Лайм-боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы. Этиология, клиника, диагностика.

Лаймовский боррелиоз (ЛБ) - природно-очаговое мультисистемное воспалительное заболевание, вызываемое спирохетами рода Borrelia, переносчиками которых являются иксодовые клещи. Лаймовская болезнь (Lyme disease) впервые описана в 1977 [19] году и только в 1982 году расшифрована ее этиология [10]. Генетическая разнородность возбудителей послужила основанием расширить представление о болезни Лайма, которая, по сути, объединяет группу нозологически самостоятельных иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ) [3]. Лаймовский боррелиоз - группа инфекций с острым и хроническим течением, при которых возможны поражения кожи, нервной, сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и др. [2,4,5,20]. Болезнь проходит несколько этапов, отдаленных от заражения и первичного проявления инфекции.

Природные очаги ЛБ широко распространены в странах Северного полушария: в Европе, России, Канаде, США, Китае, Японии, встречаются в Африке и Австралии. Ограничены они, в основном, ареалом распространения клещей рода Ixodes. Иксодовые клещи являются переносчиками возбудителей многих заболеваний, включая вирус клещевого энцефалита, риккетсий и более 100 арбовирусов. Клещи могут быть инфицированы паразитами Babesia microti, возбудителями эрлихиоза, которые могут передаваться как изолировано, так и совместно с боррелиями. Присасывание клеща оказалось общим фактором риска для бактериальных, вирусных и протозойных инфекций, что ставит вопрос о необходимости изучения микст-инфекций. Особенностью боррелиозов является способность к трансплацентарной передаче возбудителя инфекции (как и при других спирохетозах), что может приводить к возникновению пороков развития и даже внутриутробной гибели плода. Степень риска внутриутробного инфицирования невелика, особенно при своевременном лечении.

Резервуаром возбудителя и "прокормителями" клещей служат многие виды мелких млекопитающих, копытные, птицы. Клещевым боррелиозом поражаются сельскохозяйственные животные, овцы, лошади, боррелиозом могут болеть собаки и кошки.

Заболевания ИКБ отмечаются у лиц всех возрастных групп. Чаще болеет трудоспособное население (30-59 лет), на долю которого приходится 45% случаев, более 10% от общего числа заболевших составляют дети. Наиболее часто инфицируются лица, проживающие в эндемичных районах или посещающие их. Значительная часть заражения людей в России происходит в пригородной зоне и на садово-огородных участках. У жителей эндемичных районов обнаруживают антитела к боррелиям. Рабочие лесных хозяйств, фермеры и охотники являются серопозитивными к боррелиям в 10-30% случаев. Сезонность клещевого боррелиоза определяется циклом развития клещей, погодными условиями. Обычно ранние формы заболевания возникают в теплый период года - с мая по октябрь.

По уровню заболеваемости ИКБ занимают одно из первых мест среди природно-очаговых зоонозов. В России, являющейся, по-видимому, самым большим ареалом болезни в мире, эндемичные регионы протянулись от Балтики до Дальнего Востока и Сахалина. Заболевания регистрировались в 56 административных территориях России. С момента введения государственной регистрации БЛ в 1992 число выявленных случаев возросло с 2477 до 7862 в 2000 году. Максимальное число заболевших было выявлено в 1998 году- 8629 . При среднем показателе заболеваемости в Российской Федерации в 2000 году 5,4 на 100 тыс. населения, наиболее высокие уровни отмечаются Костромской (42,7) и Кировской (39,0) областях, Удмуртской республике (33,0), и др. В Томской области боррелиоз Лайма занимает одно из первых мест среди природно-очаговых инфекций, а заболеваемость колеблется от 70 до 100 случаев на 100 тыс. населения. При этом на один случай клещевого энцефалита приходилось 2 случая болезни Лайма . В медицинские учреждения России ежегодно за помощью в удалении клеща обращаются в среднем 150 тыс. человек. Заражения возбудителями болезни могут происходить в 5-7 случаев на каждые 100 клещевых укусов. Медленные темпы внедрения современных методов лабораторной диагностики не позволяют дать истинную оценку состояния заболеваемости этой инфекцией. Увеличение лабораторных исследований сдерживается отсутствием коммерческого производства диагностических препаратов.

Возбудители боррелиозов неоднородны в своей генетической основе. В настоящее время по отличиям в нуклеотидных последовательностях ДНК выделяют более 10 геновидов, которые объединены в комплекс под названием Borrelia burgdorferi sensu lato [7]. Геномные различия могут иметь клиническое значение, поскольку они определяют антигенную структуру возбудителей, от которой в определенной степени зависит симптомокомплекс болезни. В Европе известны три патогенных геновида: B. burgdorferi sensu stricto, B.garinii и B. afzelii . В США штаммы патогенных боррелий относятся к одному геновиду - B. burgdorferi sensu stricto, обладающему артритогенными свойствами. В России в основном циркулируют генотипы B.garinii (ассоциируются с поражением нервной системы) и B. afzelii, по-видимому, связанные с поражением кожи [16]. Borrelia burgdorferi - привередливая микроаэронофильная грамотрицательная бактерия, которая растет при 30-34 ° в многокомпонентной среде Barbur-Stoenner-Kelly, включающей аминокислоты, витамины, бычий сывороточный альбумин и др. Культивация боррелий очень трудна. Эти бактерии растут очень медленно, размножаясь поперечным делением каждые 8-12 часов, in vitro - 12-24 часа. Borrelia burgdorferi sensu lato имеют одну линейную хромосому и до 20 плазмид (микрохромосом)[17]. В составе боррелий продемонстрировано более 100 белков. Выявлен ряд общих для всех боррелий белков, которые стимулируют образование антител. Молекулярный вес иммунореактивных белков имеет широкий диапазон и колеблется в пределах 10 - 100 kDa. Частота реагирования сывороток больных ИКБ с разными белками боррелий различается весьма существенно. Предметом наиболее активного изучения являются липопротеины наружной мембраны (outer surfase lipoproteins - Osp). Так, различия в структуре поверхностных мембранных белков OspA легли в основу серотипирования боррелий, а рекомбинантный белок OspA весом 31 kDa, стимулирующий образование протективных антител, используется для вакцинации против болезни Лайма в США.

Патогенез Лаймского боррелиоза находится в процессе изучения. Показано, что боррелии обитают в эпителии среднего отдела кишечника голодного клеща. При кровососании спирохеты размножаются, выходят в гемолимфу, оттуда - в слюнные железы и со слюной клеща попадают в кожу нового хозяина. Инфицирующие спирохеты экспрессируют декорин-связывающий белок, с помощью которого они прикрепляются к декоринам хозяина - протеогликанам, "одевающим" коллагеновые волокна кожи. Не имеющие собственных протеаз, спирохеты утилизируют плазминоген-активаторную систему хозяина для деградации богатого фибриногеном экстрацеллюлярного матрикса. Это дает возможность микроорганизму "расплавлять" окружающие ткани, диссеминировать в коже и проникать в сосуды. Связывая неимунногенные фибринолитические протеазы, боррелии реализуют новый механизм микробного патологического воздействия, который объясняет их способность к быстрой диссеминации. После пенетрации дермального слоя кожи и выхода боррелий в сосуды, начинается гематогенная диссеминация, которая характеризуется спирохетемией короткой продолжительности с небольшим количеством спирохет. Распространение спирохет может происходить также лимфогенно и периневрально. Множественные проявления болезни ассоциируются с присутствием живых спирохет в тканях, при этом их количество не коррелирует с проявлениями и тяжестью болезни. Живые спирохеты связываются с поверхностью и активируют различные клетки человека, при этом высвобождаются множественные медиаторы воспаления. На ранних стадиях клетки первой линии защиты (фибробласты, макрофаги, эндотелиальные клетки и др.) продуцируют определенный набор цитокинов, который может быть определяющим в последующем течении инфекции и ее исходе, в восприимчивости или резистентности к болезни. На этой стадии цитокины определяют пути дифференцированного развития соответствующих субтипов Т-клеток, обладающих различным патогенетическим потенциалом. Включение в процесс Т-клеток, обладающих, в свою очередь, способностью стимулировать синтез большого спектра биологически активных веществ, приводит к запуску каскада различных феноменов. На этом этапе, имеющем значительно более сложный сценарий, инфекция либо элиминируется, либо происходит дифференциация на различные клинико-патогенетические варианты, в реализации которых участвуют множество иммунокомпетентных клеток, иммуногенетические факторы, специфический иммунный ответ и аутоиммунные реакции.

Первым клиническим отражением инфекции является локальное кожное воспаление в месте присасывания клеща после инкубационного периода от нескольких дней до месяца, в среднем через 10 дней. Патогномоничным симптомом ранней стадии болезни является мигрирующая эритема (МЭ), которая в своем классическом виде принята за диагностический критерий ранней стадии болезни в США и Европе [6,18]. МЭ появляется в месте присасывания клеща сначала в виде макулы или папулы, которая постепенно увеличивается в размерах более 5 см в диаметре, в среднем 15-20 см.

Фото 1. Типичная кольцевидная мигрирующая эритема.

В дебюте заболевания часто возникает "гриппоподобный синдром": головная боль, слабость и разбитость, лихорадка, миалгии и артралгии, боли или скованность в области шеи, иногда коньюнктивит, боли в горле. В случае безэритематозного начала (примерно у 20%) неспецифические проявления болезни приходится дифференцировать с другими острыми лихорадочными состояниями. Проникнув в кожу, возбудитель может распространяться далее гематогенно, лимфогенно или периневрально, попадая в различные органы, что проявляется моно - или полиорганными симптомами. В редких случаях (10-15%) наблюдается длительная персистенция боррелии в тканях, и болезнь приобретает хроническое течение. Наряду со стадийностью клиника БЛ характеризуется системностью и включает кожные, неврологические, ревматические, кардиологические, глазные и другие синдромы, которые развиваются в разных сочетаниях и в разные сроки от начала болезни, что требует дифференциальной диагностики с самым широким кругом заболеваний.

Наибольшим клиническим полиморфизмом характеризуется стадия диссеминации. В период диссеминации отмечается увеличение регионарных к месту присасывания лимфоузлов, печени (с повышением трансаминаз), нарушения ритма и проводимости, особенно атрио-вентрикулярные блокады, мио- и перикардит, редко - поражение глаз (конъюнктивит, эписклерит, кератит, увеит и др.). Клинические маркеры диссеминации - вторичные эритемы - появляются в отдаленных от места присасывания клеща участках кожи и напоминают первичный очаг как клинически, так и морфологически. К характерным кожным проявлениям периода диссеминации относят единичную лимфоцитому. Доброкачественная лимфоцитома или лимфаденозкожи (lymphadenosis benigna cutis)- представляет собой опухолеподобное уплотнение, локализующееся на мочке уха или в области соска молочной железы, хотя может появляться и на других участках кожи [8].

Фото 2. Единичная доброкачественная боррелиозная лимфоцитома мочки уха.

В первые недели заболевания могут возникать миалгии, тендовагиниты, бурситы, энтезопатии, артральгии, реже - эпизоды артрита крупных суставов. К особенностям суставного синдрома при боррелиозе относят моноолиго-артикулярный характер поражения, преимущественное вовлечение крупных суставов (коленных, тазобедренных, плечевых), умеренную или слабую клиническую выраженность синовита, сочетающегося с воспалением периартикулярных тканей, частую манифестацию локально к месту присасывания клеща, а также сочетание с внесуставными проявлениями болезни, преимущественно с поражением нервной системы [1]. Антитела к боррелии разными методами выявляются в повышенных титрах у 60-80% больных. Поражение позвоночника, сакроилеит, уретрит не характерны, и антиген HLA-27 выявляется с популяционной частотой.

В 20-60% процентах случаев развивается поражение нервной системы. Неврологические симптомы и синдромы при БЛ включают поражение центральной нервной системы - менингит, энцефалит, миелит, энцефалопатию. Наиболее частые проявления вовлечения периферической нервной системы - краниальные нейропатии, радикулопатии, периферическая нейропатия, множественные мононевриты, плечевая плексопатия, пояснично-кресцовая плексопатия, Guillain-Barre- подобный синдром, моторная нейропатия и другие [15]. Дифференциальная диагностика нейроборрелиоза крайне сложна и должна проводиться со многими неврологическими заболеваниями.

Поражение сердца при БЛ обычно начинается через 3-12 недель от начала. Наиболее характерны нарушения проводимости - атрио-вентрикулярные блокады. Степень блокады может быстро меняться от первой до полной. Электрофизиологические исследования выявляют множественные очаговые изменения проводящих путей сердца, поэтому ЭКГ- проявления нарушений проводимости могут быть многообразными [2]. Описаны также нарушения ритма, среди которых ведущее значение имеют тахиаритмии (вентрикулярная, предсердная и вентрикулярная эктопия). Клинически лайм-кардит проявляется умеренными признаками мио- или перикардита, умеренной сердечной недостаточностью[21]. Лайм-кардит может протекать благоприятно, однако может персистировать и, как предполагают, даже приводить к формированию дилатационной кардиомиопатии

Частота возникновения различных синдромов заболевания значительно колеблется по данным разных авторов и зависит от региона. Так, артрит встречается в США в 50-60% нелеченых случаев, а на Урале - всего в 4% [4, 20].

Течение болезни условно разделяют на периоды [20]. Ранний период продолжается от одного месяца до полугода и включает локальную стадию мигрирующей эритемы и стадию диссеминации инфекции. Поздний период отодвинут от первичных проявлений болезни на 6-12 месяцев и более. Он наблюдается редко (примерно у 10% больных), характеризуется длительной персистенцией боррелии в тканях и без лечения принимает хроническое течение. В позднем периоде заболевания описывают неврологические, суставные и кожные синдромы. Поражение нервной системы проявляется в виде и прогрессирующего энцефаломиелополирадикулоневрита (редко), полинейропатий и энцефалопатии. Прогрессирующая атрофия кожи, или хронический атрофический акродерматит - относительно редкое проявление позднего периода БЛ. Типично вовлечение разгибательных поверхностей дистальных отделов конечностей. Процесс начинается с инфильтративно-воспалительной фазы, за которой через годы следует атрофическая фаза. Иногда присоединяется склеротический процесс, очень напоминающий склеродермию [8]. Хронический артрит при Лайм-боррелиозе характеризуется стойким (более года) воспалением одного-двух крупных суставов, преимущественно коленного. Российские авторы предложили несколько сходных классификаций Лайм-боррелиоза (ИКБ), выделяя острый, подострый и хронический периоды (или варианты течения) болезни, эритемную и безэритемную формы, а также латентную (субклиническую) инфекцию [2,4,5]. В двух последних классификациях предусмотрены разделы, выделяющие преимущественное поражение органов - кожи, нервной системы, суставов, сердца и др.

Несмотря на достаточно характерную клиническую картину в целом, патогномоничным для Лайм боррелиоза можно считать только мигрирующую эритему. При наличии типичной МЭ лечение может быть назначено безотлагательно. Во всех остальных случаях связь клинических проявлений с боррелиозной инфекцией следует подтвердить лабораторно.

Для лабораторной верификации существуют и продолжают разрабатываться множество методов, которые позволяют подтвердить диагноз с различной степенью вероятности [12,13,14]. Наиболее специфичными считаются методы, прямо выявляющие возбудитель: культивирование на питательных средах, обнаружение боррелий с помощью световой (в том числе маркирование специфическими моноклональными антителами) или электронной микроскопии, полимеразная цепная реакция для обнаружения специфической ДНК. Косвенно факт инфицирования устанавливается по формированию специфического иммунного ответа: гуморального (антиборрелиозные антитела) и клеточного (тест специфической стимуляции лимфоцитов). Результативность диагностических тестов зависит от модификации, используемого антигена (геновида), от формы и стадии болезни, от предшествующего лечения антибиотиками. На практике наиболее доступны серологические методы. К наиболее распространенным методам определения антиборрелиозных антител относят иммуноферментные, метод непрямой иммунофлюоресценции, а также вестерн-иммуноблоттинг. Вестерн - иммуноблотинг - высоко информативный метод обнаружения антител, обладающий более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с другими. С целью повышения диагностической точности американским Центром контроля болезней было предложено проверять положительные или пограничные результаты скрининговых тестов с помощью иммуноблота, используя стандартизированные критерии серопозитивности метода [11]. Согласно этим рекомендациям, серологическое тестирование на болезнь Лайма считается положительным, если в одной сыворотке как скрининговый метод, так и ИБ дали положительные результаты. Особое значение имеет оценка результатов или критериев серопозитивности в данном методе. В США, где распространен один геновид возбудителя, для воспроизводимости и точности оценки результатов рекомендован стандартный набор антигенов, содержащихся в наиболее распространенных штаммах боррелиий. В других регионах Северного полушария разработка адекватных критериев оценки иммуноблота пока не привела к заметным успехам, поскольку антигенная гетерогенность циркулирующих изолятов боррелий существенно отражается на результатах иммуноблота. Европейским исследователям не удается создать единое "интерпретационное правило" для оценки ИБ, которое имело бы достаточный уровень чувствительности и специфичности.

В условиях России широкое распространение получила непрямая реакция иммунофлюоресценции (нРИФ). В этой реакции применяют корпускулярный антиген из отечественного штамма Ip-21 B.afzelii, которые готовят в лаборатории переносчиков инфекции НИИЭМ им.Гамалеи РАМН. Этот антиген прошел межлабораторные испытания, организованные в 1990 г. Европейским межрегиональным бюро ВОЗ. Общий объем серологических исследований в России составляет примерно 10 000 проб в год. По экспертной оценке, в России ежегодное серологическое обследование требуется не менее 200 000 человек. Учитывая сложности экономической ситуации в России, такая работа может быть проведена только с помощью общедоступного серологического теста, требующего минимальных финансовых затрат. Поэтому в России в ближайшие годы нРИФ останется основным лабораторным тестом для массовых серологических исследований [3]. Однако этот метод, как и другие серологические тесты, не всегда способен верифицировать диагноз из-за сложного иммунопатогенеза при боррелиозах. Зависимость от непрямых методов выявления инфекции часто приводит к неправильной диагностике и проблемам врача и больного. Врачебную тактику, когда диагноз устанавливается лишь на основании результатов анализа, выявившего "диагностический" титр антител, следует считать неправильной.

Учитывая важность раннего выявления БЛ, предлагаем алгоритм диагностики МЭ по клиническим признакам. Серологическое тестирование с помощью применяемой в России нРИФ мало информативно на стадии МЭ, особенно в первый месяц болезни, поэтому большинство ученых считают правильным начинать этиотропную терапию мигрирующей эритемы, не дожидаясь лабораторной верификации инфекции. Для профилактики поздних стадий болезни лечение необходимо начинать как можно раньше, основываясь на клинических данных и до получения результатов определения антиборрелиозных антител.

Клиническая диагностика мигрирующих эритем.

Эпидемиологический анамнез

•  Проживание в лесных зонах (во время отпускных и "вахтовых" периодов)

•  Работа на пригородном дачном участке

•  Поездки за город, прогулки в лес в теплое время года

•  Присасывание клеща, насекомых, особенно в пределах последних 2-х недель

•  Сезон - теплое время года (весна, лето, ранняя осень)

Особенности эритематозного кожного элемента

•  Медленный центробежный рост (чаще, чем быстрое распространение красноты или стабильные размеры в течение нескольких недель)

•  Кольцевидный тип с просветлением в центре (73%) характерен для Европейской части России, гомогенный - для Северного Уральского региона.

•  В центре элемента - отчетливый след от укуса

•  Локализация - подмышки, пах, под грудью, подколенная ямка или на границе открытых участков с одеждой (голеностопные суставы, локти, кисти)

•  Минимальные субъективные ощущения в области кожной эритемы (жжение, зуд)

Сопутствующие симптомы

•  Гриппоподобное состояние

•  Скованность в области шеи

•  Умеренная лихорадка

Объективные дополнительные признаки (при врачебном осмотре)

•  Лимфаденопатия, в т.ч. локально к месту присасывания клеща

•  Вторичные элементы МЭ

•  Повышение температуры

•  Возможны признаки органопатологии: поражение нервной системы, суставов, сердца, нарушения со стороны печени.

Особенно важно установить, имеется ли хронологическая связь начальных проявлений болезни с присасыванием клеща и\или развитием мигрирующей эритемы,

выявить типичные для болезни, четко очерченные клинические проявления и максимально объективизировать данные, определяемые врачом, с помощью лабораторно-инструментальных исследований (ЭКГ, ультразвуковые исследования сердца, печени и суставов, гистоморфология, электромиография, биохимические анализы и др.). Существенное значение имеет анализ развития специфичных для болезни клинических симптомов в динамике под влиянием лечения. Выявление боррелиозной инфекции прямыми и непрямыми методами дает основание верифицировать диагноз. При применении нРИФ повышение титров антител к В. burgdirferi имеет важное, но вспомогательное значение. Таким образом, на настоящем этапе диагностика иксодовых боррелиозов осуществляется по совокупности эпидемиологических, клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования, наблюдения в динамике.