Отсутствие антиагрегантного лабораторно подтвержденного ответа на аспирин и клопидогрель – нечастая, но очень опасная ситуация у пациентов после имплантации покрытых коронарных стентов

Методы и ход исследования.
RECLOSE – проспективное исследование, включившее 804 больных стабильной стенокардией или острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда – 26%, нестабильная стенокардия – 40%), которым были имплантированы коронарные стенты, покрытые сиролимусом (Cypher, Cordis Corporation) или паклитакселем (Taxus, Boston Scientific Corporation). После чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) всем участникам назначалась длительная поддерживающая ДАТ: А – 325 мг в сутки и К – 75 мг в сутки. Из анализа исключались пациенты, умершие в госпитале не от тромбоза стента; с рецидивирующей неприверженостью к ДАТ в течение, по крайней мере, 6 месяцев; с преждевременным прекращением приема А или К.
Агрегантная активность тромбоцитов изучалась с помощью просвечивающей агрегатометрии на приборе APACT4 (Helena Laboratories, Италия). Образцы крови забирались через 12–18 часов после назначения нагрузочной дозы К (600 мг), а в случае введения во время ЧКВ ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa – через 6 суток после ЧКВ. Агрегация тромбоцитов оценивалась при стимуляции АДФ (10 мкмоль), арахидоновой кислотой (1 ммоль) и коллагеном (2 мкг/мл) богатой тромбоцитами плазмы, полученной при центрифугировании цельной крови при 200 g в течение 10 минут. За 100% ответ принималась агрегация тромбоцитов в плазме, бедной тромбоцитами; за 0% – в плазме, богатой тромбоцитами. В соответствии с методом Борна, агрегация тромбоцитов оценивалась как максимальный процент агрегации в ответ на стимул. Неответчиков на К определяли при агрегации ≥ 70% при добавлении АДФ, неответчиков на А – при агрегации ≥ 20% при добавлении арахидоновой кислоты.
Первичной конечной точкой испытания была частота определенного и вероятного тромбоза стента в течение 6 месяцев наблюдения. Вторичная конечная точка – комбинация смерти от сердечной причины и определенного/вероятного тромбоза стента. Тромбоз стента считался острым в течение 24 часов после ЧКВ, подострым – в течение 1–30 суток и поздним – в течение от 30 суток до 6 месяцев.
Результаты.
Полные лабораторные данные были получены у 746 (93%) участников испытания. По данным основного анализа всей популяции неответчики на К имели более чем 3-кратный риск тромбоза стента (отношение рисков [ОР] – 3,08; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,32–7,16; р=0,009).
Доля двойных неответчиков на К и А составила 6% пациентов (n=45), неответчиков только на К – 6% (n=45) и только на А – 11,5% (n=86).
Определенный/вероятный тромбоз стента отмечен у 20 (2,7%) пациентов.  Среди больных с двойным неответом частота тромбоза стента оказалась значительно выше (5/45; 11,1%), чем у ответчиков на К и А (12/570; 2,1%; р<0,0001), неответчиков только на К (1/45; 2,2%; р<0,05) или только на А (2/86; 2,3%; р<0,05). В сравнении с пациентами, ответившими на К и А, ОР достижения первичной конечной точки у двойных неответчиков составил 5,31 (95% ДИ 1,93–14,60; р=0,001), у неответчиков на К – 3,15 (95% ДИ 1,21–8,20; р=0,019), у неответчиков на А – 2,56 (95% ДИ 1,02–6,40; р=0,045).
Вторичная конечная точка у пациентов с двойным неответом на антитромбоцитарную терапию также развивалась в 3–6 раз чаще, чем в остальных группах: 13,3% против 2,6% при двойном ответе (р<0,0001), 4,4% при неответе на К, 2,3% при неответе на А (р<0,05).   
При стимуляции агрегации тромбоцитов коллагеном повышенная (выше 90 процентиля) остаточная агрегация отмечена у 24 из 45 двойных неответчиков (частота первичной конечной точки – 20,8% против 1,8% соответственно; р<0,001). В других группах частота ненормального ответа на стимуляцию коллагеном составила 15,6% (n=7) у неответчиков на К, 32,6% (n=28) у неответчиков на А и 3,3% (n=19) у ответчиков на К и А.
При многофакторном анализе двойной неответ на антитромбоцитарную терапию оказался независимым предиктором тромбоза покрытых стентов (ОР – 3,18; 95% ДИ 1,14–8,83; р=0,027) и комбинированной вторичной конечной точки (ОР – 2,94; 95% ДИ 1,16–7,41; р=0,022).  Другими факторами, связанными с риском тромбоза стента, были возраст, общая длина стентов и фракция выброса. При внесении в многофакторную модель неответа на К или неответа на А независимая связь с риском тромбоза стента утрачивалась (ОР – 1,44; р=0,463 и ОР – 2,23; р=0,101 соответственно).
Выводы.
В испытании RECLOSE  впервые было показано, что двойной неответ на антитромбоцитарную терапию К и А относительно нечастое, но очень опасное состояние у пациентов с имплантированными покрытыми коронарными стентами, поскольку сопровождается высоким риском тромбоза стента и смерти в течение 6 месяцев после ЧКВ.
В редакторском комментарии Dietmar Trenk и Franz-Josef Neumann, приглашенные ученые из Германии, замечают неожиданность того факта, что частота тромбоза стентов была сопоставимой среди ответчиков на А или К с ответчиками на ДАТ. Поэтому возникает закономерный вопрос о необходимости добавления К у пациентов с доказанной лабораторной антитромбоцитарной эффективностью А. Тем не менее, полагают ученые, данное испытание RECLOSE не обладало достаточной статистической мощностью для окончательного ответа на данный вопрос. Тем не менее, замечают редакторы, результаты исследования  напомнили нам о почти забытой в интервенционной кардиологии проблеме аспиринорезистентности*. По всей видимости, текущие испытания, такие как ADAPT-DES (Assessment of Dual Anti-Platelet Therapy with Drug-Eluting Stents), помогут прояснить риск неблагоприятных клинических исходов при лабораторной неэффективности антитромбоцитарных препаратов.   
Источники.
Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A. Incidence and Clinical Impact of Dual Nonresponsiveness to Aspirin and Clopidogrel in Patients With Drug-Eluting Stents. J Am Coll Cardiol 2008, August 26; 52:734–9.

Статья-источник

Medline абстракт

Trenk D.,  Neumann F.-J. Aspirin Resistance. An Underestimated Risk in Patients With Drug-Eluting Stents? J Am Coll Cardiol 2008, August 26; 52:734–9. Medline абстракт