцов крыс.

    Биологический эффектЦПАФлуцином
    Человек
    Тестостеронснижаетповышает
    Дигидротестостеронснижаетповышает
    Эстрадиолснижаетповышает
    ЛГснижаетповышает
    Объем ВРНснижаетснижает
    Гинекомастия-+
    Либидоснижает+
    Потенцияснижает+
    Крысы
    Вентральная доля предстательной железыуменьшаетсяуменьшается
    Клетки Лейдигаатрофиягипертрофия

    В то же время общим свойством антиандрогенов является торможение клеточного метаболизма циркулирующих андрогенов. Антиандрогены блокируют активность ферментов на всем этапе биосинтеза андрогенов тестикулярного и адренального происхождения на клеточном уровне предстательной железы. В организме человека надпочечники являются важным источником андрогенов с более слабой биологической активностью по отношению к тестикулярнымандрогенам (Eichler O. et al., 1974, Martini L, 1977 и др.). Авторы в своих публикациях отмечают, что в то же время андрогены превращаются в тестостерон и дигидротестостерон в клетках предстательной железы и таким образом реактивируют опухолевой рост. Орхидэктомия не подавляет секрецию адренальных антиандрогенов. В связи с этим для достижения тотальной андрогенной блокады целесообразно сочетать орхидэктомию с введением антиандрогенов. Нестероидные антиандрогены имеют преимущества перед стероидными в избирательности связывания с рецепторами андрогенов в ткани предстательной железы, тогда как стероидные антиандрогены связываются в значительной степени с другими гормональными рецепторами (прогестин, глюко- и минералокортикоидные). Нестероидные антиандрогены лишены гормональной или антигормональной активности и могут рассматриваться как "чистые" антиандрогены. Основными требованиями к "чистым" антиандрогенам являются: высокая антиандрогенная активность, отсутствие свойств андрогенов, отсутствие способности образования связи с неандрогенными рецепторными протеинами в простатической клетке.

    Флутамид (Флуцином). Одним из первых нестероидных антиандрогенов, внедренных в клиническую практику, для лечения распространенного рака предстательной железы стал флутамид синтезированный фирмой "Шеринг-Плау" США (синонимы - эулексин, эуфлекс, флуцином). Препарат лишен свойств андрогенов, эстрогенов, антизстрогенов, прогестинов и адренокортиальной активности. Антиандрогенный эффект проявляется в ткани предстательной железы при его превращении в гидроксиметаболит, который тормозит поглощение тестостерона или дигидротестостерона с ядерным рецептором. В результате этого процесса устраняется биологический эффект андрогенов на уровне опухолевой клетки. В связи с торможением механизма обратной связи в системе яички-аденогипофиз при лечении флутамидом отмечается повышение в крови уровней тестостерона. Это объясняет сохранение половой функции и полового влечения при лечении этим препаратом. Побочное действие флутамида выражено значительно меньше, чем у препаратов эстрогенного действия, и проявляется гинекомастией, болезненностью молочных желез, в редких случаях наблюдаются нарушения функции печени, тошнота, рвота. Флутамид применялся также для выявления роли андрогенов в тромбообразовании. Флутамид препятствовал усилению агрегации тромбоцитов под влиянием андрогенов у морских свинок. Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями, которые не выявили сосудистых осложнений у больных при раке предстательной железы, принимавших флутамид в течение продолжительного времени. Разовая доза флутамида при лечении больных раком предстательной железы 250 мг, суточная 750 мг. Neri R., 1987, при изучении зависимости эффекта лечения от различных доз препарата в интервале от 750 мг до 1500 мг, существенной разницы не выявил.

    Эффективность препарата флутамид оценивалась разными исследователями многих стран. Некоторые сведения о результатах лечения флутамидом в монотерапии представлены в таблице 48.

    Таблица 48. Результаты лечения больных распространенным раком предстательной железы флутамидом в режиме монотерапии (сводные данные литературы).

    АвторГодКол-во
    больных    		Частичная
    регрессия    		СтабилизацияПpoгpecсирование
    Irwin and Prout19731266%27%7%
    Prout et al.19751385%11%4%
    Kassern et al.198110887%10%3%
    Sogani et al.19847287%10%3%
    Sogani and Whit19862190%8%2%
    Keating et al.19866953%43%4%
    Lungrem19871020%70%10%
    Daricello et al.19872255%31%14%
    Lund and Rasmus.19882065%28%7%
    Pavone-Macaluso19893852%45%3%
    Prout et al.19895250%36%14%

    Группа исследователей - (Lund F. et аl, 1988), сравнивали эффективность флутамида и стильбестрола. Лечение проводилось 40 больным раком предстательной железы с метастазами в кости. Отмечена удовлетворительная субъективная оценка результатов лечения обоими препаратами. Через 12 месяцев лечения улучшение состояния было зарегистрировано у 13 из 20 больных, получавших флутамид, и у 8 из 20 получавших стильбестрол. Дозировка препаратов обычная, флутамид по 750 мг/д и стильбестрол 3 мг/д. Отмечено, что при лечении эстрогенным препаратом наблюдали более высокий процент побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы, сами реакции носили более тяжелый характер, чем у принимавших флутамид. Один из первопроходцев клинического испытания флутамида Neri R., 1986, на большом количестве больных (283 больных) запущенной формой рака предстательной железы через 12 месяцев наблюдения у 43% отметил частичную регрессию процесса, у 24% стабилизацию и только у 12% прогрессирование. Положительную характеристику препарата при лечении больных раком предстательной железы дают и другие исследователи (Flamm J. et аl., 1988, Sogani P.S. et al., 1984 и др). При этом они в 5-8% случаев отметили полную регрессию опухоли и метастазов, в 11-71% частичную регрессию опухолевого процесса, в 14-74% стабилизацию и 12-45% прогрессирование в течение 12 месяцев наблюдения.

    В урологическом отделении Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН при лечении пациентов диссеминированным раком предстательной железы флутамидом в режиме монотерапии через 12 месяцев были получены следующие результаты: частичная регрессия - у 42,4%, стабилизация - у 33,3%, прогрессирование - у 24,3% больных (Б.В. Бухаркин, 1995).

    Интересны результаты лечения больных раком предстательной железы, когда флутамид применялся в комбинации с кастрацией (табл. 49). F. Labrie в 94% случаев отметил частичную регрессию опухоли и метастазов, а в 6% - стабилизацию. Менее оптимистичны данные других исследований проведенные несколько позже. Так Rosier, (1987), наблюдая 31 больного, в 29% случаев отметил частичную регрессию, в 60% - стабилизацию, в 21% - прогрессирование. Flamm, (1988), пролечив 55 больных, в 35% случаев наблюдал частичную регрессию, в 48% - стабилизацию, в 18% - прогрессирование. Bouffoux, (1989), у 47 больных, в 70% случаев отмечает частичную регрессию, в 12% - стабилизацию, в 18% - прогрессирование.

    Таблица 49. Результаты лечения больных распространенным раком предстательной железы флутамидом в режиме МАБ (сводные данные литературы).

    АвторГодКол-во
    больных    		Частичная
    регрессия    		СтабилизацияПpoгpecсирование
    Labrie F.19826894%6%-
    Rossler I.19873129%66%5%
    Flam J.19885540%55%5%
    Boutfoux A.19894770%26%4%

    Таким образом, нестероидный антиандроген флутамид убедительно доказал свою эффективность как при применении в монотерапии, так и в комбинации с кастрацией. Причем разница успеха лечения в монотерапии и в комбинации была совсем невелика.

    В ОНЦ РАМН проведен анализ результатов лечения больных диссеминированным раком простаты флутамидом в комбинации с хирургической кастрацией, при котором частичная регрессия наблюдалась в 47,6% случаев, стабилизация - в 45,2%, а прогрессирование - лишь в 7,2%.(Б.В. Бухаркин, 1995). При сравнении флутамида с другим нестероидным антиандрогеном - касодексом в режиме максимальной андрогенной блокады, оказалось, что на период наблюдения в 160 недель, отсутствовали признаки прогрессирования у 71% пациентов в группе касодекса и у 72% в группе флутамида. Таким образом, оба препарата показали равную эффективность в отношении времени до прогрессирования заболевания (Schelhammer P.F. et аl., 1996).

    Значительным преимуществом антиандрогенов, в частности, флутамида, перед эстрогенотерапией является низкая кардиотоксичность, однако этот препарат имеет свои побочные действия. Наиболее частым осложнением лечения являются гастроинтестинальные дисфункции, диарея, тошнота, анорексия, которые приводят к отмене терапии в 10-20% случаев. Кроме того, сообщается о достаточно высокой гепатотоксичности, повышении трансаминаз, а также смертельных случаях лекарственного гепатита на фоне лечения флутамидом (Wysowki D.K. et аl., 1993).

    Некоторые сравнительные данные, отражающие частоту побочных действий флутамида и ципротеронацетета (ЦПА), опубликованные Schroder F.H. et аl. в 1997 году на основании результатов протокола EORTC 30892 (март 1996), приведены в табл. 50.

    Таблица 50. Побочные действия флутамида и ЦПА (EORTC 30892).

    Побочные действияФлутамид (n = 130)ЦПА (n = 134)
    n%n%
    Гинекомастия5945.4107.5
    Диарея3023.1139.7
    Тошнота2519.286
    Нарушение ф-ции печени131064.5
    Тромбозы, эмболии--64.5

    Анандрон (нилутамид). Другой нестероидный антиандроген - анандрон, был предложен для испытаний французской фирмой Руссель Юклаф. В 1983 г. появились первые сведения о попытках лечения рака предстательной железы препаратом из группы нестероидных антиандрогенов - RU 23908 (Rajnaud J.-P., 1977). Препарат назначали 3 больным в связи с рецидивом болезни, наступившем после кастрации. У 2 из них отмечалась кратковременная (4-5 мес) ремиссия, у одного - более продолжительная стабилизация размеров опухоли. Однако перспективы клинического применения анандрона в то время стали вызывать сомнения. С 1983 года авторы метода отказались от применения анандрона, так как у 70% больных он вызывал побочные явления, вынуждавшие прекратить лечение. Вместе с тем Moguilewsky M. et al., (1986) пришли к выводу, что анандрон надо вводить дополнительно с хирургической или медикаментозной кастрацией для нейтрализации стимулирующего действия на предстательную железу циркулирующих в крови остаточных андрогенов надпочечникового и тестикулярного происхождения. Как сообщают авторы этого метода, ремиссия отмечалась у 95% из 53 больных, ранее не лечившихся, у 50%, прежде получавших эстрогены, в том числе у 30%, ранее перенесших кастрацию. Преимущества метода, считают они, состоят в возможности быстро нейтрализовать циркулирующие андрогены, появляющиеся в сыворотке крови в первые 5-15 суток после выполнения кастрации, этим повысить частоту ремиссии и снизить в опухоли количество клонов клеток, резистентных к гормонотерапии. Исследования в этом направлении ведутся и J.-P. Raynaud., Т. Oiasso., (1986, 1991), что свидетельствует о сохраняющемся интересе к анандрону в рассматриваемом аспекте.

    По своему механизму действия анандрон, как и флутамид, лишен гормональной и антигормональной активности и рассматривается как "чистый" антиандроген. Препарат не блокирует процесс превращения тестостерона в дигидротестостерон, но тормозит транслокацию в ядро андроген-рецепторного комплекса и этим снижает поглощение андрогенов в ткани-мишени. Препарат быстро абсорбируется при приеме внутрь, период полураспада длительный, чем и объясняется его медленное выделение из организма. Результаты экспериментальных исследований на кастрированных крысах-самцах показали, что при приеме внутрь анандрона в дозе 10 мг/кг лишь 20-49% андрогенных связывающих локализаций в предстательной железе остаются не занятыми. При этом отмечается значительное нарастание содержания цитозольных андрогенрецепторов и ослабление удержания стероидно-рецепторного комплекса в ядре. В противоположность этому, агонист андрогенов-тестостерона пропионат повышает в ткани предстательной железы уровень ядерных рецепторов андрогенов, что приводит к стимуляции активности простатической клетки. Эти же авторы выявили, что особенности кинетики и метаболизма анандрона (медленное выделение из крови и низкая скорость метаболизма препарата) обеспечивают сохранность постоянно высокого уровня препарата вблизи клетки-мишени. По мере диссоциации комплекса анандрон-цитоплазматический рецептор андрогена препарат способен повторно ассоциироваться с цитоплазматическим рецептором андрогена. Таким образом, при лечении анандроном создаются условия, препятствующие реализации влияния андрогенов на уровне простатической клетки. Это ценное свойство препарата и используются для адъювантной терапии при кастрации (хирургической или медикаментозной) для нейтрализации эффекта адренальных андрогенов. Адренальные андрогены включают 30-40% тройной активности тотальных андрогенов, оказывающих влияние на предстательную железу, и свойство анандрона блокировать их влияние является ценным преимуществом перед эстрогенами. Отмечается эффективность препарата при лечении больных раком предстательной железы в связи с рецидивом после предшествующей эстрогенотерапии. При этом отмечается необходимость использования более высоких доз, чем при адъювантной терапии, т.к. у больных, леченных эстрогенами, концентрация рецепторов андрогенов в ткани опухоли более высокая, чем после орхидэктомии. Проведенные клинические испытания анандрона с хирургической кастрацией (Ramanath R.B. et аl., 1988) на 72 больных раком предстательной железы с метастазами в кости в 52% случаев имелся выраженный эффект в виде регрессии первичной опухоли и метастазов. Но у больных ранее не леченных эстрогенами лечебная реакция была более выраженной, чем у леченных эстрогенами. Важное клиническое значение имеет своевременная кастрация больного хирургическим или медикаментозным путем, т.к. в первые сутки применения анандрона в крови идет повышение количества тестостерона, что может дать прогрессирование роста рака предстательной железы. Препарат анандрон в сочетании с билатеральной орхидэктомией при лечении больных раком предстательной железы был испытан разными исследователями. Некоторые результаты приведены в таблице 51.

    Таблица 51. Результаты лечения больных распространенным раком предстательной железы анандроном в сочетании с билатеральной орхидэктомией (сводные данные литературы).

    АвторГодКол-во
    больных    		Частичная
    регрессия    		СтабилизацияПpoгpecсирование
    Beland G.199110180%16%4%
    Janknegt P.19919841%53%6%
    Dionisius D.P.199112863%36%1%
    Desensi A.U.19918468%30%2%

    Кроме того Namer M. et al., (1988), сравнивали лечение анандроном с лечением только кастрацией. Испытанию подверглись 98 больных раком предстательной железы с метастазами в кости. При лечении анандроном и кастрацией эффект отмечен в 92% случаев, по сравнению с 72% в другой группе. Betand G. et аl., (1988), рандомизированно исследовали 154 больных раком предстательной железы с метастазами в кости. Провели лечение: 1) орхидэктомия(ОЭ) + плацебо (77 больных); 2) ОЭ + анандрон (300 мг/д) (77 больных). Эффект достигнут у 61% больных в первой группе и у 84% во второй. Медиана выживаемости составила 18 и 23 месяца соответственно. Однако, при дальнейшем наблюдении эти различия оказались статистически не достоверными (Beland G. et al., 1990).

    В отделении урологии ОНЦ РАМН при изучении результатов лечения анандроном в сочетании с хирургической кастрацией больных диссеминированным раком предстательной железы частичная регрессия выявлена у 50% пациентов, стабилизация - у 41,2%, прогрессирование - в 8,8% случаев (Б.В. Бухаркин, 1995).

    Анандрон не имеет такой гастроинтестинальной токсичности, как флутамид, однако имеются сообщения о возможном нарушении аккомодации зрения у 40% пациентов во время приема препарата, а также нарушению толерантности к алкоголю (Beland G. et al., 1990). Decesi A.U. et al., (1991) сообщили о возможности возникновения интерстициального пульмонита. Тяжелую интерстициальную пневмонию у 4,5% пациентов на фоне лечения анандроном наблюдали Pfitrenmeyer P. et al., (1992), Chatelain С., (1994).

    Наиболее часто встречаемые побочные явления анандрона в сравнении с медикаментозной или хирургической кастрацией демонстрирует таблица сводных литературных данных, приведенных Mahler Ch. et аl., (1997) (табл. 52).

    Таблица 52. Сравнение наиболее часто встречающихся побочных действий анандрона в сочетании с кастрацией и кастрации с плацебо.

    Побочный эффектКастрация + плацебо
    (n-805)    		Кастрация + анандрон
    (n-876)
    Приливы36%43%
    Нарушение световой адаптации4%27%
    Тошнота, рвота5%12%
    Головокружение4%8%
    Снижение толерантности к алкоголю2%6%

    Как видно из представленных данных, превалирует такое побочное явление, как нарушение световой адаптации, практически не встречающееся при применении других антиандрогенов.

    Касодекс (бикалутамид). Одним из последних, внедренных в широкую клиническую практику, препаратов этого ряда, является касодекс (бикалутамид), синтезируемый и производимый английской фирмой Zeneca. Касодекс - это пероральный нестероидный антиандроген, не обладающий никаким другим эндокринным действием. Для касодекса характерен длительный период полувыведения, что позволяет принимать его один раз в сутки. Касодекс в дозе 50 мг в сутки хорошо переносится, применяется, как правило, в комбинированном лечении распространенного рака предстательной железы вместе с хирургической или медикаментозной кастрацией.

    Антиандрогенные свойства касодекса продемонстрированы в доклинических фармакологических исследованиях. В их числе - мощное угнетающее действие на рост клеточных линий рака предстательной железы человека и ответ андроген-чувствительных опухолей предстательной железы крыс линии Dunning. Касодекс связывается с рецепторами андрогенов в предстательной железе и гипофизе крыс. Доказано, что он обладает более низкой аффинностью, чем природный ДГТ, но более высокой, чем флутамид. Его аффинность к рецепторам андрогенов предстательной железы в 4 раза выше, чем аффинность 2-гидроксифлутамида - активного метаболита флутамида (Furr B.J.A., 1990, 1997). Однако естественно, что эти данные нельзя автоматически экстраполировать на человека. В исследованиях фармакологических свойств на животных моделях показано, что радиомеченный касодекс не пересекает гематоэнцефалический барьер и не действует на гипоталямус, который играет основную роль в механизме отрицательной обратной связи регуляции действия антиандрогенов. Furr B.J.A. (1990) показал, что касодекс - это сильно действующий нестероидный антиандроген, который не обладает другой эндокринной активностью. Этим же автором было проведено сравнение касодекса и флутамида после приема внутрь на крысах-самцах, исследовали дозы 1, 5 и 25 мг/кг обоих препаратов. Касодекс уменьшал массу вентральной предстательной железы при всех дозах, кроме того, он продемонстрировал более мощное антиандрогенное действие, чем флутамид. При сравнении эффективности касодекса и флутамида на снижении средней скорости роста опухоли, действие касодекса оказалось более значимым. Угнетение роста опухоли у крыс, вызванное касодексом, было сравнимо с хирургической или медикаментозной кастрацией.

    При исследовании токсичности на животных моделях касодекс показал хорошую переносимость. Данные по доклиническому исследованию токсичности касодекса не выявили противопоказаний к длительному применению препарата у мужчин среднего и пожилого возраста при суточной дозе 50 мг.

    Фармакокинетика. Антиандрогенная активность рацемической смеси в касодексе главным образом обусловлена правовращающим (R) изомером касодекса (Cocksott I.D., et аl., 1993). (Р)-касодекс медленно всасывается и очень медленно выводится, а (3)-касодекс отличается прямо противоположными свойствами. Поэтому любые проблемы, связанные с накоплением неактивного вещества, минимальны из-за быстрого выведения (S)-касодекса.

    Длительный период полувыведения активного изомера (около одной недели), а также однократный суточный прием препарата повышают вероятность соблюдения больным врачебных назначений. Эффективная концентрация касодекса в крови достигается после первого приема. Всасывание касодекса не изменяется при наличии пищи в желудке. У больных пожилого возраста и пациентов с ранее леченной почечной недостаточностью клинически не отмечено изменений фармакокинетических свойств касодекса, что позволяет не изменять у них дозировки препарата. Касодекс у человека метаболизируется в печени. Хотя и нет данных о том, что умеренное нарушение функции печени влияет на фармакокинетику препарата, следует помнить, что у больных с тяжелой печеночной недостаточностью его выведение замедляется и может привести к коммуляции. Касодекс метаболизируется прямым путем. У человека он выводится с мочой и калом в равной степени.

    Клинические результаты применения касодекса (50 мг) в комбинированном лечении. Касодекс исследован в многочисленных клинических испытаниях, которые убедительно продемонстрировали его эффективность в лечении распространенного рака предстательной железы. В программу испытаний касодекса включено 5000 мужчин, из которых касодекс получали 3893 больных в основном распространенным раком предстательной железы. Наиболее крупным исследованием, которое продемонстрировало эффективность касодекса в комбинации с медикаментозной кастрацией явилось исследование Schelhammer P.F. et аl., 1996. Его целью было сравнение эффективности и переносимости комбинации касодекса в дозе 50 мг с аналогом ЛГРГ (404 больных) и комбинации флутамида в дозе 750 мг в сутки с аналогом ЛГРГ (409 больных) у пациентов с ранее не леченным распространенным раком предстательной железы. Исследование было рандомизированным, многоцентровым и проводилось двойным слепым методом. Больные были отобраны в онкологичеких центрах Канады и США.

    Основным критерием эффективности лечения считали период времени до неудачи терапии (ВНТ). В двух предыдущих испытаниях ВНТ оценивали за период наблюдения 48 и 95 недель соответственно (Schelhammer P.F. et аl., 1995, 1996). Показателями эффективности лечения при длительности наблюдения 160 недель была выживаемость (период времени от начала лечения до летального исхода) и период времени до прогрессирования заболевания (Schelhammer P.F. et al., 1997). Критериями прогрессирования служили: выявление одного или более новых костных метастазов при сканировании костей скелета; увеличение любого из уже существующих костных метастазов; появление одного или более внекостных метастазов или увеличение минимум на 25% одного из имевшихся внекостных метастазов. Субъективное состояние оценивалось с помощью анкетирования через 1 и 3 месяца от начала рандомизации, затем каждые 3 месяца.

    Анализ переносимости включал данные по побочным действиям и анализ существенных лабораторных показателей.

    Медиана наблюдения составила 160 недель, т.е. более 3 лет. Процент умерших больных в группе касодекса составил 53%, а в группе флутамида - 57%. Соответственно медиана времени до смерти 180 и 148 недель, медиана времени до прогрессирования 97 и 77 недель, медиана времени лечения - 72 и 59 нед.

    Таким образом, данное исследование показало, что эффективность комбинированного лечения касодексом и флутамидом в сочетании с аналогом ЛГРГ по меньшей мере является равной в обеих группах.

    Анализ побочных действий показал, что самым частым побочным явлением были приливы (53% в обеих группах). Достоверно различались группы лишь по частоте возникновения диареи в группе касодекса - 12%, а в группе флутамида - 26%, т.е. более чем в два раза.

    При средней длительности наблюдений 160 недель у 107 больных лечение было отменено из-за побочных явлений, в группе касодекса - у 41, в группе флутамида - у 66 больных. Причины отмены лечения из-за побочных действий представлены в табл. 53.

    Таблица 53. Причины отмены лечения из-за побочных явлений.

    Побочные явленияЧисло больных
    Касодекс + аналог ЛГРГ
    (n = 401)    		Флутамид+ аналог ЛГРГ
    (n = 407)
    Диарея2 (0.5%)25 (6.1%)
    Нарушение ф-ции печени6 (1.5%)10 (2.5%)
    Тошнота и рвота3 (0.7%)8 (2.0%)
    Приливы4 (1.0%)2 (0.5%)
    Прочие26 (6.5%)21 (5.2%)
    ВСЕГО41 (10.2%)66 (16.2%)

    Таким образом по результатам данного исследования выявлена тенденция к некоторому преимуществу касодекса в отношении общей выживаемости и времени до прогрессирования, однако статистически достоверных различий получено не было. Отмечается достоверное преимущество касодекса в плане переносимости.

    Применение касодекса в монотерапии. Как было показано выше касодекс в дозе 50 мг эффективен в комбинированной терапии с кастрацией. Целью ряда международных исследований стало установление эффективности больших доз касодекса - 150 мг в монотерапии. Значительный интерес представляют результаты, приведенные Iversen P. et al., (1998), проведших сравнительный анализ монотерапии касодексом и кастрации (хирургической или медикаментозной). В исследование были включены 1453 пациента с распространенным раком предстательной железы T3-4 М0 или доказанным М1. Анализ проводился после 4 лет наблюдения. В результате было показано, что для пациентов без метастазов действие касодекса эквивалентно кастрации и может являться альтернативой как хирургической, так и медикаментозной кастрации. У пациентов с отдаленными метастазами продолжительность жизни была на 42 дня больше в группе кастрации. Однако анализ качества жизни продемонстрировал значительное преимущество касодекса. Так пациенты, получавшие 150 мг касодекса, сохраняли либидо и половую потенцию, а также физическую работоспособность на достоверно более высоком уровне, чем больные подвергнутые кастрации. Эти преимущества в качестве жизни чрезвычайно важны учитывая паллиативный характер лечения. Таким образом, некоторое уменьшение времени выживания компенсируется значительным улучшением качества жизни.

    В другом исследовании (Ferraris V. et al., 1998), включавшем 220 пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы, проведен сравнительный анализ монотерапии касодексом в дозе 150 мг и максимальной андрогенной блокады (флутамид по 750 мг в день + госерелин по 3,6 мг каждые 4 недели). Авторами этого не рандомизированного исследования было показано, что монотерапия касодексом была надежна и также эффективна как и максимальная андрогенная блокада, независимо от стадии заболевания, кроме того, она легче переносилась и обеспечивала лучшее качество жизни.

    Аналогичные выводы сделаны Fourcade R.O. et аl., (1998), в рандомизированном исследовании, включавшем 120 пациентов леченных касодексом 150 мг и 115 пациентов, леченных комбинацией кастрации (хирургической или медикаментозной) и нилутамидом 300 мг. Монотерапия касодексом продемонстрировала эффективность равную максимальной андрогенной блокаде. Оценка побочных действий представлена в табл. 54.

    Таблица 54. Побочные эффекты монотерапии касодексом 150 мг и МАБ (кастрация + нилутамид 300 мг).

    Побочный эффектКасодексМАБ
    Интерстициальная пневмония038%
    Одышка2.2%11%
    Нарушение визуальной адаптации2.9%23.7%
    Алкогольная непереносимость2%11.9%
    Приливы10.8%44.6%
    Болезненность грудных желез12.9%0
    Гинекомастия36.7%3.1%

    Таким образом, переносимость обеих вариантов лечения авторы считают вполне удовлетворительными. Однако касодекс продемонстрировал меньшее количество серьезных побочных действий.

    На XIII конгрессе Европейской ассоциации урологов в Барселоне (1998) Wirth М.Р. & Iversen P. сообщили о клинической программе, состоящей из 3 рандомизированных исследований, в которых будет проведен сравнительный анализ эффективности монотерапии касодексом 150 мг в сравнении с плацебо у пациентов с неметастазирующим раком предстательной железы. В эту, одну из крупнейших международных программ по раку предстательной железы в ранних стадиях, предполагается включить более 7500 пациентов.

    Монотерапия антиандрогенами. Результаты всех исследований, в которых оценивали эффективность монотерапии антиандрогенами, предоставили убедительные доказательства активности и в целом хорошей переносимости нестероидных антиандрогенов. Важным остается вопрос, можно ли добиться повышения эффективности лечения при повышении дозы, и какова эффективность монотерапии антиандрогенами в сравнении с таким стандартным методом, как кастрация. В настоящее время, несмотря на то, что в некоторых исследованиях не выявлено статистически значимых различий, существуют и другие работы, которые показывают недостатки монотерапии антиандрогенами. Следовательно, в каждом конкретном случае решение о назначении монотерапии антиандрогенами должно приниматься только после информированного согласия больного. Возможно, что при регулярном определении уровней ПСА потребуется переход от монотерапии антиандрогенами на традиционный метод лечения, то есть МАБ, если, например, через 12 недель после начала лечения уровни ПСА не снизятся минимум на 90% или не достигнут нормальных пределов (Furr B.J. et al., 1994). Такой подход позволит сохранить больному половую активность и извлечь максимум из эффективности традиционных методов лечения.

    Целесообразно изучить, почему монотерапия антиандрогенами не столь эффективна в отношении периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости, как кастрация. На это может влиять ряд факторов, первый из которых - соблюдение больным врачебных назначений. Все антиандрогены предназначены для приема внутрь от одного до трех раз в сутки. Многочисленные исследования показали, что лишь небольшая доля больных строго следует назначенной схеме лечения, поэтому степень андрогенной блокады может несколько колебаться у разных больных, получающих препараты для приема внутрь (Kaisary A.V, 1996).

    Другим возможным объяснением недостаточно высокой эффективности может служить тот факт, что за счет механизма обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе уровни тестостерона возрастают в 1,6 раз выше исходных (Mahler С. et al., 1990). Это резко отличает монотерапию антиандрогенами от кастрации, когда уровни тестостерона падают до кастрационных. Такое возрастание стимуляции андрогенных рецепторов может отчасти объяснять относительно низкую эффективность антиандрогенов, наблюдаемую в некоторых исследованиях.

    И последний фактор, который может оказывать влияние на эффективность монотерапии антиандрогенами, - это объем опухолевых очагов. На основании результатов исследований с бикалутамидом 150 мг, и возрастающими дозами этого препарата, появились предположения, что у больных с меньшим объемом опухолевых очагов исход лучше (по сравнению с кастрацией), чем у больных с диссеминированным заболеванием. Это, в свою очередь, может объясняться числом андрогенных рецепторов, которые необходимо блокировать у больных с большим объемом опухолевых очагов, тогда как у больных с меньшим объемом опухоли необходимо блокировать меньшее число андрогенных рецепторов. Эта гипотеза в настоящее время проверяется в проспективном исследовании, в котором изучают связывание антиандрогенов у больных раком предстательной железы ранних стадий и стадией диссеминации с использованием позитрон-эмиссионной томографии.

    Получение антиандрогенов предоставило клиницистам дополнительный выбор в методах лечения, обеспечивающих андрогенную блокаду при раке предстательной железы. Все клиницисты и больные должны быть готовыми к тому, чтобы обсудить оптимальный метод лечения в каждом конкретном случае, что позволяет самому больному выбрать приемлемый для него метод. Если больные предпочитают препараты для приема внутрь и желают сохранить половую активность, выбор можно остановить на монотерапии антиандрогенами.

    Аналоги (агонисты) ЛГРГ.
    Механизм действия.     Секреция передней долей гипофиза гонадотропинов (лютеинизирующего гормона, ЛГ, и фолликулостимулирующего гормона, ФСГ) в кровяное русло происходит под воздействием ЛГРГ, образующегося в гипоталамусе. Тестостерон образуется в клетках Лейдига яичек в качестве реакции на стимуляцию, осуществляемую ЛГ и ЛГРГ.

    У мужчин выделение ЛГРГ из гипоталамуса происходит эпизодически, при этом интервалы между импульсами составляют приблизительно 90 мин. ЛГРГ связывается с рецепторами ЛГРГ, расположенными на мембране клеток гипофиза, что приводит к освобождению ЛГ, и, следовательно, тестостерона в яичках. Препараты аналоги ЛГРГ имитируют действие ЛГРГ, и после однократной, болюсной инъекции очень высокая доля рецепторов ЛГРГ оказывается занятой. Это приводит к временному повышению концентрации ЛГ в плазме, и в результате, к кратковременному усилению продукции тестостерона в яичках.

    В результате постоянного взаимодействия аналогов ЛГРГ с рецепторами ЛГРГ, эти рецепторы исчезают с поверхности клеток гипофиза; этот процесс называется понижающей регуляцией рецепторов. Несмотря на синтез и появление на поверхности клеток новых рецепторов ЛГРГ, постоянно находящиеся в организме препараты аналоги ЛГРГ немедленно занимают их и вызывают их исчезновение. Таким образом, они предотвращают повторное появление рецепторов ЛГРГ и, следовательно, подавляют секрецию ЛГ гипофизом и тестостерона яичками. Таким образом аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) - это сильнодействующие аналоги естественного ЛГРГ человека, с помощью которых достигается обратимая медикаментозная кастрация.

    Введение аналогов ЛГРГ вначале вызывает кратковременное повышение уровней ЛГ и ФСГ, а, следовательно, и тестостерона. Затем следует резкое падение концентрации сначала ЛГ, вследствие чего, в течении 21-28 суток снижается концентрация тестостерона до посткастрационных значений. Клинически медикаментозная кастрация столь же эффективна, как и орхидэктомия: клинический ответ наблюдается 60-80% наблюдений. Обратимый характер изменений, которые вызывает введение аналогов ЛГРГ, позволяет отдифференцировать гормононечувствительные опухоли, а затем принимать решение о последующем лечении. Побочные эффекты медикаментозной и хирургической кастрации в основном одинаковы, что связано со снижением уровня андрогенов, и выражаются в импотенции и приливах. Специфический побочный эффект лечения аналогами ЛГРГ, который наблюдается довольно редко, - это преходящее усугубление симптоматики, так называемый "феномен вспышки", наблюдаемый в первые недели после начала лечения. Он связан с первоначальным повышением уровня тестостерона и проходит к концу первого месяца лечения. Наиболее известные препараты этой группы представлены в табл. 55.

    Таблица 55. Препараты аналоги ЛГРГ, применяемые для лечения диссемилированных форм рака предстательной железы.

    Название препаратаДействующее началоФирма изготовитель
    SuprefactBuserelinHoechst (ФРГ)
    CarcilinLeuprolidAbbot
    DecapeptilD-Tr6-LHRHFerring (ФРГ)
    ZoladexGoserelinZeneca (Англия)
    Enanton (Prostap)Leuprorelin acetateTakeda (Япония)

    Супрефакт. Одним из первых препаратов из группы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, нашедшим применение при лечении диссеминированного рака предстательной железы, явился супрефакт (Buserelin), производимый фирмой Hoechst (Германия).

    Препарат относится к синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг гормона пролонгированного действия. Механизм его действия связан с блокадой рецепторов гонадотропинов на уровне аденогипофиза и характеризуется первоначальной стимуляцией с последующим ингибированием ФСГ и ЛГ. Это сопровождается повышением уровней тестостерона и дигидротестостерона в плазме крови с последующим снижением их секреции до посткастрационного уровня.

    Недостатком препарата служит достаточно сложная форма введения -первоначальные подкожные введения, затем многократные интраназальные аппликации, не позволяющие точно дозировать препарат. Супрефакт вводится подкожно по 500 мкг 3 раза в сутки в течение первых 7 дней. С 8-го дня больные переводятся на интраназальное применение по 400 мкг 3 раза в сутки.

    Декапептил. Декапептил-депо (производство фирмы Ferring, СО ORD-MED, GmbH, Germany), является аналогом естественного гонадотропин-рилизинг-гормона. Активным веществом препарата является трипторелин - синтетический агонистический аналог естественного гонадотропин-рилизинг гормона. Замена L-глицина на D-триптофан декапептила приводит к увеличению сродства с гонадотропин-рилизинг гормоном в гипофизе, вызывая потерю чувствительности рецепторов и, таким образом, приводя к снижению уровней лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. Более того, замена приводит к длительному периоду полураспада аналогов, защищая молекулу от ферментного уничтожения пептидазами. Как и все полипептиды, декапептил неустойчив к ферментному лизису в желудочно-кишечном тракте, и поэтому его нельзя применять несколько раз в день. Для создания депо декапептила, его инкапсулируют в микрокапсулы, состоящие из материала, способного к биоразрушению. Эти микрокапсулы, содержащие активное вещество трипторелин, разводятся в растворителе и затем вводятся внутримышечно.

    Декапептил-депо (трипторелин) является аналогом ЛГРГ секретируемого гипоталамусом, и стимулирующего синтез и высвобождение из гипофиза ЛГ и ФСГ.

    В 1985 г. фирма сообщила о первых клинических результатах применения декапептил-депо (Parmar H.S., 1985). По данным литературы, применение депо-форм декапептила в паллиативном лечении распространенных форм рака предстательной железы после 3-6 мес. лечения позволило выявить следующие показатели объективного ответа опухоли: у 50-60% больных - полная или частичная регрессия опухоли, у 25-30% - стабилизация и у 20% - прогрессирование.

    Золадекс. Золадекс (гозерелин) является синтетическим аналогом природного ЛГРГ. Он отличается от ЛГРГ в двух положениях полипептидной цепи: в 6-ом, где остаток глицина замещен на D-(о-терт-бутил-серил); и в 10-ом, где амид глицина замещен на aмид aзaглицинa (NH-NH-CO-NH2). Формула золадекса- D-Сер(Бут)6, Азгли10-LHRH. Золадекс приблизительно в 100 раз активнее природного LHRH.

    Структурные формулы природного ЛГРГ и золадекса
    Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 - ЛГРГ
    Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 - золадекс

    Компания Zeneca Pharmaceuticals (Великобритания) производит 2 вида препарата-аналога ЛГРГ, обладающих пролонгированным действием золадекс - 10.8 мг депо и 3.6 мг депо. Каждый из них выпускается в виде имеющего небольшой объем депо, помещенного в удобный, стерильный и готовый к применению шприц, что обеспечивает инъекцию постоянной дозы гозерелина. Обе лекарственные формы обеспечивают постоянный и воспроизводимый уровень высвобождения препарата из депо.

    Золадекс 3.6 мг депо, который вводят подкожно каждые 4 недели, позволяет поддерживать концентрацию тестостерона на посткастрационном уровне, что у большинства больных приводит к регрессии опухоли и симптоматическому улучшению. Этот препарат является простой и удобной альтернативой стандартной гормональной терапии, применяющейся для лечения рака предстательной железы.

    Золадекс 10.8 мг депо выпускается в более удобной форме и обладает пролонгированным действием, с фармакодинамической точки зрения эквивалентным трем последовательным инъекциям золадекса 3.6 мг депо, однако его инъекции производятся только 1 раз в 12 недель. Переносимость золадекс 10.8 мгдепо аналогична переносимости золадекс 3.6 мг депо.

    При длительном применении золадекс вызывает ингибирование секреции ЛГ в передней доле гипофиза, что ведет к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин. Подобно другим аналогам ЛГРГ, золадекс первоначально может увеличивать концентрацию сывороточного тестостерона. Примерно через 21 день после первой депо-инъекции золадекса концентрация тестостерона у мужчин падает до уровня кастрации и остается на этом уровне при продолжительном лечении золадексом с введением последнего каждые 28 дней. Такое ингибирование тестостерона ведет к регрессии опухоли предстательной железы и симптоматическому улучшению у большинства больных.

    Механизм действия золадекса представлен на рис. 26.

    Рисунок 26. Механизм действия золадекса.


    Золадекс снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови, действуя на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось

    Лекарственная форма золадекс депо представляет собой подвергающийся биологическому разложению биосовместимый сополимер лактида-гликолида, в котором гомогенно диспергировано лекарственное средство. Депо имеет форму цилиндра небольшого размера (1.5 мм х 1.8 см золадекс 10.8 мг депо и 1.2 мм х 1.0 см золадекс 3.6 мг депо) кремового цвета.

    Механизм выделения лекарства. После подкожного введения золадекса лекарственная форма депо входит в контакт с жидкой средой организма, и сополимер лактида-гликолида медленно растворяется, образуя природные молочную и гликолевую кислоты, которые впоследствии подвергаются разложению в ходе обычных метаболических процессов в организме. Биодоступность золадекса практически полная. Введение депо-препарата каждые 4 недели обеспечивает поддержание эффективной концентрации препарата при отсутствии кумуляции в тканях. Золадекс слабо связывается с белками и у людей с нормальной функцией почек имеет период полувыведения из сыворотки крови от 2 до 4 часов. У больных с нарушением почечной функции период полувыведения препарата увеличивается. Для вещества, вводимого ежемесячно в форме депо, это имеет минимальное значение. Таким образом, никаких изменений в дозировке у больных с нарушением почечной функции не требуется. Достоверного изменения фармакокинетики у больных с печеночной недостаточностью также не выявлено.

    Фармакокинетика. Максимальная концентрация гозерелина в сыворотке крови достигается через 2 часа после инъекции золадекса депо; в течение следующих 12 недель концентрация препарата в сыворотке остается постоянной и поддерживается на уровне около 1 нг/мл, что свидетельствует о непрерывном освобождении гозерелина из депо. При последовательных инъекциях золадекс наблюдается воспроизводимый фармакокинетический профиль.

    Препарат золадекс был одобрен для применения во всех развитых странах мира, и по некоторым оценкам на сегодняшний день, в настоящее время 200000 больных раком предстательной железы уже получили лечение препаратом золадекс 3.6 мг депо.

    В современной литературе приводится множество фактов, подтверждающих высокую терапевтическую активность золадекса. В исследованиях, охвативших более 500 пациентов, была доказана равная эффективность золадекса и орхидэктомии (Kaisarj А.V. et аl. 1991, Vogelzang N.J., 1995).

    Так Kaisarj A.V. et аl. 1991, представил результаты многоцентрового рандомизированного исследования, в которое были включены 292 больных распространенным раком предстательной железы. Задачей исследования было сравнение эффективности и переносимости золадекса 3.6 мг с соответствующими характеристиками орхидэктомии. В результате исследования было установлено, что в отношении подавления тестостерона в сыворотке крови и поддержании его на посткастрационном уровне золадекс оказался столь же эффективным как и орхидэктомия. Объективный ответ на лечение и сроки его развития представлены в табл. 56, 57.

    Таблица 56. Объективный ответ на лечение распространенного рака предстательной железы золадексом в сравнении с орхидэктомией.

    Ответ (%)Рандомизированная терапия
    Золадекс 3.6 мг депо
    (n = 148)    		Орхидэктомия
    (n = 144)
    Полная и частичная ремиссия7172н.д.
    Стабилизация заболевания1822н.д.
    Прогрессирование болезни116н.д.
    н.д - статистически недостоверно

    Таблица 57. Сроки развития ответа на лечение.

    ПараметрРандомизированная терапия
    Золадекс 3.6 мг депо
    (n = 148)    		Орхидэктомия
    (n = 144)
    Медиана времени развития
    ответа на лечение (недели)    		9.010.2н.д.
    Медиана продолжительность
    ответа (недели)    		53.750.1н.д.
    Медиана времени до
    неудачи терапии (недели)    		26.940.3н.д.
    н.д - статистически недостоверно

    Как следует из представленных данных, медиана наблюдения за больными составила 2 года. При рассмотрении объективных показателей частоты ответа на лечение и выживаемость статистически значимых различий между двумя группами обнаружено не было. Медиана времени до развития субъективного ответа для обеих групп была также аналогична.

    Анализируя побочные явления, авторы пришли к заключению, что они одинаковы в обеих группах и обусловлены супрессией андрогенов (табл. 58).

    Таблица 58. Побочные эффекты супрессии андрогенов при использовании золадекса и орхидэктомии в лечении распространенного рака предстательной железы.

    Побочный эффектЗоладекс 3.6 мг депоОрхидэктомия
    Число
    больных    		%Число
    больных    		%
    Снижение либидо*51734379
    Ухудшение эрекции*51844885
    Приливы**1526316358
    Опухание груди**1384.81734.0
    Болезненность груди**1670.61731.2
    Примечание. Симптомы, *присутствовавшие и **отсутствовавшие в начале исследования

    На основании результатов этого исследования были сделаны следующие выводы: золадекс снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до посткастрационного уровня; в отношении частоты объективного ответа и выживаемости золадекс оказался столь же эффективен, как и орхидэктомия; Золадекс хорошо переносится больными; в целом, для лечения больных метастазирующим раком предстательной железы золадекс представляет собой эффективную медикаментозную альтернативу.

    В отделении урологии Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (Б.В. Бухаркин, 1995) проведено исследование трех различных препаратов из группы аналогов гонадотропин-рилизинг гормона - супрефакт, декапептил и золадекс.

    Анализ полученных данных показал, что в подавляющем большинстве случаев через 3-4 недели после начала применения аналогов гонадотропин-рилизинг гормона концентрация тестостерона в сыворотке крови снижается на 80-100% по сравнению с исходной и достигает посткастрационных значений. Пониженная концентрация тестостерона держится весь промежуток времени лечения. Кроме того, отмечено, что имеется явная тенденция к снижению концентрации ЛГ и кортизола в плазме крови.

    На основании полученных результатов, установлено, что у больных, имеющих клиническое улучшение в процессе лечения, снижается концентрация кислой фосфатазы в пределах 38-45% от исходного уровня, простатической кислой фосфатазы - в пределах 40-76% и щелочной фосфатазы - в пределах 25-40% от исходного уровня. В группе же больных, у которых клинического эффекта отмечено не было и на фоне проводимого лечения отмечалось прогрессирование процесса, практически все вышеупомянутые показатели либо уменьшались менее чем на 10-12% от исходного уровня, либо практически не изменялись. В ряде случаев при явном клиническом прогрессировании имело место повышение концентрации щелочной и простатической кислой фосфатазы, что являлось крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

    Оценивая эффективность проведенного лечения, следует отметить следующее: ни в одном из наблюдений мы не отмечали полной регрессии опухоли, что вполне согласуется с данными литературы.

    Частота частичных регрессий составляет от 19.0 до 33.3% к 3-му месяцу лечения, от 24 до 50.0% к 6-му месяцу лечения и от 9.5 до 16.7% к 12-му месяцу лечения. Существенных статистических различий между результатами лечения используемыми препаратами мы не отмечали, т.к. механизм действия их практически одинаков.

    Значительный интерес представляет, на наш взгляд, частота стабилизации процесса, которая составила от 45 до 66.7% к 3-му месяцу лечения, от 23.3 до 42.7% к 6-му месяцу лечения и от 47.6 до 53.3% к 12-му месяцу лечения. Таким образом, с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона удается контролировать опухолевый процесс практически у каждого второго больного диссеминированным раком предстательной железы в течение года.

    Анализ частоты прогрессирования заболевания на фоне лечения аналогами гонадотропин-рилизинг гормона также крайне интересен. Так прогрессирование отмечено от 0 до 27.5% к 3-му месяцу лечения, от 26.7 до 36.2% к 6-му месяцу лечения и от 30.0 до 42.9% к 12-му месяцу лечения. Из этих результатов следует вывод о том, что около 25-30% больных диссеминированным раком предстательной железы изначально нечувствительны к медикаментозной кастрации. Таким образом, рекомендуемая обычно при диссеминированном раке предстательной железы хирургическая кастрация, никаким образом не помогла бы этой группе больных. Отсюда следует заключение о том, что аналоги гонадотропин-рилизинг гормона могут являться "пробным" методом перед хирургическим вмешательством. Результаты этого исследования представлены на рис. 27.

    Рис. 27. Результаты лечения больных диссеминированным раком предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (данные ОНЦ).

    Через 3 месяца

    Через 6 месяцев

    Через 12 месяцев

    Подчеркивая еще раз положение о том, что существенной статистической разницы в терапевтическом действии различных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона нет, мы считаем, что наиболее удобным в применении является золадекс.

    Практическое отсутствие каких-либо побочных действий и противопоказаний делает аналоги гонадотропин-рилизинг гормона методом выбора в лечении диссеминированного рака предстательной железы.

    Аналогичные данные были получены в целом ряде исследований. По сводной статистике при сравнении орхидэктомии и введения золадекса были получены следующие результаты: субъективный ответ в первой группе (орхидэктомия) составил 72-90%, во второй (золадекс) - 80-93%. Объективный ответ первичной опухоли через 3 месяца лечения - в I группе - 77%, во II - 80%; метастазов - 89% и 90% соответственно.

    Поданным, приводимым Donelly R.J. и Milsted R. (1987) при лечении золадексом в течение минимум 12 недель частичная регрессия отмечалась у 51.2% из 387 больных раком предстательной железы, стабилизация процесса у 20.2% больных, прогрессирование отмечено у 28.6%. Peeling (1989) , изучив эффективность золадекса у 292 больных в рандомизированном многоцентровом исследовании пришел к заключению, что он равно эффективен орхидэктомии, как в отношении объективного и субъективного эффектов, так и в отношении выживаемости. И наконец, Vogelzang N.J. et аl., 1995, завершив многоцентровое рандомизированное исследование, включавшее 283 больных распространенным раком предстательной железы, полностью подтвердили данные предыдущих исследователей.

    Значительный интерес заслуживает сообщение группы VAKURG (1990), изучивших сердечно-сосудистую токсичность аналогов ЛГРГ по сравнению с диэтилстилбестролом (ДЭС) и ципротеронацетатом (ЦПА). Авторы на основании исследования у 230 больных, дают заключение о том, что в отличие от ДЭС и ЦПА, золадекс не обладает какой либо сердечно-сосудистой токсичностью.

    Наряду с исследованиями, подтвердившими, что медикаментозная кастрация с помощью золадекса 3.6 мг депо характеризуется аналогичными объективными показателями ответа на лечение и аналогичной медианой выживаемости, если сравнивать ее с орхидэктомией, в нескольких исследованиях показано также, что при наличии у пациентов выбора лечебного воздействия, большинство из них останавливаются на золадексе 3.6 мг депо, предпочитая его орхидэктомии.

    Lungimayr G. и Girsch Е., 1987 проанализировали пожелания 57 больных с метастазирующим или местно-распространенным раком предстательной железы, которым требовалась гормональная терапия, и которые могли выбирать между орхидэктомией и золадексом 3.6 мг депо. Всех больных информировали о том, что обе программы лечения считаются высокоэффективными и эквивалентными с точки зрения побочных эффектов, включающих утрату либидо и эрекции. 49 больных (86%) выбрали золадекс 3.6 мг депо, и 8 (14%) - орхидэктомию. Беседы, проведенные с использованием стандартных анкет с целью анализа причин, лежащих в основе принятых решений, показали, что больные в основном руководствовались косметическими соображениями (63%). Другой основной причиной, названной 35% больных, оказался страх перед операцией. Минимальное значение придавалось обратимости лечения.

    Soloway M.S. et al., (1990), провели аналогичное исследование. Они оценивали выбор пациентов, предлагая больным с распространенным раком предстательной железы выбирать для себя метод лечения. 147 больных отвечали на вопросы анкеты у себя дома, в 70% случаев обсуждая этот вопрос с семьей. После принятия решения, анкеты возвращали врачу. В целом 115 больных (78%) выбрали золадекс 3.6 мг депо и 32 (22%) - орхидэктомию. Большинство больных, выбравших золадекс 3.6 мг депо, указывали, что они приняли решение, опасаясь операции или желая избежать ее, а также потому что считали золадекс эффективным препаратом или способным предотвратить боль. Выбравшие орхидэктомию сообщили, что хирургическая процедура им больше подходит. Отвечая на вопросы анкеты спустя 3 месяца все больные из обеих групп, за исключением одного пациента из группы, выбравшей золадекс 3.6 мг депо, сообщили, что они бы сделали аналогичный выбор снова.

    В исследовании с участием больных и специалистов-урологов, проведенном Samdal F. et аl., (1991), и посвященном выбору гормонотерапии при распространенном раке простаты, 25 из 36 больных (70%) предпочли орхидэктомии ЛГРГ-аналоги. Тринадцать больных (36%) сообщили, что основной причиной выбора золадекса для них явилась возможность избежать операции. Для других больных определяющее значения имели косметические соображения (22%) и обратимость терапии ЛГРГ-аналогами (11%). Когда этот же вопрос был задан урологам, то 26 из 40 (65%) опрошенных, ответили, что они предпочли бы золадекс орхидэктомии. Шестнадцать из них основной причиной назвали возможность прервать лечение в случае, если оно окажется неэффективным.

    Представляют интерес исследования, в которых проводилось сравнение результатов лечения диссеминированного рака предстательной железы золадексом и другими препаратами. Так Thorpe C.S. et аl., (1996) провели сравнительное проспективное исследование, охватившее 525 больных с метастазирующим раком предстательной железы, не подвергабшихся ранее лечению. В задачи исследования входило сравнить эффективность золадекса 3.6 мг депо, назначавшегося подкожно каждые 4 недели, с эффективностью назначаемого перорально ципротерона ацетата (ЦПА) (300 мг/сутки), а также с эффективностью сочетания двух методов лечения. Каждая из групп лечения включала 175 больных. Средний возраст в каждой из групп составил: 1) ЦПА - 72 года (от 39 до 88 лет); 2) золадекс 3.6 мг депо - 70 лет (47-88 лет); и 3) группа комбинированной терапии - 71 год (46-87 лет).

    На момент проведения анализа заболевание прогрессировало у 343 (65%) больных. У других 13 больных, продолжающих участие в исследовании на момент проводившегося через 48 месяцев после начала терапии итогового обследования, заболевание не прогрессировало; 27 больных продолжили свое участие в исследовании. Медианы времени до прогрессирования заболевания в группе получавших золадекс были достоверно больше, чем в группе, получавшей ЦПА (р = 0.019). Продемонстрировано, что сточки зрения эффективности (субъективных и объективных реакций) лечения, комбинация золадекса 3.6 мг депо и ЦПА не является более предпочтительным по сравнению с монотерапией золадексом 3.6 мг депо (табл. 59).

    Таблица 59. Показатели объективного и субъективного ответа при лечении распространенного рака предстательной железы золадексом и ЦПА.

    Ответ (%)Рандомизированная терапия
    ЦПА
    (n = 175)    		Золадекс
    (n = 175)    		Золадекс+ЦПА
    (n = 175)
    Полная ремиссия5.712.69.1
    Частичная ремиссия47.446.356.0
    Субъективный ответ10.96.36.9
    Всего6465.172.0

    В целом у 29 больных наблюдались серьезные неблагоприятные эффекты, которые привели к исключению их из исследования. 15 больных из групп, принимавших ЦПА в форме монотерапии или в комбинации с золадексом, сообщили об одышке, которая для трех из них стала причиной отказа от участия в исследовании. В группе, получавшей золадекс, сообщения о неблагоприятных эффектах отсутствовали. В число не представляющих опасности побочных эффектов входили 13 случаев усиления симптомов и признаков, наблюдавшихся после лечения золадексом 3.6 мг депо и отсутствовавших после приема ЦПА. Результаты проведенных исследований позволили авторам сделать заключение, что в группе, получавшей золадекс, зарегистрировано статистически значимое увеличение времени до прогрессирования заболевания по сравнению с группой, принимавшей ЦПА (р = 0.019) и , что дополнение золадекса ципротерона ацетатом не дает каких-либо преимуществ по сравнению с монотерапией золадексом в отношении времени до прогрессирования.

    Представляет интерес и сравнение эффективности золадекса с эстрогенами. Waymont В. et аl., (1992) провели открытое рандомизированное исследование, охватившее 250 больных с местно-распространенным или метастазирующим раком предстательной железы. В задачу исследования входило сравнить эффективность и переносимость золадекса 3.6 мг депо, назначаемого каждые 4 недели, и назначаемого перорально стилбестрола (3 мг/сутки). Средний возраст пациентов, получавших золадекс 3.6 мг депо (n = 124), составлял 72.4 года (от 45.6 до 86.6 лет); получавших стилбестрол (n = 126) - 72.6 лет (от 52.2 - 93.1 лет). Обе группы отличались высокой степенью соответствия в отношении наличия метастазирующей опухоли, степени дифференцировки опухоли и концентрацией тестостерона в сыворотке до проведения терапии.

    Результаты лечения были следующими: в течение 4-х недель у 95% больных из обеих групп наблюдалось падение концентрации тестостерона в сыворотке крови до посткастрационного уровня. В группе, получавшей золадекс 3.6 мг депо, среднее время до первой реакции составило 3 месяца, тогда как в группе, принимавшей стилбестрол - 6 месяцев, что статистически достоверно (р = 0.035). Данные по объективной реакции на лечение, определенные у 248 больных, представлены в табл. 60.

    Таблица 60. Сравнительная оценка эффективности лечения распространенного рака предстательной железы Золадексом и Стилбестролом.

    Ответ (%)Рандомизированная терапия
    Золадекс 3.6 мг депо
    (n = 124)    		Стилбестрол
    (n = 124)
    Полная ремиссия +
    Частичная ремиссия    		7158.1 (р = 0.03)
    Отсутствие реакции29.041.9

    Хотя среднее время до неудачи терапии в группе, получавшей золадекс 3.6 мг депо, было на 3.1 месяца больше, чем в группе, получавшей стилбестрол (14.5 и 11.4 месяца, соответственно), это различие между двумя группами не было статистически значимым. В группе, получавшей золадекс 3.6 мг депо, умерло 84 пациента (68%), в то время как в группе, получавшей стилбестрол - 81 (64%). Различия между двумя группами и в этом случае не были статистически значимыми. Большинство неблагоприятных случаев, приведших к отказу больных от участия в исследовании, наблюдались в группе, получавшей стилбестрол (36/38). В группе, получавшей золадекс, зарегистрировано 22 неблагоприятных случая, в то время как в группе, получавшей стилбестрол - 54, из которых 16 были вызваны нарушениями сердечно-сосудистой системы. Выводами этого исследования послужили следующие: золадекс 3.6 мг депо достоверно эффективнее стилбестрола в отношении частоты ответа и времени его наступления; среди получавших этот препарат, у большего числа больных наблюдалась более ранний ответ на лечение, по сравнению с принимавшими стилбестрол; переносимость золадекса 3.6 мг депо больными лучше, чем переносимость стилбестрола. Аналогичные результаты были получены Citrin D.L. et al., (1991), при сравнении эффективности золадекса и ДЭС (диэетилстилбестрол).

    Представляют интерес результаты двух рандомизированных исследований, в которых сравнивалась фармакодинамическая эквивалентность различных доз золадекса - 3.6 мг и 10.8 мг.

    Сто шестьдесят больных с местно-распространенным или диссеминированным раком предстательной железы были рандомизированны в сравнительных исследованиях. Пациенты получали либо 3.6 мг золадекса каждые 4 недели в течение 12 недель, после чего следовало введение 10.8 мг золадекса каждые 12 недель, либо 10.8 мг золадекса-депо каждые 12 недель. Средний возраст больных в двух группах, получавших 3.6 мг и 10.8 мг золадекса-депо, составил 71 (n = 83) и 73 (n = 77) года соответственно. Профили уровней тестостерона в сыворотке в обеих группах больных, получавших лечение, были схожими и падали до посткастрационных уровней к 21 суткам после начала лечения. Профили переносимости 10.8 мг и 3.6 мг золадекса оказались схожими, причем самым частым побочным эффектов были приливы.

    В табл. 61 суммированы данные по частоте, с которой эти явления встречались в сравнительном исследовании золадекса 3.6 мг депо и золадекса 10.8 мг депо.

    Таблица 61. Побочные явления андрогенной супрессии при применении различных доз золадекса.

    Побочные явленияНедели с 0 по 12
    Золадекс 10.8 мг депо
    (n = 78) (%)    		Золадекс 3.6 мг депо
    (n = 84) (%)
    Приливы47.447.6
    Гинекомастия3.81.2
    Болезненность грудных желез2.61.2
    Импотенция2.60
    Костная боль2.62.4

    Частота фармакологических неблагоприятных явлений во время лечения золадексом 10.8 мг депо сопоставима с соответствующими значениями после лечения золадексом 3.6 мг депо. Ни один из больных не прервал участие в исследовании из-за побочных эффектов терапии. Кроме того, через три месяца одинаковым в обеих группах было и снижение уровней простатического специфического антигена (ПСА). Заключением данного исследования послужил вывод о том, что золадекс в дозе 10.8 мг был фармакодинамически эквивалентен золадексу в дозе 3.6 мг; обе дозы переносились одинаково хорошо.

    Таким образом, золадекс широко применяется как самостоятельно, так и в комбинации с антиандрогенами, увеличивая этим число вариантов лечения, предлагаемых на выбор врачам и пациентам.

    Литература

    Бельчиков И.С. Современные аспекты диагностики и лечения рака предстательной железы. В сб. "Профилактика злокачественных новообразований", Рига, 1986, с, 164-166.

    Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местнораспространенного и диссеминированного рака предстательной железы. Дисс. Докт. мед. наук, М.-1995.

    Гориловский Л.М. Гормональная терапия больных раком предстательной железы. В кн.: Пленум Всеросс. общ. урологов. - Саратов, 1994. - с.151-152.

    Маринбах Е.Б. Рак предстательной железы. Медицина. М., 1980.- 160 с.

    Пытель А.Я. О влиянии функционального состояния печени на течение рака простаты и эффективность эстрогенотерапии. Урология и нефрология.- 1973.- N5.- С.47-49.

    Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. - М. 1988.

    Свиридова Т.В. Комплексное гормонально-лучевое лечение больных раком предстательной железы IV стадии. В кн.: Пленум Всеросс. общ. урологов.- Саратов, 1994. -С.170-171.

    Auclair C., Kelly P., Labrie F. et al. Inlubition of testicular cuteinising hormonerelising hormone agonist or human chorionic gonadotropin. Biochem, Biophis. Res. Comm.- 1977. -N 76. -P.855-862.

    Beland G., Elhilali M., Fradet Y. et al. Total androgen biocade for metastatic cancer of the prostate Amer. Amer. J. Clin. Oncol. - 1988. 11: N2,-С. 187-190. Urol. - 1991. -37, N2, -25-29.

    Bertagna С., De Сurу A., Hucher M., Francois J.P., Zanirato J. Efficacy of the combination of nilutamide plus orchidectomy in patients with metastatic prostatic cancer. A metaanalysis of seven randomised double-blind trials (1056 patients). Br J Urol 1994; 73: 396-402.

    Bertagna С., De Gery A., Hucher M. et al. Efficacy of the combination of nilutamide plus orchidectomy in patients with metastatic prostatic cancer. A meta-analisis of seven randomised double-blind trials (1056 patients). Br. J. Urol. - 1994.-73.- P 396-402.

    Boufflox A., 1989 цит. по Flamm J., Sagaster P. et al., В кн.: Материалы симпозиума -Применение антиандрогена флютамид в лечении рака предстательной железы.- М., 1990. -С.15-30.

    Citrin D.L, Fiesnick M.I., Guinan P., et al. A comparison of Zoladex and DES in the treatment of advanced prostate cancer: results of a randomised, multicenter trial. Prostate 1991; 18:139-46.

    Crawford E.D., Eisenberger M.A., McLeod D.G. et al. A controlled trial of leuprolide with end without flutamide in prostatic carcinoma. N. Engl. J. Med.- 1989.- 321.- P419 - 424

    Crawford E.D., Eisenberger M.A., McLeod D.G. et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989; 321: 419-24.

    Denis L.J., Whelan P., Camerio de Moura J.L. et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchiectomi: A Phase 111 EORTC trial (30853) Urology. - 1993.-42.- P 119-130.

    Dijkman G.A., Debruyne F.M.J., Fernandezdel Moral P. et al. A randomised trial comparing the safety and efficacy of the Zoladex 10.8 mg depot, administered every 12 weeks, to that of the Zoladex 3.6 mg depot, administered every 4 weeks, in patients with advanced prostate cancer. Eur Urol 1995; 27: 43-6.

    Dijkman G.A., Fernandez del Moral, Plasman W.M.H. et al. Anew extra long acting depot preparation of the LHRH analogue Zoladex. First endocrinological and pharmacokinetic data in patients with advanced prostate cancer. J Steroid Biochem Molec Biol 1990; 37: 933-36.

    Donelly P., Milsted R. LHRH and its analogues. Vickery BH(ed) Zancaster, MPT Press. -1987. -P.397-409.

    Eichler O., Faran A. et al. Farmacology. Vol. 35/2: Androgen 2. and antiandrogens. Berlin: Springer, 1974. - 625.

    Ferraris V., Ponti U.D., Barichello M. et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer patients preliminare resalts of an italian prostate cancer group stady. Abstr. From the XIII th congress of the EAU, Barselona, 1998.- 350.

    Flamm J., Fischer M., Holtl W., Pfibger H., Tomschi W. Complete androgen deprivation prior to radical prostatectomy in patients with Stage T3 cancer of the prostate. Eur Urol 1991; 19:192-95.

    Flamm J., Fischer M. Komplette androgenblokade (orchektomie + flutamide) versus androgenblocade mil zitostase (orchectomy + estramustin) in der bechandlung des virinellen fortgeschritten prostatakarzinems. Wieher KlinischeWochenschrift 100: 1988, 589-592.

    Fourcade P.O., Chalclain C., Poterre M. An open multicentere randomised stady to compare the effekt and safety of casodex 150 mg monotherapy with castrathion plus nilutamide in metastatic prostate cancer. Abstr. From the XIII th congress of the EAU, Barselona, 1998.- 349.

    Fourcade P.O., Cariou G., Cotoby P. et. al. Total androgen blockade with Zoladex plus flutamide vs. Zoladex alone in advanced prostate carcinoma: interim report of a multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Eur Urol 1990; 18 (Suppl 3): 45-47.

    Fourcade P.O., Colombel P., Sarramon J.P., Toubol J. Azab M. Study of neoadjuvant GnRH analogue Zoladex in locally advanced prostate cancer. Gynaecol Endocrinol 1993; 7 (Suppl 2): Abstr. III, 66.

    Geller J. et al. J. Clin. Endocr. - 1967. - Vol. 27, N4. -P. 556-560., Ster. Biochem.- 1986 - Vol. 25: N5,-759-763.

    Huggins C., Hodges C.V. The effects of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 292-97.

    Huggins С., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. 1. Cancer Research 1: 1941, 293-297.

    Iversen P., Rasmussen F., Klarskov P., Christensen I.J. Long-term results of Danish Prostatic Cancer Group Trial 86. Cancer 1993; 72 (Suppl): 3851-54.

    Iversen P., Kaisari A. V., Tyrrell C. et al. A randomised comparison of bicalutamide 150 mg versus castration in the treatment of advansed prostate cancer. Abstr. From the XIII th congress of the EAU, Barselona, 1998.- 347.

    Janknegt R.A.,Abbou C.C., Bartoletti R. et al. Orchiectomy and nilutamide or placeboas treatmen of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomised trial. J. Urol. -1993.-149.-P 77-83.

    Janknegt R.A., Abbou C.C., Bartoletti R. et al. Orchiectomyand nilutamide or placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomised trial. J Urol 1993; 149:77-83.

    Kaisary A.V., Tyrrell C.J., Peeling W.B., Griffiths K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1991; 67:502-8.

    Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. New approaches in the treatment of prostate cancer: complete instead of partial withdrawal of androgens. Prostate 1983; 4: 579-94.

    Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. Ann. endocr. -1983. -Vol. 44: N5. -P. 343-344.

    Lund F. et al. Flutamide versus stilboestrol in the management of advanced prostatic cancer British J. of Urol. 61: 1988.

    Lungimayr G., Girsch E. In: Chisholm GD, ed. 'Zoladex' - a new treatment for prostatic cancer. International congress and symposium series. 125. London: RSM Series. 1987; 47-51.

    Martini L, Motta M. Androgens and antiandrogens -New York: Raven Press. 1977.-381 p.

    Moguilewsky M., Fiet J. et al. How the study of the biological activities of antianrogens can beorientedtowardstheclinic Steroid. Biochem. - 1986. -Vol.24, N1-P. 139-146.

    Namer M., Amiel J. et al. Anandron (Ru 23908) with orchiectomy in stage D prostate cancer.Amer. J. Clin. -Oncol. 1988. - 11, N2. -P. 191-196.

    Neri R.O., Kassern N. Compete androgen biocade as treatment for advanced prostate cancer: clinical response and side - effects. Hormone Antagonist, Ed. M. K. Agarwal. -Berlin, 1982, -P. 247-268.

    Neumann F. et al. J. Steroid. Biochem. - 1983.Vol. 19, N. 1A. -P. 391-402.

    Peeling W. Urology.- 1989. -V 33. -N 5. -P.45-52.X.

    Peeling W.B. In: Chisholm GD, ed. 'Zoladex' - a new treatment for prostatic cancer. International congress and symposium series. 125. London: RSM Series, 1987; 27-44.

    Pilepich M.V., Caplan P, Byhardt R.W. et al. Phasellltrialofandrogensuppressionusing goserelin in unfavorable prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radio-therapy (Report of RTOG Protocol 85-31). Proc AM Soc Clin Oncol 1995; 14:239 Abstr. 631.

    Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trials with 3283 deaths in 5710 patients. Lancet 1995; 346: 265-9.

    Ftamanath R.B. et at. Efficacy and advantages in the use of low doses of anandron and estrogen combination in the treatment of prostate cancer J. Steroid Biochem, 1988. 31: N4.- P. 731-737.

    Raynaud J.P. et al. J. Steroid Biochem. - 1986. - Vol. 25, N 5В.- P. 811-833.

    Rossler D. et al. Historia natural del cancer de prostata. Prostate Cancer, 1987. - Vol. 34: 232-234.

    Samdal F., Vada K., Lundmo P.I., Mjolnerod O.K. Orchidectomy or LHRH-analogue? Scand J Urol Nephrol 1991; 25: 197-99.

    Schellhammer H.F., Sharif R., Block N.L. et al. Bicalutamide or flutamide, each combined with luteinzing hormone-releasing hormone analogue (LHRH-A) therapy, in patients with stage D2 prostate cancer: final results of a multicenter, randomized trial. Abstr. From the XIII th congress of the EAU, Barselona, 1998.- 184.

    Schruder F.H., Boyle P. Screening for prostate cancer - necessity or nonsense? Eur J Cancer 1993; 29A: 656-61.

    Schruder F.H. Prostate cancer: to screen or not to screen? Br Med J 1993; 306: 407-8.

    Sogani P.C. et al. Experience with flutamide in patients with advanced prostatic cancer without prior endocrine therapy Cancer 54: 1984, 744-750.

    Soioway M.S., Cassileth B.R., Vozelgang N.J., Schellhammer P.S., Seidmon E.J., Kennealey G.T. Patient's choice of treatment in Stage D prostate cancer. Recent Advances in Urological Cancers Diagnosis and Treatment. Paris, 1990; 72-4.

    Thorpe S.C., Azmatullah S., Fellows G.J., Gingell J.C., O'Boyle P.J. et al. A prospective, randomised study to compare goserelin acetate (Zoladex) vs Cyprostat (cyproterone acetate) vs a combination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. In press (Eur Urol).

    Tyrrell C.J., Altwein J.E., Klippel F. et al. A multicenter, randomised trial comparing the luteinizing hormone-releasing hormone analogue goserelin acetate alone and with flutamide in the treatment of advanced prostate cancer. J Urol 1991; 146:1321-26.

    Varenhorst E., Carlsson P., Pedersen K. Clinical and economic considerations in the treatment of prostate cancer. Pharmaco Econ 1994; 6: 127-41.

    Vogelzang N.J., Chodak G.W., Soioway M.S. et al. Goaerelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomised trial. Urology 1995; 46: 220-6.

    Warenhorst E., Halberg B., Wallent L, et al. Europ. Urol.- 198-1. -V7.-N4.- P.231-236.

    Waymont B., Lynch Т.Н., Dunn J.A. et al. Phase III randomised study of Zoladex versus stilboestrol in the treatment of advanced prostate cancer Br J Urol 1992; 69: 614-20.

    Wirth M.P., Iversen P. A. clinical programme consisting of 3 randomised trials comparing bicalutamide 150 mg with placebo in patients with nonmetastatic cancer. Abstr. From the XIII th congress of the EAU, Barselona, 1998. -541.

    Глава 10. Вторая линия эндокринной терапии рака предстательной железы и лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

    Наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы возникает при наступлении, так называемой, вторичной гормонорезистентности, или в тех 15-20% случаях, когда опухоль первично резистентна к гормональному лечению. По мнению проф. А.М. Гарина (1997), самый тяжелый период в жизни больных распространенным раком предстательной железы наступает с момента прогрессирования на фоне максимальной андрогенной блокады или антиандрогенного подавления тестикулярного тестостерона. Здесь их жизнь измеряется уже месяцами.

    Принципы второй линии терапии рака предстательной железы основываются на следующих постулатах. Фенотипически опухолевые клетки в предстательной железе состоят из 3 типов:

    а) андрогензависимые (для продолжения их роста и выживания требуется андрогенная стимуляция). Такие клетки погибают при андрогенной блокаде;

    б) андрогенчувствительные, они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом ослабляется;

    в) андрогеннезависимые - для их роста не требуются андрогены и они продолжают пролиферировать (Isaacs J.Т. et al., 1992).

    Таким образом, андрогенная блокада приводит лишь только к элиминации андрогензависимых опухолевых клеток.

    Широкое применение эстрогенов, как препаратов второй линии гормонотерапии, обусловлено тем, что многие авторы считают, что эстрогены обладают прямым цитотоксическим действием на клетки рака предстательной железы. В связи с этим, считается оправданным использование высоких доз эстрогенов, несмотря на возможность побочных действий.

    Если после прекращения действия андрогенной блокады уровень сывороточного тестостерона остается выше кастрационного, то не все эндокринные возможности исчерпаны. Известно, что прогестины подавляют гонадотропины и тормозят превращение тестостерона в активный внутриклеточный дериват дигидротестостерон, они также конкурируют с андрогенами за рецепторы. Эффект при применении препаратов прогестинового ряда может быть получен у 15-20% больных. На заседании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 1998 г. в сообщении Dawson N.A. приведены данные об исследовании двух доз мегестрол ацетата - 160 мг и 640 мг. Объективный ответ в виде снижения уровня ПСА был достигнут у 12% пациентов, причем зависимости эффект - доза выявлено не было.

    Выраженного субъективного эффекта в 20% наблюдений удается добиться от применения аминоглютетимида, создающего ситуацию медикаментозной адреналэктомии. Аминоглютетимид нарушает превращение холестерола в прегненолон, блокируя 20-24 десмолазу. При этом во избежание аддисонова криза необходимо одновременное назначение кортикостероидов. Однако по данным, приводимым Mahler Ch., (1997), значимого увеличения выживаемости не отмечено. Низкие и средние дозы стероидов подавляют надпочечниковые андрогены. Симптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона в дозе 0.75 мг 2 раза в день. Одновременно отмечается снижение уровня ПСА более чем на 50% у большинства больных. В 30% имеются доказательства рентгенологического улучшения. Выживаемость составляет 6-9 месяцев.

    Представляют интерес сообщения об определенной эффективности высоких доз кетоконазола. Кетоконазол - антигрибковый препарат, который нарушает функционирование цитохрома Р 450, и тем самым, угнетает надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Применяются дозы 800-1200 мг в день. Первые исследования продемонстрировали объективный эффект в 16% и стабилизацию в 30% наблюдений. В некоторых сообщениях приводятся данные о снижении уровня ПСА на 90% у 50% больных. Описаны даже полные ремиссии продолжительностью до года. В более поздних исследованиях сообщается о средних сроках длительности ремиссии в 8.5 месяцев и медиане выживаемости - 19 мес. (Small E.J. et аl., 1997). Побочные действия кетоконазола проявляются в виде слабости, сонливости, тошноты, рвоты и снижения либидо. Заслуживают внимания сообщения о сочетании кетоконазола с адриамицином, которое вызывает снижение уровня ПСА более 50% у 57% пациентов гормонорефрактерным раком предстательной железы (Stemberg С.N., 1998). В настоящее время проводятся рандомизированные исследования нового деривата имидазола - Лиарозола, обладающего меньшим количеством побочных действий.

    Описывается эффект повышенных доз тамоксифена у гормонрезистентных больных. Этот эффект отмечался при дозах 80 мг/м2 х 2 раза в день у 38% пациентов, ремиссия продолжалась несколько месяцев.

    Определенный интерес представляет, так называемый, синдром отмены антиандрогенов. У пациентов, прогрессировавших после длительного применения МАБ, после отмены антиандрогенов было отмечено значимое снижение уровня ПСА и даже регрессия первичной опухоли. Этот пародоксальный эффект впервые был зафиксирован при отмене флутамида (Scher H.I., Kelly W.K., 1993; Dupont A., et al., 1993). Позднее подоеный синдром был зарегистрирован для двух нестероидных антиандрогенов - анандрона и касодекса, а также стероидных - мегестрол ацетата и хлорамидинон ацетата, Точный механизм возникновения данного феномена неизвестен, однако считается, что он связан с мутацией андрогенных рецепторов. Показано, что снижение уровня ПСА отмечается у 38%-54% пациентов, причем средняя продолжительность эффекта составляла 2-4 месяца.

    До настоящего времени остается открытым вопрос об использовании антиандрогенов как второй линии терапии. Поданным А.М. Гарина (1997), складывается впечатление, что касодекс (бикалутамид) конкурирует с флутамидом и анандроном в практике лечения рака предстательной железы. На ASCO в 1996 году и на XIII конгрессе Европейской ассоциации урологов в Барселоне в 1998 году была представлена серия докладов, посвященных этому препарату. Есть работы, в которых отмечено улучшение от касодекса после прогрессирования на фоне лечения флутамидом (Liebertz С. et аl., 1995). В последнее время проходят испытания высоких доз касодекса - 150 мг, показывающие очень обнадеживающие результаты. Так Fourcade R.O. и Potere М., 1998, показали в сравнительном исследовании на 120 пациентах распространенным раком предстательной железы, что монотерапия касодексом (150 мг) равно эффективна кастрации. На основании полученных данных они считают, что касодекс может считаться альтернативой кастрации при лечении прогрессирующего рака простаты.

    Химиотерапия рака предстательной железы. По мнению известных химиотерапевтов, в частности А.М. Гарина (1997), место химиотерапии в системе лечения рака предстательной железы последнее. Лучшим критерием активности химиотерапевтических средств считается падение уровня ПСА, поскольку другие объективные критерии плохо измеряемы и присутствуют лишь у 10% больных. В расчет принимаются качество жизни, субъективный эффект - снятие болей, улучшение общего самочувствие и т.п.

    Результаты использования цитостатиков при лечении диссеминированного рака предстательной железы остаются неудовлетворительными. При развитии резистентности к гормонотерапии объективной частичной регрессии опухоли удается добиться менее чем у 10% больных. При изучении эффективности 26 цитостатиков у больных гормонорезистентным раком предстательной железы, положительные результаты составили 8.7% (6.4-9%). Только 6 цитостатиков демонстрируют эффективность 10% и более, среди них винбластин (инфузии), триметрексат, эстрамустин, цисплатин. В ОНЦ РАМН была исследована эффективность отечественного препарата второго поколения соединений платины - циклоплатама. Лечение проведено 26 больным гормонорезистентным раком предстательной железы. Циклоплатам вводился внутривенно капельно на 5% растворе глюкозы из расчета 80-100 мг на м2 площади тела ежедневно в течение 5 дней. Курс повторялся через 28 дней. Эффективность циклоплатама составила: частичная регрессия - 8.7%, минимальная частичная регрессия (< 50% - > 25%) - 17.4%, стабилизация - 65.2%, прогрессирование - 8.7%. Выраженной нефротоксичности отмечено не было, что выгодно отличает циклоплотам от платина и цисплатина.

    Активностью в диапазоне 10-20% обладают антрациклины, митоксантрон, эстрамустин, цисплатин, винбластин, фторурацил, циклофосфан. Средняя выживаемость больных, получавших химиотерапию - 40-48 недель. Результаты монохимиотерапии различными препаратами, изучавшимися за последние 10-15 лет, приведены в табл. 62.

    Таблица 62. Эффективность монохимиотерапии в лечении диссеминированного рака предстательной железы (Rubben Н. ,1997).

    ХимиопрепаратКол-во
    больных    		Общий ответАвторы
    n%
    Цисплатин
    (Cisplatin)    		542444Merrin (1979)
    25416Yagoda et al. (1979)
    21419Rossof et al. (1979)
    170-Qazi et fl. (1983)
    29310Moore et al. (1986)
    Циклофосфамид
    (Cyclophosphamid)    		57814Carter et al. (1975)
    Доксорубицин
    (Doxorubin)    		252184Torti et al. (1983)
    51714Blum (1975)
    3938Scher et al. (1984)
    Этопозид
    (Etoposide)    		5240Nissen et al. (1984)
    36514Walther et al. (1986)
    5-Фторурацил
    (5-Fluorouracil)    		7114Ansfield et al. (1962)
    4125Weiss et al. (1961)
    6350Hall et Good (1962)
    Ломустин
    Lomustine    		19211Carter et al. (1975)
    Мелфалан
    Melphalan    		1517Houghton et al. (1977)
    Митрамицин
    Mithramycin    		3626Carter et al. (1975)
    6233Kofman et al. (1963)
    Митомицин-С
    Mitomycin-C    		40-Humpherey et al. (1961)
    31929Jones et al. (1986)
    Митоксантрон
    Mitoxantrone    		251560Otto et al. (1996)
    Винбластин
    Vinblastine    		39821Dexeus et al. (1985)
    Винкристин
    Vincristine    		2229Carter et al. (1975)
    Виндезин
    Vindesine    		271659Jones et al. (1983)

    Результаты полихимиотерапии гормонорефрактерного рака предстательной железы несколько лучше, однако весьма далеки от желаемых. Различные комбинации цитотоксических препаратов и их эффективность приведены в табл. 63.

    Таблица 63. Эффективность полихимиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы (нерандомизированные исследования).

    Вид леченияКол-во
    больных    		Общий ответПР + ЧРАвторы
    n%n%
    Циклофосфан +
    Доксорубицин    		20840315Izbick et al. (1979)
    221150832Ihde et al. (1980)
    195260-Merrin et al.(1976)
    11218218Lloyd et al. (1976)
    2112570-Solowayet al. (1979)
    3546Fischer et al. (1997)
    Эстрамустин +
    5-фторурацил    		253120-Kennealey et al. (1978)
    Доксорубицин +
    Платидиам    		211043б.э.-Citrin et al. (1982)
    17953953Perloff et al. (1977)
    Циклофосфан +
    Доксорубицин +
    Платидиам    		171271741Ihde et al. (1981)
    Циклофосфан +
    Платидиам +
    Преднизон    		2210450-Berry & MacDonald (1982)
    Доксорубицин +
    5-ФУ +
    Митомицин С    		62348б.э.-Logothetis (1983)
    167440-Kasimis et al. (1983)
    1496417Hsu & Babaian (1983)
    5-ФУ +
    Метотрексат +
    Винкристин +
    Мефалон +
    Преднизон    		84303634Paulson et al. (1979)
    5-ФУ +
    Циклофосфан    		5034681428Gratf et al. (1990)

    А.М. Гарин с соавт., (1995), предлагают несколько схем полихимиотерапии рака предстательной железы.

    IFP - Ифосфамид 2 г в/в, 1-3 дня
    Фторурацил 250 мг в/в, 1 -5 дней
    Цисплатин 30 мг в/в, 1-5 дней
    Интервал между первыми тремя курсами 3-4 недели, далее по 6-8 недель. (Всего 6 курсов).

    AC - Адриамицин 40 мг/м2 в/в, 1-й день
    Циклофосфан 200 мг/м2 внутрь, 3-6 дней
    Циклы повторяются каждые 28 дней.

    АСВ - Адриамицин 40 мг/м2 в/в, 1-й день
    Циклофосфан 100 мг/м2 внутрь, с 1-го по 10 день
    Кармустин 80 мг/м2 в/в, 1-й день.
    Циклы повторяются каждые 6 недель.

    CAF - Циклофосфан 400 мг/м2 в/в, 1-й и 8-й день
    Адриамицин 40 мг/м2 в/в, 1-й и 8 день
    Фторурацил 400 мг/м2 в/в, 1-й и 8-й день
    Циклы повторяются каждые 28 дней.

    САМ - Циклофосфан 1 г/м2 в/в, 1-й день
    Адриамицин 30 мг/м2 в/в, 1-й день
    Метотрексат 20 мг/м2 в/в, 1-й день
    Повторный цикл через 4 недели.

    РАМ - Фторурацил 600 мг/м2 в/в, 1, 8, 29 и 36-й день
    Адриамицин 30 мг/м2 в/в, 1-й и 29 день
    Митомицин 10 мг/м2 в/в, 1-й день
    Повторные курсы через 3 недели.

    Вопросам химиотерапии диссеминированного гормонорефрактерного рака предстательной железы уделялось большое внимание на ASCO в 1996 и 1998 гг. По данным этих симпозиумов, комбинация малых доз преднизолона (5 мг 2 раза в день) и митоксантрона (12 мг/м2 1 раз в 3 недели) привела к достижению объективной и субъективной ремиссии у 22 из 80 гормонорефрактерных больных. Продолжительность эффекта составила в среднем 43 недели. В контрольной группе, получавшей только преднизолон результаты были достоверно хуже.

    Произведена оценка комбинации фторурацила (вводимого длительно 200 мг/м2 в день в течение 18 недель), эпирубицина (40 мг/м2 внутривенно) и цисплатина (60 мг/м2 внутривенно). Препараты назначались 1 раз в 3 недели. Противоопухолевый эффект со снижением ПСА более 50% достигнут в 38% наблюдений. Продолжительность улучшения составила 9 месяцев.

    От комбинации этопозида (50 мг внутрь 2 раза в день), цисплатина (70 мг/м2) и эстрамустина (10 мг/кг 2 раза в день) в течение 2 недель с повторением циклов каждые 28 дней, достигнуты ремиссии в 61% случаев. Продолжительность эффекта составляла 6 месяцев. Комбинация Эстрамустина с винбластином обладает эффективностью в 25-54% наблюдений, а эстрамустина с таксотером - в 62%. Сочетание эстрамустина, винбластина, доксорубицина и кетоконазола была эффективной в 75% наблюдений.

    Замечен противоопухолевый эффект антитрипаносомного препарата Сурамина (полисульфонат нафтилмочевины). В механизме действия этого агента - связывание рецепторов факторов роста (фибробластного инсулиноподобного и тромбоцитарного). К сожалению, у данного препарата низкий терапевтический индекс. Нейропатии, коагулопатии и надпочечниковая недостаточность встречаются у большинства больных. Вместе с тем, на ASCO последних лет была представлена серия докладов, посвященных сурамину. Считается, что для достижения эффекта должна поддерживаться стабильная концентрация препарата в плазме (285 мг/мл). В этом случае эффективность его составляет 33%, а ее продолжительность - 22 недели. Сурамин комбинируют с полной андрогенной блокадой, при этом 2-х годичная выживаемость больных с метастатическим раком предстательной железы составляет 84% (Dawson N.A. et al.,1995). Комбинация сурамина с гидрокортизоном позволила снизить уровень ПСА более 50% у 43% из 178 больных и привела к частичной регрессии опухоли у 22% из 140 пациентов гормонорезистентным раком предстательной железы (Stemberg С.N.,1998).

    Определенные надежды возлагают на ретиноиды (витамин А и его дериваты). Они, как оказалось, тормозят пролиферацию клеток рака предстательной железы in vitro. Уменьшают частоту первичных и метастатических опухолей у крыс, у которых спонтанно развивается рак простаты.

    Проявлен интерес к комбинациям альфа-интерферона и ретиноидов. Причем, комбинация активнее употребления каждого из препаратов в режиме монотерапии. Отмечено снижение концентрации сывороточного ПСА у 40 резистентных к гормонам больных.

    Совершенно необычные результаты были представлены на ASCO в 1996 г. Damie R. et al. Так ими приведены результаты исследования, в которое вошли 18 больных с прогрессированием рака предстательной железы на фоне гормонотерапии. У всех у них вырос ингибиторный фактор интерферона (IIF) и не продуцировался собственный. Интерферон вводили по пульсовой методике 3 дня в 4 недели, и так в течение двух лет, доза титровалась по концентрации в плазме. Через 12 месяцев полная ремиссия была у 8 из 18 (44%) и частичная у 3 (16.6%, через два года полная ремиссия у 10 из 18 (55%) и у 3 исчезли метастазы в кости, средняя выживаемость - 6 лет.

    В ряде пилотных исследований выявлена принципиальная чувствительность рака предстательной железы к таксолу и навельбину. Среди новых препаратов, получающих противоопухолевую оценку при раке предстательной железы - маримостат (ингибитор матрикс металлопротеиназ), финастерид, эпристерид и туростерид (ингибиторы 5-альфа редуктазы), которые уменьшают интрапростатическую концентрацию дигидротестостерона, фенилбутират, тормозящий пролиферацию клеток рака простаты и уменьшающий выработку ПСА. Кроме того проявляется интерес к ингибиторам фактора роста - Со-матостатину и его аналогам, показавшим определенную эффективность в эксперименте на крысах.

    Литература

    Гарин А.М. 2-я линия эндокринной терапии и химиотерапия генерализованного рака предстательной железы. Материалы Европейской школы онкологов. ОНЦ им. Н.Н. Блохина, М. -1997.

    Гарин А.М., Хлебнов А.В. Справочник практической химиотерапии опухолей. М. -1995.

    Damie R., Long P. Caglayan S. et al. Prostate carcinoma response to interferon therapy. ASC0 1996, 692.

    Dawson N.A. Hormonal therapy for prostate cancer: What you need to know. ASC0 1998, p. 368-372.

    Dawson N.A. Steinberg S.M., Figi W.D. et al. A phase 11 trial of leuprolide, flutamide and suramin, in previously untreated metastatic prostate cancer. // ASC0 1995, 617.

    Dupont A., Gornez J., Cusan L. et al. Response to flutamide withdrawal in advansed prostate cancer in progression under combination therapy. // J. Urol., 1993, vol.,150, p.908-913.

    Fourcade P.O., Chalclain С., Poterre М. An open multicentere randomised stadyto compare the effekt and safety of casodex 150 mg monotherapy with castrathion plus nilutamide in metastatic prostate cancer. Abstr. From the XIII th congress of the EAU, Barselona, 1998. -349.

    Isaacs J.T., Lundmo P.I., Berges R. et al. Androgen regulation of programmes cell death of normal and malignant prostatic cells. J. Androl. 1992, Vol. 13, p. 457-464.

    Uebertz C., Kelly W.K., Theodoulou M. et al. High dose casodex for prostate cancer: PSA declines in patients with flutamide withdrawal responses. ASC0 1995, 603.

    Mahler Ch. Secondare hormonale treatment. First International consultation on prostate cancer. Monaco, 1996, p.305-314.

    Fiubben H. Treatment of hormone resistant disease. First International consultation on prostate cancer. Monaco, 1996, p.325-342

    Scher H.I., Kelli W.K. Flutamide withdrawal syndrome. J Clin Oncol, 1993, Vol. 11, p. 1566-1572.

    Small E.J., Egan B., Apodika D., Fippin C. Ketoconazole retains significant activity in patients with advansed prostate cancer who have progressed despite flutamide withdrawal. ASC0 1996, 657.

    Stemberg C.N. Hormone refractory prostate cancer. ESU Symposium Hormone Escaped Prostate Cancer. St.Petersburg, 1998.

    Глава 11. Симптоматическая терапия рака предстательной железы

    Одним из направлений влечении больных диссеминированным раком предстательной железы является улучшение "качества жизни", для чего в последнее время широко используется трансуретральная резекция предстательной железы для избавления больных от цистостомы. Возможно применение уретрального стента. В случаях, когда опухоль инфильтрирует устья мочеточников, приводя к развитию уретерогидронефроза, применяется чрескожная нефростомия, либо установка стентов. Для улучшения качества жизни используются подкожные нефро-пузырные шунты.

    У больных с костными метастазами чаще всего основным симптомом являются боли. Болевой синдром часто является причиной значительного физического и психологического стресса и обезболивающий эффект является важной частью в процессе лечения. Ослабление метастатических болей становится особенно актуальным у больных раком предстательной железы, продолжительность жизни которых может быть значительно продлена в далеко зашедших стадиях, но качество жизни у них часто остается очень плохим, особенно в заключительных стадиях. Устранение болевого синдрома является очень сложной задачей в силу различных факторов, которые могут служить его причиной.

    В настоящее время считается, что в 60-90% случаев причиной боли является непосредственно опухоль или метастазы, приблизительно в 5-20% имеются опухоль ассоциированные боли, в 10-25% случаев причиной боли является следствие проведенного лечения - химиотерапии, облучения, хирургических вмешательств, и в 3-10% случаев боли не связаны с опухолью.

    Лечение боли у онкологических больных проводится в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Терапия состоит из 4 уровней - 1 уровень: неопиоидные препараты; 2 уровень неопиоидные препараты + слабые опиоиды; 3 уровень: неопиоидные препараты + сильные опиоиды; 4 уровень: инвазивные методы обезболивания - спинальная анальгезия, использование подкожных аппликаторов и т.д.

    В табл. 64 приведены некоторое препараты первого уровня обезболивания. Вторая линия включает применение слабых опиоидов: Дигидрокодеина в разовой дозе 60-90 мг через 8-12 часов (максимальная суточная доза 240 мг), Трамадола в разовой дозе 50-100 мг через 3-5 часов (максимальная суточная доза 400 мг). Возможна комбинация с препаратами первой линии.

    Таблица 64. Неопиоидные обезболивающие средства.

    ПрепаратРазовая
    доза в гр.    		Время действия
    в часах    		Анальгезирующий
    эффект    		Антипиретический
    эффект    		Спазмолитический
    эффект
    Парацетомол0,5-14++-
    Метамизол0,5-14+++++++
    Ибопрофен0,4-0,64-6++++-
    Диклофенак0,056-8+++++-
    Индометацин0,5-16-8++--
    Примечание: - нет эффекта, + слабый, ++ средний, +++ хороший, ++++ превосходный

    Третья линия: сильные опиоиды, прежде всего - препараты морфина. Их применяют в таблетках, ректальных свечах, подкожно, внутривенно и перидурально по мере необходимости. Альтернативой могут служить Бупренорфин 0.2-1.2 мг через 6-8 часов (максимальная суточная доза 4,8 мг) или Фентанил-TTS. Также возможна комбинация с препаратами первой линии обезболивания.

    Четвертая линия подразумевает спинальное или эпидуральное обезболивание с введением анальгетиков через специальные катетеры. Наряду с препаратами опия рекомендуется назначать антидепрессанты и противосудорожные средства.

    Порой интенсивность болей столь велика, что не поддается воздействию наркотиков. У подобных больных целесообразна локальная лучевая терапия в небольших дозах (до 20 Гр) на очаги наибольшей болезненности. Некоторые исследователи применяют облучение половины тела, однако данный метод чреват осложнениями со стороны органов кроветворения. В случаях компрессии спинного мозга, связанного с метастатическим поражением применяются стероидные препараты (дексаметазон 4-25 мг через 6 часов) и локальная лучевая терапия на пораженный участок позвоночника. Кроме того, в ряде случаев, возможно выполнение ламинэктомии для декомпрессии спинного мозга.

    В последние годы для снятия болей нашел применение новый препарат метастрон (стронций-89 хлорид), выпускаемый фирмой Амершам. Попытка использования различных радиофармпрепаратов для терапии метастазов в кости была предпринята много лет назад. Было показано, что стронций 89 (метастрон) локализуется в местах метастазирования рака предстательной железы, обеспечивая облегчение болевого симптома в результате избирательного излучения. Метастрон представляет из себя инъекционный препарат (стерильный водяной раствор для внутривенного введения, содержащий разовую дозу 150 MBq {4 mCi} в 4 мл раствора), период полураспада - 50.5 дней, излучение - частицы с максимальной энергией 1.5 MeV, проникающая способность - 0-8 см.

    Стронций имитирует обмен кальция и поэтому накапливается в костной ткани, особенно в местах усиленного обмена. Исследование препарата показало, что поврежденная метастазами костная ткань накапливает Sr гораздо больше, чем неизмененная. Накопление в скелете через 3 месяца варьирует от 11% до 88% в зависимости от степени поражения скелета. Исследования показали, что около 90% активности стронция выводится через почки. Почечный клиренс стронция у многих больных раком предстательной железы значительно ниже нормального уровня, возможно вследствие нарушенного гомеостаза кальция. Это является положительным моментом при лечении, так как большие фракции радионуклида могут откладываться в местах патологии. Наибольшая экскреция с мочой стронция наблюдается в течение первого и второго дня после инъекции, спустя неделю - менее 10%. В результате избирательного излучения удается избавить больного от сильных болей в 80% случаев в течение 6 месяцев, причем у тех больных, которым не помогали все другие методы обезболивания.

    Обычно обезболивающий эффект достигается через 10-20 дней после инъекции, однако полностью он реализуется спустя 4-5 недель. Препарат вводится в амбулаторных условиях. Повторно можно применять через 3 месяца. У пациентов с неизмененным костным мозгом отмечалась небольшая токсичность, связанная с введением метастрона (лейкопения, тромбоцитопения), в связи с чем рекомендуется регулярный гематологический контроль. В редких случаях имеет место обострение болевого симптома непосредственно после инъекции, которое купируется через 48 часов. В подобных случаях целесообразно применение анальгетиков. Обострение болевого синдрома во всех случаях считается хорошим прогностическим признаком.
    www.medicusamicus.com
    medi.ru



    • Оценка статьи: 4.8
      плохо 1 234  5 хорошо


     Новости

    « Сентябрь ´24 »
    ПВСЧПСВ
          1
    2345678
    9101112131415
    16171819202122
    23242526272829
    30
    24


    Партнеры




    		Vox populi - vox dei

    Хотите ли Вы принимать участие в коротких интернет-опросах на медицинскую тематику?

    Да
    Нет


    		 Результаты предыдущих голосований

    В каком виде Вы предпочитаете читать книги по медицине?

     Только бумажные издания - 35 [12%]

     Предпочитаю бумажные, но согласен и в электронном виде - 94 [33%]

     Мне все-равно электронные или бумажные, лишь бы полезные - 101 [36%]

     Предпочитаю электронные, потому, что они дешевле бумажных аналогов - 51 [18%]

    Всего голосов: 282

    Главная   Болезни   Синдромы   Диагностика   Лечение   Образование   Сотрудничество   Подписка   PR   Зарубежье


    Medicus Amicus - это медицинский сайт, фотосайт, психологический сайт,
    сайт постоянного медицинского образования, медицинская газета и даже медицинский журнал.
    Все замечания и пожелания присылайте используя форму обратной связи
    Все права защищены и охраняются законом.
    © 2002 - 2024 Rights Management
    Автоматизированное извлечение информации сайта запрещено.
    Подробности об использовании информации, представленной на сайте
    в разделе "Правила использования информации"