Гены и гипоспадия
Европейские исследователи отметили необъяснимое повышение частоты гипоспадии в 70-90-е годы прошлого века. В США за последние 30 лет зафиксировано удвоение количества случаев гипоспадии.
Научные исследования сфокусировались на молекулярных отклонениях, которые приводят к гипоспадии. Гормонально-активные вещества окружающей среды потенциально могут оказывать влияние на фетальный период развития, нарушать эндокринные процессы и стать одной из нескольких причин гипоспадии.
Иммуногистохимические и микроанатомические методы позволили доказать влияние эстрогенных соединений на фетальные ткани мышей и человека, в том числе в опытах с их экспозицией, что индуцировало гипоспадию in utero.
Несмотря на то, что гипоспадия является одной из наиболее частых врожденных аномалий, наши знания о ее молекулярной биологии и нарушениях генной экспрессии скудны.
Понимание молекулярных механизмов нормального развития пениса и уретры должно помочь раскрыть влияние факторов внешней среды на появление данной аномалии.
Проведение геномного анализа соответствующих тканей может стать основой создания карты генов, вовлеченных в развитие уретры. Необходимо уточнить данные, связанные с экспрессией стероидных рецепторов, их ответом на пусковые факторы внешней среды. Кроме того, предстоит изучить экспрессию андрогенных рецепторов и мезенхимально-эпителиальное взаимодействие, которое играет ключевую роль в определении проксимально-дистальной полярности.
Изучение профилей генной экспрессии в половых бугорках во время развития уретральной трубки на 14,15,16 и 17-й день эмбрионального развития дало возможность выделить несколько генов – кандидатов для дальнейшего углубленного исследования. В частности, это трансформирующий фактор роста (TGF- ) 1 и III, 8-й и 10-й фактор роста фибробластов (FGF), хомеобокс А13 и D13 (HOXA13 и HOXD13) и некоторые другие. Кроме того, в тканях человека было выделено 3 сверхрегулируемых гена – это ATF3, CTGF и CYR61.
Подтверждение ответа гена ATF3 на эстроген внешней среды, существенная роль эстрогена в мультифакторной этиологии гипоспадии и результаты онтогенетического геномного анализа ткани полового бугорка привели к интересным заключениям о пересечении молекулярных механизмов.
Проведенные исследования предполагают прямое вовлечение TGF- -сигнального пути в эмбриональное развитие полового бугорка. Точнее, TGF- является медиатором эпителиально-мезенхимального перехода.
Важность этого перехода подчеркивается тем, что развитие мужской уретры происходит путем слияния мезенхимальных уретральных складок после исчезновения эпителиальной пластинки.
Важную роль играет ген ATF3, который находится в центре взаимодействия TGF- -сигнального пути и рецепторов стероидных гормонов. В эпителиальных клетках ATF3 отвечает за передачу сигнала через TGF- -сигнальный путь, при этом последний стимулирует дифференциацию эпителия и мезенхимы путем подавления экспрессии гена- ингибитора связывания ДНК1 (ID1). Активные ферменты в TGF- - сигнальном пути, а именно SMAD3 и SMAD4, могут связываться с ATF3 в цитоплазме клеток и переходить в ядро, а в ядре ATF3 действует как супрессор ингибитора связывания ДНК.
Сравнение гипоспадийных и негипоспадийных тканей с помощью генного и геномного анализов, описание специфических генов и их ответа на влияния различных факторов открывают множество новых путей для исследований. Первый ген, который был отобран для анализа и описания, был ATF3. Уже доказано, что он эстроген-чувствителен in vivo и in vitro и обнаруживается в гипоспадийных тканях мышей и человека, но не обнаруживается в контрольных тканях. ATF3 – это элемент TGF- - сигнального пути. Дополнительно еще несколько генов было выявлено во время эмбриональной дифференциации у мышей. Так, например, TGF- 1 вовлечен в мезенхимально-эпителиальное взаимодействие.
Однако сделанные открытия еще недостаточны для построения полной картины развития гипоспадии.
Литература
1.Agras K et al. Ontogeny of androgen receptor and disruption of its mRNA expression by exogenous estrogens during morphogenesis of the genital tubercle. J Urol. - 2006. - 176: 1883–1888
2.Kim KS et al. Induction of hypospadias in a murine model by maternal exposure to synthetic estrogens. Environ Res. – 2004. - 94: 267–275
3.Li J et al. Gene expression profiles in mouse urethral development. BJU Int. – 2006. – 98: 880–885
4.Liu B et al. Activating transcription factor 3 is estrogen-responsive in utero and upregulated during sexual differentiation. Horm Res. – 2006. - 65: 217–222
5.Inoue A et al. Development of cDNA microarray for expression profiling of estrogen-responsive genes. J Mol Endocrinol. – 2002. – 29: 175–192
6.Мorgan EA et al. Loss of Bmp7 and Fgf8 signaling in Hoxa13-mutant mice causes hypospadias. Development. – 2003. - 130: 3095–3109
7.Valcourt U et al. TGF-beta and the Smad signaling pathway support transcriptomic reprogramming during epithelial-mesenchymal cell transition. Mol Biol Cell. – 2005. - 16: 1987–2002
8.Willingham E., Baskin L.S/ Nature Clinical Practice Urology (2007) 4, 270-279.
9.Yamada G et al. Cellular and molecular mechanisms of development of the external genitalia. Differentiation. – 2003. - 71: 445–460
Medicus Amicus
| 
Новости 
