Современная терапия хронической сердечной недостаточности: значение антагонистов альдостерона
©Н.И. Яблучанский, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина, Главный редактор Medicus Amicus
Хроническая сердечная недостаточность (далее СН) является одним из наиболее важных синдромов в кардиологической клинике. Она закономерно осложняет ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии, другие состояния.
И хотя современная терапия СН, основанная на схемах использования ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), бета-блокаторов, дигоксина и диуретиков, улучшила качество и продолжительность жизни пациентов, пятилетний период выживаемости преодолевает не более половины из них.
Все это ставит задачи дальнейшего развития терапевтических стратегий, одна из которых связана с дополнением сложившихся схем антагонистами минералокортикоида альдостерона (АН).
Своей работой я поставил цель определить значение антагонистов АН в терапии СН.
Альдостерон и сердечная недостаточность
СН определяют как клинический синдром, характеризующийся функциональной неспособностью левого желудочка (ЛЖ) обеспечивать адекватную перфузию в соответствии с метаболическими запросами организма, что проявляется симптомами гипоперфузии или застоя.
Определение это далеко не полное. Функциональная неспособность ЛЖ, лежащая в основе СН, обуславливает серьезные нарушения в других органах и системах, прежде всего, регуляции. На определенных стадиях СН уже именно они, а не сама функциональная неспособность ЛЖ, играют «первую скрипку» в ее развитии. За примерами далеко ходить не надо – перечисленные во введении группы лекарственных препаратов оказывают свое терапевтическое действие при СН, прежде всего, через оптимизацию регуляции. Даже, казалось, выпадающий из системы дигоксин, сегодня используется в дозах, которые обладают системным регуляторным, но не местным инотропным действием.
В механизмах развития СН исключительно важное место занимает АН. Он является составным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), закономерно активирующейся при СН вследствие гипоперфузии почек. Чем больше гипоперфузия, тем сильнее активируется РААС. Чем сильнее активируется РААС, тем больше нарушается регуляция в целом, и тем больше страдает насосная функция сердца. Порочный круг не просто замыкается, но раскручивается.
Конечными продуктами активации РААС являются ангиотензин I (АТ) и АН. Ангиотензин активирует симпатическое звено нервной системы, стимулирует освобождение нейрогормонов, АН, других биологически важных структур. В результате развивается дистрессс с вазоконстрикцией, возрастающими артериальным давлением и частотой сердечных сокращений (ЧСС), увеличением частоты и появлением жизнеопасных аритмий. АН синтезируется не только в коре надпочечников, но и в других тканях – миокарде, сосудах, веществе мозга, … Здесь же находятся и рецепторы к АН. С АН связывают задержку натрия и воды, а также индукцию синтеза протеинов, регулирующих выделительную функцию почек, в том числе, что касается секреции калия. Повышение уровня АН, как за счет активации синтеза, так и замедления элиминации, в системе упомянутых факторов развертывает механизмы СН. Двойственный механизм этого повышения объясняет, почему подавление активности РААС только ИАПФ не приводит к восстановлению нормального уровня АН в плазме крови. Компенсаторной реакцией сердца на ухудшение условий кровообращению (повышение преднагрузки, рост ЧСС, другие) является ремоделирование миокарда, с которым, однако, СН только отягощается.
Гемодинамическими влияниями эффекты АН не ограничиваются. Полученные в последние годы данные показывают, что он важный «игрок» в воспалении, с которым связывают фиброз миокарда, артериальных сосудов и других тканей, как структурную основу СН. АН активирует на местном уровне провоспалительные молекулы, такие, как циклооксигеназу-2, макрофагальный хемоаттрактантный протеин-1, фактор некроза опухоли-альфа. Он рекрутирует из депо синусов костного мозга колониеобразующие клетки, активирует многие формы лейкоцитов крови и тканей. Эти клетки формируют весь пролиферативный пул воспаления, в отягощенных условиях выступающий важным фактором фиброзного замещения подвергающихся дистрофии и деструкции миокарда и кровеносных сосудов. Следует заметить, что фиброз - еще один важный фактор жизнеопасных аритмий при СН.
АН также прямо влияет на функции эндотелия и оказывает действие на многие структуры мозга, такие как паутинная оболочка, гипоталамические паравентрикулярные ядра, ядра автономной нервной системы, др.
Если с активацией АТ индуцируются синтез и освобождение АН на системном и местном уровнях, АН, со своей стороны, активирует стресс опосредованные реакции АТ. В итоге АТ и АН выступают как самоподдерживающаяся система, роковая для СН.
Выводы об исключительной роли АН вместе с АТ в СН подтверждаются многочисленными экспериментальными исследованиями, получившими клиническое подтверждение, в соответствии с которыми в комбинации ИАПФ и антагонисты АН не просто приводят к ее редукции, но являются базой и восстановительных изменений соединительнотканного континуума сердца и всей системы кровообращения.
Антагонисты альдостерона
Антагонисты АН в недалеком прошлом относились к калийсберегающим диуретикам и использовались в коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. Время вносит свои коррективы, и сегодня они рассматриваются как самостоятельная группа препаратов.
Известны два антагониста АН – неселективный спиронолактон и селективный эпреленон.
Спиронолактон после приема внутрь быстро всасывается с достижением максимума концентрации в крови в первые 2 часа. При прохождении через печень он подвергается биотрансформации, метаболизируясь с образованием активных метаболитов 7-альфатиоспиролактона, канренона или канреноата, 7-альфа-тиометилспиролактона или 6 -бета-окси-7-альфа-тиометил-спиролактона. Максимальные концентрации последних достигаются через 2-З ч. Первые три метаболита обладают антиминералокортикоидной активностью, составляющей 26, 68 и 33% от исходного вещества. Связывание с белками плазмы крови спиронолактона и канренона составляет от 90 до 98%. Элиминация исходного вещества составляет до 2 ч, конренона - около 20 ч, 7-альфа-тиометил-спиролактона - З ч, 6-бета-окси-7альфатиометил-спиролактона - 10 ч. Метаболиты экскретируются с мочей и желчью.
Спиронолактон помимо действия на альдостероновые подавляет также андрогенные, глюкокортикоидные и прогестероновые рецепторы. Поэтому при его длительном использовании существует высокая вероятность рисков разных осложнений. Одно из наиболее частых (до 10% случаев) - гинекомастия у мужчин, боль в грудных железах и дисменорреи у женщин. Другие частые осложнения – снижение либидо, импотенция. Это ограничивает возможности включения спиронолактона в схемы систематической терапии СН.
Эплеренон (эпоксимексренон) является 9-альфа, 11-альфа эпокси-дериватом спиронолактона. При приеме внутрь он хорошо абсорбируется с биодоступностью около 67% и достижением максимума концентрации в крови в первые 1.5 часа. Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения составляет 4-6 часов, активных метаболитов не имеет. Почками выводится менее 5% эплеренона.
Частота побочных эффектов эплеренона не превышает частоту для плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, и др. при приеме эплеренона встречаются менее, чем в 1% случаев. Передозировка эплеренона не описана.
Антагонисты АН допускают совместное применение с ИАПФ, сартанами, статинами, бета-блокаторами, амиодароном, метопрололом без коррекции дозировок. Не рекомендуется комбинирование с ИАПФ и сартанами только у пациентов с нарушениями функции почек из-за одинакового влияния на экскрецию калия. Не выявлены межлекарственные взаимодействия с варфарином, дигоксином, оральными контрацептивами.
Антагонисты АН не назначаются при уровне калия крови выше 5,5 мэкв/л, креатинина крови - 2,0 мг/дл у мужчин и 1,8 мг/дл у женщин, или его клиренсе ниже 50 мл/мин, а также сахарном диабете 2 типа с микроальбуминурией. Не назначаются они также с калийсберегающими диуретиками и друг с другом.
Антагонисты АН являются блокаторами альдостероновых рецепторов, обнаруживающихся, как отмечалось, в самых разных тканях. Кроме конкурентного взаимодействия с этими рецепторами, они также тормозят активность альдостеронсинтетазы, чем уменьшают синтез АН. Через благоприятное влияние на воспаление антагонисты АН препятствуют развитию фиброза миокарда и медии артерий, а их положительное влияние на системной гемодинамике имеет следствием предотвращение ремоделирования и обратное развитие гипертрофии миокарда.
Изложенное определяет основные показания для использования антагонистов АН как препаратов комплексной терапии пациентов с СН III-IV функциональных классов (ФК) СН по Нью-Йоркской классификации сердца при недостаточной эффективности стандартной терапии.
При сердечной декомпенсации антагонисты АН могут использоваться в высоких дозах - 150 - 300 мг/сут. однократно или, в крайнем случае, в два приема в первой половине дня, не более 4-6 недель с переходом на поддерживающую дозу 25-50 мг/сут. В комбинации с ИАПФ при систематической терапии СН антагонисты АН используются в дозе 25-50 мг/сут. В этих дозировках эплеренон назначается у перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) с левожелудочковой недостаточностью в стадии компенсации при фракции изгнания (ФИ) ЛЖ менее 40%.
Клиническое использование антагонистов альдостерона
С началом использования при СН ИАПФ, задерживающих в организме калий и предотвращающих развитие гипокалиемии при назначении петлевых и тиазидных диуретиков, необходимость в антагонистах АН как бы отпала.
Вскоре, однако, было понято, что ИАПФ блокируют только одну сторону активации РААС, и для достижения полноценного результата в терапии СН требуется их дополнение антагонистами АН.
Так были заложены основы возвращения антагонистов АН в практику лечения СН. Сегодня в соответствии с рекомендациями европейского общества кардиологов антагонисты АН предлагается назначать при СН III–IV ФК, а также стабильной СН у перенесших ОИМ с указанными в предыдущем параграфе критериями. Если принять во внимание эти критерии, фактически использование антагонистов АН распространено на СН всех ФК.
Первое рандомизированное плацебо-контролирумое исследование (RALES - Randomized Aldacton Evalution Study), посвященное изучению влияния дополнения стандартной терапии СН III-IV ФК с ФИ ЛЖ менее 35% низкими дозами спиронолактона на смертность пациентов, в котором 822 из них дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут.) и 841 – плацебo, было досрочно приостановлено в 1998 г. из-за значительно более низкой смертности в группе спиронолактона. Срок наблюдения за пациентами составил 2 года. Общая смертность от всех причин в этой группе оказалась на 27%, и от сердечных причин - на 31% ниже группы плацебо. При этом общее число госпитализаций оказалось ниже на 17% и связанное с декомпенсацией СН - на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций уменьшилось на 22%. Все данные с высокой степенью достоверности. Несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, довольно часто встречались побочные эффекты, связанные с неселективной стимуляцией спиронолактоном стероидных рецепторов. Частота гинекомастии или мастодинии в группе спиронолактона составила 10% против 1% в группе плацебо.
Возможность использования эплеренона в лечении СН II-IVФК была показана Pitt B и Roniker B. уже год спустя в исследовании, в котором он сравнивался со спиронолактоном. Всего в исследование был включен 321 больной. Эплеренон назначался в дозах 25-100 мг/сут. Пациенты из группы контроля получали спиронолактон 25 мг/сут или плацебо. По влиянию на ФК СН спиронолактон и эплеренон не различались. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона.
В 2003 г. были опубликованы результаты международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором изучалось влияние дополнения стандартной терапии СН эплереноном на прогноз пациентов, перенесших ОИМ. В исследование, в котором принимали участие 674 центра из 37 стран мира, было включено 6632 (3319 - группа эплеренона, 3313 - группа плацебо) пациентов с ОИМ и признаками СН с ФИ ЛЖ менее 40%. Пациенты включались в исследование на 3-14 день от момента развития ОИМ при условии клинической стабилизации. Исследование было остановлено в 2002 г., когда общее число смертей достигло расчетной величины в 1012 случая. В группе эплеренона отмечалось достоверное снижение общей смертности (14,4% против 16,7%), смертности и частоты госпитализаций от сердечно-сосудистых причин (26,7% против 30%). В первые 30 дней после ОИМ общая смертность снизилась на 31% и частота внезапной сердечной смерти на 37%. Частота гинекомастии и импотенции у мужчин, а также появления болей в молочных железах у женщин в сравниваемых группах эплеренона и плацебо достоверно не отличалась.
Акценты
Антагонисты АН дополняют влияния ИАПФ на РААС, чем способствуют достижению более значимых стойких позитивных результатов в лечении пациентов с СН. Терапевтическое значение спиронолактона доказано для пациентов с тяжелой СН и эплеренона – со стабильной СН и снижением ФИ ЛЖ более 40% спустя 3-13 суток от начала ОИМ. Побочные эффекты эплеренона значительно ниже побочных эффектов спиронолактона и находятся на уровне установленных для плацебо.
Дополнение стандартной терапии СН антагонистами АН положительно сказывается на структурном состоянии и гемодинамике системы кровообращения с закономерными снижением общей смертности, частоты внезапной сердечной смерти, частоты и продолжительности госпитализаций.
Сегодня есть все основания рассматривать блокаду АН как естественную составную часть оптимальной терапии пациентов с СН, и потому в ближайшем будущем следует ожидать расширения показаний для использования антагонистов АН, прежде всего эплеренона, в систематической терапии СН.
Литература
1. Blacher J, Amah G, Girerd X, et al. Association between increased plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential hypertension. Am J Hypertens 1997;10:1326-34.
2. Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE, et al. Aldosterone/salt induces renal inflammation and fibrosis in hypertensive rats. Kidney Int 2003;63:1791-1800.
3. Booth E, Johnson JP, Stockand JD. Aldosterone. Adv Physiol Educ 2002;26:8-20.
4. Brown NJ, Kim KS, Chen YQ, et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:336-44.
5. Degasparo M, Joss U, Ramjoue, et al. Three new epoxy-spironolactone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987,240:650-6.
6. Delyani J, Myles K, Funder J, et al. Eplerenone (SC 66110), a highly selective aldosteron antagonist. Am J Hypertens 1998;11:94A.
7. Duprez D, De Buyzere M, Rietzschel ER, et al. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep 2000;2:327-34.
8. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; doi: 10.1093/eurheartj/ehi205, p. 1–45.
9. Krum H, Liew D. Eplerenone in the treatment of chronic heart failure. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2004 May;2(3):315-20.
10. McFaiden R, Barr C, Struthers A. Aldosterone blocade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Research 1997;35:30-4.
11. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Current Opinion in Pharmacology 2001;1:190-6. Pitt B et al. for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309–21.
12. Pitt B, Roniker B. Eplerenone, a novel selective aldosteron receptor antagonist (SARA): dose - finding study in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;33: 188A-9A.
13. Pitt B et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–17.
14. Pitt B et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-21.
15. Rajagopalan S, Duquaine D, King S, et al. Mineralocorticoid receptor antagonism in experimental atherosclerosis. Circulation 2002;105:2212-26.
16. Randomized ALdactone Evaluation Study. Eur Heart J 1995;16(suppl N):107-10.
N Eng J Med 1999;341:709-717 Seckl JR and Walker BR. Minireview: 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1-a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action. Endocrinology 2001;142:1371-6.
17. Schunkert H, Hense HW, Danser J, et al. Association between circulating components of the rennin-angiotensine-aldosterone system and left ventricular mass. Br Heart J 1997;77:24-31.
18. Spertus A, Tooley Phar J, Jones P, et al. Expanding the outcomes in clinical trials of heart failure: The quality of life and economic components of EPHESUS (EPlerenone's neuroHormonal efficacy and survival study). Am Heart J 2002;143:636-42.
19. Struthers AD. Aldosterone blockade in heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004 Sep;5 Suppl 1:S23-7.
20. Struthers AD. Angiotensin blockade or aldosterone blockade as the third neuroendocrine-blocking drug in mild but symptomatic heart failure patients. Heart. 2006 Dec;92(12):1728-31.
21. Weber KT. Efficacy of aldosterone receptor antagonism in heart failure: potential mechanisms. Curr Heart Fail Rep. 2004 Jul;1(2):51-6.
Medicus Amicus
|
Пожилой возраст является фактором риска при раке молочной железы (РМЖ). Большая часть смертей от РМЖ происходит именно у пожилых. Не всегда у них удается провести лечение сог..
включала всех живорожденных детей, а также случаи мертворождения и прерывания беременности вследствие врожденных пороков в 7 канадских провинциях за период 1993 по 2002 гг. Основн..
Роль антитромботической терапии при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с синусовым ритмом обсуждается много лет. В частности, оживленные дискуссии вызывает воп..
Жаропонижающие лекарственные средства - препараты, наиболее часто используемые для лечения детей как педиатрами, так и родителями. Этому способствуют бытующие представления об опас..
Неонатальный сепсис (НС) остается ведущей причиной смерти у недоношенных новорождённых. Стратегии для уменьшения частоты НС по-прежнему не достаточно эффективны, и связанная с НС с..
Новости 
