Происхождение и факторы, определяющие выработку сердечных ПНУФ и МНУП, в нормальных и патофизиологических условиях
Adolfo J. de Bold
Эндокринная функция сердца у млекопитающих, включая человека, состоит в способности поперечных сердечных мышечных клеток предсердной стенки синтезировать, регулируемым образом, полипептидный гормон – предсердный натрийуритический фактор
(ПНУФ) и мозговой натрийуритический фактор (МНУП), которые относятся к семейству натрийуритических пептидов (НУП). Их основная функция заключается в регуляции сердечной пре- и постнагрузки, влияя на водно-электролитный баланс и сердечно-сосудистый рост (см.обзор (6)). В литературе не существует чёткого
мнения относительно типа клеток, секретирующих пептид, ни форм накопления и локализации секреторной функции. В последнее время часто утверждается, что МНУП синтезируется в желудочковом миокарде. Также, существуют некоторые неясности относительно названия ПНУФ или ПНУП. Однако, достигнуто согласие, чтобы сохранить название ПНУФ (4).
Кардиоциты, рассматриваемые в этой статье, проявляют сократительно-секреторный фенотип, несмотря на различную степень его выражености. В правом предсердии, клетки сину-предсердного узла не содержат запасов гранул, в то время как остальные клетки,
находящиеся впереди от crista terminalis, имеют таковые накопления. На микроскопическом уровне, данный фенотип представлен обильным саркоплазматическим ретикулумом, высокоразвитым комплексом Гольджи и запасами специфических предсердных гранул, содержащих ПНУФ и МНУП. Согласно номенклатуры пептидов, учитывающих количество аминовых окончаний соответствующих прогормонов, предсердные гранулы, в осовном, являются - ПНУФ1-126 и МНУП77-108
Микроскопическое исследование иммунореактивности ПНУФ и присутствия мРНК с помощью метода гибридизации insituв желудочковой мышце показало наличие накопленных гранул, содержащих ПНУФ, и сильный сигнал ПНУФ мРНК в желудочковой проводящей системе кроликов и крыс (1) (наши неопубликованные наблюдения).
Биохимические данные подтверждают, что большинство НУП находится в предсердии. Например, концентрации ПНУФ и МНУП в предсердии крыс, составляет около 30000 и 300 pmol/g, соответственно. В желудочке, концентрации составляют 5 и 0,5 pmol/g, соответственно. На основании указанных данных, можна сделать 3 важных вывода. Во-первых, не только МНУП, но и ПНУФ присутствует в желудочке. Во-вторых,
концентрация ПНУФ в предсердии и желудочке превышает таковую МНУП. В-третьих, даже принимая во внимание соотношение желудочковой и предсердной масс (приблизительно 1:10), невозможно заключить, что МНУП является желудочковым гормоном. К подобному выводу, также, приводит оценка количества транскрипции
ПНУФ и МНУП в предсердии и желудочке (2,9).
Экспрессия ПНУФ и МНУП в предсердии и желудочке возрастает в ответ на хроническую перегрузку давлением или объёмом. При гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), провоцируемой солевой гипертензией (deoxycorticosterone acetate (DOCA)) на протяжении 5 недель, увеличилось содержание МНУП в ЛЖ от 1,5 pmol/g до у контрольных животных, до 5,0 pmol/g у лечённых с DOCA, в то время как ПНУФ возрос от 5 pmol/g до
70 pmol/g. После DOCA-стимуляции, содержание ПНУФ в левом предсердии снизилось, возможно, отображая большее потребление чем обеспечение из запасных резервов. При этом, предсердное содержание м РНК ПНУФ и МНУП – возрастало. Подобным же образом, повысилась желудочковая транскрипция ПНУФ и МНУП (9).
Последние данные, полученные с помощью сердечной катетеризации у людей с гипертрофией ЛЖ предполагают, что анормальный циркулирующий уровень НУП походит из предсердных запасов (7). Интересно, что у больных после пересадки недостаточного желудочка (5), происходящее при ортотопической трансплантации, не нормализируются уровни МНУП ни ПНУФ, даже после нормализации
внутрисердечного давления и системы ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС). С патофизиологической точки зрения нужно отметить, что пока сущестует взаимосвязь между такими параметрами, как желудочковая гипертрофия, недостаточность или ишемия и выработкой НУП, не может быть игнорировано влияние отмеченых параметров на предсердную функцию и конечно же – продукцию НУП.
Выработка НУП в сердце оценивается с помощью гемодинамических и гуморальных параметров (3). Провелось исследование синтеза и секреции ПНУФ и МНУП у крыс с перевязанной аортой при лечении ингибитором АПФ рамиприлом в высокой дозе, которая предотвращала либо приводила к регрессии гипертензии и гипертрофии, и в низкой дозе, при которой лишь достигалась регрессия гипертрофии при
сохранённой гипертензии. При этом было установлено, что продукция и секреция НУП связаны с повышением АД и гипертрофией в независимой форме. При регрессии желудочковой гипертрофии и повышенном АД, лишь частично снижался уровень циркулирующего НУП, несмотря на то, что данная регрессия сопутствовалась
нормализацией в экспрессии желудочкового гена НУП (8). Введение антагониста эндотелиновых рецепторов типа А крысам с гипертензией (DOCA или Goldblatt) и сопутствующей гипертрофией ЛЖ а, также, ингибиторов АПФ - крысам с перевязкой аорты, нормализовало желудочковую экспрессию гена
НУП, но не повлияло на его предсердную экспрессию. Данные факты указывают на существующую разницу в механизмах контроля продукции НУП предсердными и желудочковыми кардиоцитами. По-видимому, регуляция желудочковых кардиоцитов зависит существенным образом от гуморальных факторов, а не только от напряжения стенки.
Вышеуказанные данные чётко демонстрируют, что ПНУФ и МНУП являются гормонами
происходящими из предсердия, даже при определении количества пептидов и их транскрипции относительно веса ткани миокарда. При сравнении с предсердием, уровень экспрессии НУП в нормальной желудочковой ткани – ничтожно низок и уровень желудочкового ПНУФ значительно превышает МНУП. Эти состношения поддерживаются как при нормальных, так и при патологических условиях. Уровни циркулирующих ПНУФ и МНУП регулируются гемодинамическими и нейроэндокринными
стимулами. При этом, МНУП возрастает в относительно большей степени чем ПНУФ, но это не изменяет концепта, что уровень циркулирующего ПНУФ, превышает МНУП и, что увеличения уровней какого-либо из НУП, не полностью отображает их желудочковую продукцию. Принимая во внимание все эти данные, можна предположить, что утверждение о желудочковом происхождении МНУП – оказывается ошибочным.
Список литературы
1. Anand-Srivastava MB, Thibault G, Sola C, Fon E, Ballak M, Charbonneau C, Haile-Meskel H, Garcia R, Genest J and Cantin M. Atrial natriuretic factor in Purkinje fibers of rabbit heart. Hypertension 13: 789-798, 1989.
2. Bianciotti LG and de Bold AJ. Modulation of cardiac natriuretic peptide gene expression following endothelin type A receptor blockade in renovascular hypertension. Cardiovasc Res 49: 808-816, 2001.
3. de Bold AJ, Ma KK, Zhang Y, de Bold ML, Bensimon M and Khoshbaten A. The physiological and pathophysiological modulation of the endocrine function of the heart. Can J Physiol Pharmacol 79: 705-714, 2001.
4. Dzau VJ, Baxter JA, Cantin M, de Bold AJ, Ganten D, Gross K, Husain A, Inagami T, Menard J, Poole S and et al. Report of the Joint Nomenclature and Standardization Committee of the International Society of Hypertension, American Heart Association and the World Health Organization. J Hypertens 5: 507-511, 1987.
5. Masters RG, Davies RA, Keon WJ, Walley VM, Koshal A and de Bold AJ. Neuroendocrine response to cardiac transplantation. Can J Cardiol 9: 609-617, 1993.
6. McGrath MF and de Bold AJ. Determinants of natriuretic peptide gene expression. Peptides 26: 933-943, 2005.
7. Murakami Y, Shimada T, Inoue S, Shimizu H, Ohta Y, Katoh H, Nakamura K and Ishibashi Y. New insights into the mechanism of the elevation of plasma brain natriuretic polypeptide levels in patients with left ventricular hypertrophy. Can J Cardiol 18: 1294-1300, 2002.
8. Ogawa T, Linz W, Stevenson M, Bruneau BG, Kuroski de Bold ML,
Chen JH, Eid H, Scholkens BA and de Bold AJ. Evidence for load-dependant and load-independant determinants of cardiac natriuretic peptide production. Circulation 93: 2059-2067, 1996.
9. Yokota N, Bruneau BG, Fernandez BE, Kuroski de Bold ML, Piazza LA, Eid H and de Bold AJ. Dissociation of cardiac hypertrophy, myosin heavy chain isoform expression, and natriuretic peptide production in DOCA-salt rats. Am J Hypertens 8: 301-310, 1995
http://www.hf-symposium.org/2006/lectures
Medicus Amicus
|
Новости 
