Укорочение интервала PR у больных с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией
Leonid Makarov
Курылева Т.А.
Чупрова С.Н.
Комолятова В.Н.
Отделение диагностики аритмий Детского научно-практического центра нарушений ритма сердца Московского НИИ Педиатрии и Детской хирургии Росздрава.
В США внезапно умирают 5000-7000 детей в год или 1,5-8,0 на 100000. Внезапная сердечная смерть (ВСС) в целом занимает до 5% всех случаев детской смерти, не включая случаи синдрома внезапной смерти младенцев (Sudden Infant Death Syndrome- SIDS) /1/. При этом характерно, что несмотря на частое выявление кардиальных и экстракардиальных причин ВС у молодых лиц и детей, в 18% случаев причины ВС не устанавливаются /1,2/. Одной из основных причин внезапной сердечной смерти (ВСС) у детей и лиц молодого возраста без органических и структурных заболеваний сердца являются первичные электрические заболевания сердца или «каналопатии». В настоящее время к «каналопатиям» относят синдром удлиненного QT, синдром Бругада, полиморфные катехоламинергические желудочковые тахикардии, синдром короткого QT, снекоторыми ограничесниями – аримогенную дисплазию (кардиомиопатию) правого желудочка /2-9/. Почти все каналопатии являются клинико-электрокардиографическими синдромами, первичная диагностика которых основывается, в большинстве случаев, на выявлении типичной ЭКГ картины у больных со сходной для всех «каналопатий» симптоматикой (синкопе, случаи внезапной смерти в семье) или безсимптомных больных на основании типичной ЭКГ картины (удлинение или укорочение QT, подъем сегмента ST и другие) во внеприступный период.
Внутри уже выявленных каналопатий ЭКГ изменения могут помочь в дифференцировке типов заболевания - ЭКГ паттерны различных генетических вариантов синдрома удлиненного интервала QT /3/, типы подъема ST при синдроме Бругада /4/, типичный или паузозависимый вариант укорочения QT/5/. Выделены «большие» и «малые» ЭКГ критерии для постановки диагноза аритмогенной дисплазии (кардиомиопатии) правого желудочка /6/. И только полиморфные катехоламинергические желудочковые тахикардии (ПКЖТ) диагностируются исключительно в момент регистрации непосредственно типичной желудочковой аритмии, которая может трансформироваться в фатальную и привести к внезапной смерти больного /7-12/. Поэтому ранняя, доклиническая диагностика риска развития ПКЖТ может быть одним из наиболее действенных методов профилактики ВС в этой группе «каналопатий».
Целью настоящего исследования явилось определение возможных ЭКГ особенностей синусового ритма у больных с ПКЖТ, которые могут способствовать их раннему, доклиническому выявлению в популяции и у симптомныхх больных.
Материал и методы
Обследовано 20 больных 3 - 17 лет (10,6 ± 3,4), 11 мальчиков, 9 девочек с ПКЖТ. ЭКГ критерии ПКЖТ, зарегистрированной при проведении стандартной 12 канальной ЭКГ, тредмил-теста или Холтеровского мониторирования (ХМ) были следующие: ритм продолжительностью 3 и более подряд широких (> 120 мс) комплекса QRS, как минимум двух различных морфологий в залпе, с частотой более 120 уд/мин или на 25% выше, соответствующего возрасту нормального уровня ЧСС /13/ и наличием атриовентрикулярной диссоциации в залпе тахикардии. Органические заболевания, пороки сердца, синдром удлиненного интервала QT (QTс < 440 мс), подъем сегмента ST в правых прекордиальных отведениях были исключены у всех больных. Никто из больных не получал дигоксин.
Критериями идиопатического характера аритмии было отсутствие органических или структурных заболеваний сердца и коронарных сосудов, хронической соматической патологии, электролитных нарушений, определенных на основании данных анамнеза, физикального обследования, лабораторных методов диагностики (клинический и биохимический анализы крови и мочи), результатов электрокардиографического, эхокардиографического и рентгенологического исследований. Всем больным проведена стандартная 12 канальная электрокардиография покоя и 24 часовое ХМ (Oxford Medilog, UK). Полученные результаты сравнивались с нормативными значениями для ЭКГ /13/ и ХМ /14/ для пола и возраста в каждом случае. Корригированный интервал QT(QTс) рассчитывался по формуле QTс = QT/O RR, удлинением QTс считалось его значение выше 440 мс. В условиях выраженной синусовой аритмии для расчета QTc использовался средний для участка записи интервал RR. По результатам ХМ определялись среднесуточные временные (time-domain) параметры вариабельности ритма сердца (ВРС) и рассчитывался циркадный индекс (ЦИ), как отношение средней дневной к средней ночной ЧСС / 14, 15/.
Математическая обработка проводилась с использованиям пакета статистических программ Statistica.
Результаты
Полиморфная ЖТ впервые была зарегистрирована у 12 (60%) больных при ХМ, 6 (30%) - на 12 канальной ЭКГ покоя и у 2 (10 %) при проведении велоэргометрии или тредмил-теста. Аритмия при регистрации на 12 канальной ЭКГ носила характер двунаправленной ЖТ, с морфологией попеременной блокады передней и задней ветви левой ножки пучка Гиса в стандартных отведениях и правой ножки пучка Гиса в грудных отведениях (Рис. 1).
У 13 больных (65%) на ЭКГ покоя выявлен постоянный или транзиторный короткий (< 0,11с ) интервал PR (КИPR) на ЭКГ покоя или при ХМ, без других ЭКГ проявлений синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (Рис. 2). У 6 больных синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта исключен ранее при проведении инвазивного или неинвазивного электрофизиологическом исследования (ЭФИ). У 7 больных укорочение интервала PR носило транзиторный характер, с периодической нормализацией времени АВ проведения. При ЭФИ не было индуцировано ЖТ, но в одном случае спровоцирована АВ узловая риентери тахикардия, устраненная при радиочастотной катетерной абляции, однако с сохранением ПКЖТ при ХМ.
Все больные ПКЖТ имели в анамнезе синкопальные состояния, индуцированные физическим или эмоциональным стрессом (танцы, занятия на тренажере, бег, волнения и т.д.). 6 больных предварительно лечилась у невролога с диагнозом эпилепсия. В группе без КИPR частота синкопе до начала лечения была 1-2 случая в год (в среднем 0,6 ± 0,89), в то время как у детей с укороченным интервалом PR, она составляла в среднем 9,1 ± 9,2 (от 3 до 36 случаев в год). У 4 больных с КИPR были случаи внезапной смерти и синкопе в молодом возрасте у родственников первой линии. Двое больных внезапной умерли в процессе наблюдения.
Средняя ЧСС на ЭКГ покоя составила у больных с укорочением интервала PR 56,3 ± 8,7 уд/мин при средней норме для пола и возраста 88 ± 11 уд/мин (р < 0,01) и 78,1 ± 2,8 уд/мин против 83,1 ± 16,8 в норме (р > 0,05), у больных с нормальным временем АВ проведения. У одного больного с КИPR постоянно регистрировалась полная блокада правой ножки пучка Гиса. Кроме двунаправленной желудочковой тахикардии при ХМ у 6 детей (46,2%) зарегистрированы залпы суправентрикулярной тахикардии (СВТ), приступы мерцательной аритмии, возникающие изолированно или в комбинации с ЖТ до, после или «внутри» залпа ЖТ (Рис.3). У 3 (27,3%) больных отмечена АВ диссоциация. Циркадный профиль возникновения 372 зарегистрированных при ХМ эпизодов ЖТ в нашей группе больных представлен на Рис. 4. ЖТ возникала преимущественно в период повышенной активности больных, хотя иногда регистрировались эпизоды медленной ЖТ в период сна (110-120 уд/мин). Не было выявлено различий в циркадном профиле возникновения аритмии у больных с коротким и нормальным интервалом PR.
ВРС была достоверно исходно повышена у всех больных с КИPR по сравнению с нормативными половозрастными лимитами: Mean 870,5 ± 125мс против 706 ± 46 мс (р < 0,05); SDNN 237 ± 71 против 153 ± 26 мс (р > 0,05); SDNNi 130 ± 45 против 78 ± 14 мс (р < 0,05); SDANNi 199 ± 68 против 134 ± 34 мс (р > 0,05); rMSSD 117 ± 44 против 60 ± 12 мс (р < 0,05), pNN50 47 ± 12 против 27 ± 12 % (р < 0,02); ЦИ 1,49 ± 0,13 против 1,29 ± 0,03 (р < 0,05). На фоне терапии - у большинства больных b-блокаторами (обзидан, атенолол, надолол 1-2 мг/кг), в одном случае ритмонорм (10 мг/кг) и в одном комбинация атенолола с верапамилом (3 мг/кг) отмечалась увеличение параметра Mean (снижение ЧСС) с 870,5 ± 114 мс до 885,4 ± 113 мс, что ожидаемо для использования b блокаторов, но все остальные параметры ВРС статистически недостоверно снижались по сравнению с исходными значениями, с тенденцией к нормализации.
Обсуждение
Брадикардия у больных с ПКЖТ отмечалась ранее в большинстве крупных описаний данной аритмии /7-12/. Однако, нам не встретилось исследований, в которых была бы указана ассоциация укорочения интервала PR и ПКЖТ как типичный признак. Возможно это связано с достаточно небольшими группами наблюдения, которые, в большинстве случаев, ограничиваются единичными описаниями, не позволяющими охватить все клинико-электрокардиографические варианты аритмии. Наиболее крупным к настоящему времени является исследование N. Sumitomo и соавт. /8/, охватывающее 29 больных (средний возраст 10,3 ± 6,1 лет) с ПКЖТ. Несмотря на отсутствие выявленной преэкзитации (в среднем по группе интервал PR составил 0,13 ± 0,02 с (что при среднем уровне ЧСС 59 ± 11 уд/мин все таки можно расценивать как относительное укорочение PR), у больных внезапно погибших в процессе наблюдения интервал PR был несколько короче, чем у выживших больных (0,131 ± 0,07 против 0,135 ± 0,023 соответственно). А. Leenhard и соавт. /7/, проанализировали результаты семилетнего наблюдения за 21 ребенком с полиморфной тахикардией. Большинство клинико-электрокардиографических характеристик аритмии были аналогичны полученным нами – ЭКГ морфология ЖТ, синусовая брадикардия, наличие суправентрикулярных тахиаритмий, синкопе и случаи внезапной смерти в семье, нормальный интервал QT и ряд других. Однако изменений интервала PR не было отмечено как типичного признака для синусового ритма этих больных. В работе Н.Swan и соавт./12/, при обследовании 14 пациентов с данной аритмией (из них 9 со стресс-индуцируемыми синкопальными состояниями), укорочение времени АВ проведения также не было отмечено, как на ЭКГ, так и при проведении ЭФИ. Характерно, что при проведении инвазивного ЭФИ в данной работе, желудочковые тахикардии не были инициированы ни в одном случае, что подтверждает роль именно неинвазивного электрокардиологического обследования в диагностике данной аритмии.
Однако в ряде описаний клинических случаев авторы все же констатировали укорочение PR у некоторых больных с ПКЖТ. В одном из первых описаний данной аритмии у детей - работе D.Reid и соавт. /16/ авторы отметили укорочение PR до 0,11с у 6 летней английской девочки с двунаправленной желудочковой тахикардией. Также укорочение PR было отмечено в ряде других описаний случаев наблюдения больных с ПКЖТ в различных возрастных и этнических группах /17-19/. Это свидетельствует, что выделенный нами клинико-электрокардиографический паттерн типичен для определенных вариантов ПКЖТ у детей. Авторы цитируемых работ не сделали на основании своих единичных наблюдений выводов о типичности данной ассоциации, однако мы считаем эти наблюдения очень существенными, так как они свидетельствует о большей распространенности данного паттерна, чем считалось ранее и об отсутствии этнических особенностей в его представленности, которыми мы сначала пытались объяснить укорочение PR в своей группе ПКЖТ /20/. Хотя и в нашем исследовании группа обследования также была негомогенна в этническом составе, но преимущественно это были представители Восточноевропейского этнического типа (Caucasian).
Роль ускорения АВ проведения в патогенезе развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий изучена мало. Типично выявление суправентрикулярных тахиаритмий у больных с синдромом укороченного интервала PR /21/. Укорочение PR характерно для ряда наследственных заболеваний обмена (болезнь Помпе, Фабри), дистрофинопатий /22-24/. Однако в нашей группе не было клинико-лабораторных признаков данных заболеваний, в ряде случаев существенно различались другие параметры ЭКГ. В наблюдении S. Huang соавт. /25/ укорочение PR наблюдалось при патологическом усилении симпатической стимуляции при феохромоцитоме и исчезло при хирургическом устранении катехоламинергической опухоли. В основе двунаправленной желудочковой тахикардии также лежит повышенная чувствительность миокарда к симпатическим влияниям. В показателях ВРС маркером повышенной чувствительности к катехоламинам мы рассматриваем увеличение циркадного индекса более 1,45 /15/. Об отсутствии дополнительных проводящих путей, как причины укорочения интервал PR в нашей группе больных свидетельствуют как транзиторный характер укорочения времени АВ проведения, так и результаты проведенного ЭФИ у части больных. Различные суправентрикулярные тахикардии также были отмечены во многих исследованиях посвященных описанию больных с ПКЖТ /7-9/. Однако клинический прогноз при развитии суправентрикулярных тахиаритмий у больных с ПКЖТ остается неопределенный.
В лечении использовались b - блокаторы (1-2 мг/кг), реже блокаторы кальциевых каналов (верапамил), особенно при наличии суправентрикулярных тахиаритмий или их комбинации. В одном случае лечение началось с блокатора натриевых каналов - пропафенона (10 мг/кг), препарата также обладающий b - блокирующими свойствами /26/. У всех детей на фоне лечения в начальный период лечения отмечалась положительная клиническая динамика, в виде прекращения или существенного урежения частоты синкопальных эпизодов, исчезновения или и/или снижения частоты ЖТ при ХМ. В то же время двое больных с транзиторным укорочением PR и СВТ внезапно умерли в ходе катамнестического наблюдения.
Таким образом, для детей со злокачественной, синкопальной формой идиопатической полиморфной желудочковой тахикардии, характерен типичный ЭКГ паттерн ритма сердца включающий укорочение интервала PR, синусовую брадикардию и высокий циркадный индекс при ХМ.
Известно, что у больных с ПКЖТ выделяются два варианта генетических мутаций - нарушение рианодиновых рецепторов RyR2 и картированного в хромосоме 1g42-g43, которое приводит к усиленному высвобождению ионов Са ++ из саркоплазматического ретикулума, вызывая перегрузку клеток ионами кальция. Этот механизм вызывает один из вариантов полиморфных катехоламинергических желудочковых тахикардий (CVPT1). Второй вариант полиморфных катехоламинергических желудочковых тахикардий (CVPT2) в основе своей имеет нарушение белка кальсеквистрина CASQ2 - основного кальций-связывающий белка в саркоплазматическом ретикулуме. Функционально он также сопряжен с рианодиновым рецептором RyR2 и вызывает перегрузку клеток ионами кальция или CASQ2 /7-9/. Однако типичные клинико-электрокардиографические дифференциальные критерии различных вариантов ПКЖТ определены недостаточно. Характерным отличием нашей группы, от описанных ранее, явилось частое выявление укороченного интервала PR у больных со злокачественным течением аритмии. В какой степени этот феномен связан со специфическим генетическим поражением кардиомиоцита и имеет значение в патогенезе данной аритмии в целом, может быть уточнено в ходе последующих целенаправленных электрофизиологических и молекулярно-генетических исследований, отсутствие которых является объективным ограничением нашего исследования.
Выводы:
- Полиморфные катехоламинергические желудочковые тахикардии у детей являются неоднородной группой с возможными различными вариантами клинико-электрокардиографической картины;
- Брадикардия и укорочение интервала PR характерны для одного из клинико-электрокардиографических вариантов полиморфной катехоламинергической желудочковой тахикардии у детей;
- Все больные с синкопальными состояниями неясной этиологии, брадикардией и укорочением интервала PR на ЭКГ нуждаются в исключении полиморфной катехоламинергической желудочковой тахикардии на основании проведения регулярного Холтеровского мониторирования, ЭКГ и/или тредмил теста.
Библиография
1. Berger S., Dhala A., Friedberg Z. Sudden cardiac death in infant, children and adolescents. Ped Cardiology 1999; 46 (2): 221 -234
2. Morentin B, Paz Suarez-Mier M, Audicana C, Aguilera B, Manuel Garamendi P, Elexpe X. Incidence and causes of sudden death in persons less than 36 years of age. Med Clin. 2001 Mar 3;116(8):281-5.
3. Moss A. The Long QT interval syndrome. The American Journal of Cardiology 1997; 20:p.17-19.
4. Widle A., Antzelevitch., Borggrefe M. et al. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome. European Heart Journal (2002);23:1648-1654
5. Gussak I, Brugada P, Brugada J, Wright RS, Kopecky SL, Chaitman BR, Bjerregaard P. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? Cardiology 2000;94(2):99-102
6. McKenna WJ, Thiene G, Nava A, Fontaliran F. Blomstrom-Lundqvist C, Fontaine G, Camerini on behalf of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology, supported by the Schoepfer Association. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/cardiomyopathy. Br Heart J 1994;71:215-218
7. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, Grau F, Dien Do Ngoc, Coumel P, Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in Children A 7-Year Follow-up of 21 Patients. Circulation. 1995;91:1512-1519.)
8. Sumitomo N., Harada K., Nagashima M. et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: electrocardiographic charateristic and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death. Heart 2003;89: 66-70.
9. Leite LR, Ponzi Pereira KR, Alessi SR, de Paola AA.
Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. An important diagnosis in children with syncope and normal heart. Arq Bras Cardiol 2001 Jan;76(1):63-74
10. Eisenberg SJ, Scheinman MM, Dullet NK, Finkbeiner WE, Griffin JC, Eldar M, Franz MR, Gonzalez R, Kadish AH, Lesh MD. Sudden cardiac death and polymorphous ventricular tachycardia in patients with normal QT intervals and normal systolic cardiac function. Am J Cardiol 1995 Apr 1;75(10):687-92]
11. Priori S, Napolitano C, Tiso N, Memmi M, Vignati G, Bloise R, Sorrentino V, Danieli G. Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Circulation. 2001;103:196.)
12. Swan H, Piippo K, Viitasalo M, et al. Arrhythmic disorder mapped to chromosome 1q42-q43 causes malignant polymorphic ventricular tachycardia in structurally normal hearts. J Am Coll Cardiol. 1999;34:2035–2042.
13. Rijnbeek PR, Witsenburg M, Schrama E, Hess J, Kors JA. New normal limits for the paediatric electrocardiogram.Eur Heart J. 2001 Apr;22(8): p.702-11
14. Makarov L. Holter monitoring in children: what is normal? Annals of Noninvasive Electrocardiology Vol 3 (3) Part 2, July.- 1998.- p. 35, N 139. Futura Publ.Co, Armonk, New York, USA
15. Makarov L. Circadian Index, as a Additional Parameter for Assessement of the Heart Rhythm in Patients With Heart Failure. World web symposium heart failure. April 2006 www.hf-symposium.org
16. Reid D., Tynan M., Fitzgerald G. Bidirectional tachycardia in a child. British Heart J. 1975;37:339-344
17. Fisher J., Krikler D., Hallide-Smith A. Familial Polymorphic Ventricular Arrhythmia. JACC1999;34 (7): 2015-22
18. McRae JR, Wagner GS, Rogers MC, Canent RV. Paroxysmal familial ventricular fibrillation. J Pediatr. 1974 Apr;84(4):515-8.
19. Wren C, Rowland E, Burn J, Campbell RW. Familiar ventricular tachycardia: a report of four families. Br Heart J. 1990 Mar;63(3):169-74
20. Makarov L., Kyrileva T., Chuprova S. Short PR interval, high circadian index and bradycardia – pattern with high risk of syncope and sudden death in children with catecholaminergic ventricular tachycardia. Europ Heart J 2004; 25: 222, (Suppl. Abstract).
21. Benditt DG, Pritchett LC, Smith WM, Wallace AG, Gallagher JJ.
Characteristics of atrioventricular conduction and the spectrum of arrhythmias in Lown-Ganong-Levine syndrome. Circulation 1978 Mar;57(3):454-65
22. Finister J., Stollberger C. The heart in human dystrophinopathies. Cardiology 2003;99:1-19
23. Pochis WT, Litzow JT, King BG, Kenny D. Electrophysiologic findings in Fabry's disease with a short PR interval. Am J Cardiol. 1994 Jul 15;74(2):203-4.
24. Gillette PC, Nihill MR, Singer DB.Electrophysiological mechanism of the short PR interval in Pompe disease. Am J Dis Child. 1974 Nov;128(5):622-6.
25. Pazare AR, Patil SM, Tankhiwale SR.
Short PR interval and abnormal systolic time interval as a method of carrier detection in maternal relations of patients with muscular dystrophy. J Assoc Physicians India 1992 Feb;40(2):82-3
26. Huang SK, Rosenberg MJ, Denes P.
Short PR interval and narrow QRS complex associated with pheochromocytoma: electrophysiologic observations. J Am Coll Cardiol 1984 Mar;3(3):872-5
27. Puech P., Brugada J. A clinical classification of antiarrhythmic drugs. From:Brugada P., Wellens H. Cardiac arrhythmias: Where to go from here? Mount Kisco, NY Futura Publ. Co. 1987, p.485-493.
Medicus Amicus
www.scd-symposium.org
|
Новости 
